CN101700246A - 复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法 - Google Patents
复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101700246A CN101700246A CN200910198769A CN200910198769A CN101700246A CN 101700246 A CN101700246 A CN 101700246A CN 200910198769 A CN200910198769 A CN 200910198769A CN 200910198769 A CN200910198769 A CN 200910198769A CN 101700246 A CN101700246 A CN 101700246A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- contraception
- estrogen
- composition
- contraceptive
- etonogestrel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims abstract description 33
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 claims description 12
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 12
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 11
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 6
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000052 vinegar Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003239 pyrrolones Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical class COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHZJRGNDJLJLAW-RIQJQHKOSA-N (8r,9s,13s,14s,16r,17r)-3-cyclopentyloxy-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-16,17-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1C[C@@H](O)[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 CHZJRGNDJLJLAW-RIQJQHKOSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 claims description 2
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N Diethyl decanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 claims description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 241000596603 Virgilia oroboides Species 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005416 estradiol cypionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 2
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229950007863 nilestriol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 2
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 2
- FILVIKOEJGORQS-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CCC(=O)N1C FILVIKOEJGORQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 4
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001935 styrene-ethylene-butadiene-styrene Polymers 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQDKQOXSLQEOJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium Chemical compound C[NH+](C)C.CC(=C)C([O-])=O UOQDKQOXSLQEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 2
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 2
- 241001330002 Bambuseae Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- CBRZNLBBYHTWRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbut-2-en-2-amine Chemical group CC=C(C)N(C)C CBRZNLBBYHTWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法，包括分散在骨架聚合物基质中的避孕有效量的活性成分为依托孕烯和起避孕协同作用的雌激素。药物通过在骨架聚合物基质和压敏胶基质两相中的分配和扩散途径双向调节药物的释放透皮；在药物储库或压敏胶基质中加入结晶抑剂，能够有效抑制药物结晶，维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力。采用本发明的复合避孕组合物制备的避孕透皮贴剂，能够维持较长时间(1～7天)稳定的药物释放和血药浓度，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性，在医疗应用上具有明显优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种以依托孕烯及其组合物为活性物质的避孕透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
第三代孕激素如去氧孕烯、孕二烯酮及炔诺酯等具有很强的生理活性。目前，第三代孕激素已在世界范围内以单独或与雌激素联合使用的形式被广泛应用。其中，去氧孕烯经口服在体内代谢为具有生理活性的依托孕烯(3一酮一去氧孕烯)。去氧孕烯与雌激素的组合物通过每天1次口服给药，漏服情况较多，服用者顺应性较差，因而避孕失败率较高；同时，由于口服去氧孕烯，在体内不能完全代谢转化为依托孕烯，因而其生物利用度较低。
中国专利CN1190351A公开了一种孕激素单独或与雌激素结合给药的透皮贴片及方法，但权利要求的孕激素为17-脱乙酰基诺孕酯；中国专利CN1692122公开了一种新颖的依托孕烯酯及其用途，但没有涉及到透皮递送途径的给药系统；欧洲专利EP1941866A1公开了一种活性成分包含依托孕烯的口服避孕药喷雾，但采取的是口服途径的喷雾剂形式。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的复合避孕组合物，包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为依托孕烯和起避孕协同作用的雌激素；
所述避孕组合物中，依托孕烯和雌激素的重量比为：
依托孕烯∶雌激素＝1～30∶1；
优选的为：依托孕烯∶雌激素＝1.2～10∶1；
优选的，所述避孕组合物，包括如下重量百分比的组分：
雌激素 0.1％～70％
依托孕烯 0.1％～70％
透皮促渗剂 0.1％～60％
骨架聚合物 0.5％～90％
结晶抑剂 0.5％～90％
压敏胶 1％～93％
优选的为：
雌激素 0.05％～40％
依托孕烯 0.05％～40％
透皮促渗剂 0.5％～30％
骨架聚合物 1％～60％
结晶抑剂 1％～60％
压敏胶 10％～70％
所述雌激素选自天然雌激素、半合成雌激素或合成雌激素中的一种以上，优选半合成雌激素；
所述天然雌激素选自17β-雌二醇、戊酸雌二醇、妊马雌酮、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇或雌三醇；
所述半合成雌激素选自乙炔雌二醇或尼尔雌醇，优选乙炔雌二醇；
所述合成雌激素选自己烯雌酚；
所述依托孕烯，包括但不限于孕二烯酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去氧孕烯或黄体激素物质中的一种以上；
所述透皮促渗剂选自吡咯酮类、醇类、萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；
所述吡咯酮类包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮；
所述醇类包括异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；
所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；
所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；
所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；
所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；
所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；
透皮促渗剂优选油酸、氮酮、月桂酸或N-甲基吡咯烷酮；
所述骨架聚合物为天然的或合成的高分子化合物；
天然骨架型高分子材料包括巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、海藻酸(钠)、甲壳胺、阿拉伯胶、虫胶、明胶或琼脂；
合成的高分子材料包括纤维素衍生物或聚乙烯类化合物；
所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素(钠)；
所述聚乙烯类化合物选自聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；
优选的为海藻酸(钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羟丙基纤维素；
本发明所述的结晶抑剂为能够增加激素药物在压敏胶基质中溶解度的物质，选自亚砜类、酰胺类、丙烯酸树脂类共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、醋酸纤维素、微晶纤维素、淀粉、糊精或β-环糊精；
所述亚砜类选自二甲基亚砜或奎基甲基亚砜；
所述酰胺类选自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；
所述丙烯酸树脂类共聚物选自由丙烯酸、甲基丙烯酸及其醋类分别搭配相互聚合而成的共聚物。如Eudragit E，L，S，RL，RS及丙烯酸树脂I、II、III号。其中EudragitE、树脂II是以二甲胺基甲基丙烯酸醋和中性甲基丙烯酸酷类共聚而成；Eudragit L、S、树脂I、II、III是以甲基丙烯酸与不同比例甲基丙烯酸酷类共聚而成；Eudragit RL(10％氯化三甲胺甲基丙烯酸)，RS型(含5％氯化三甲胺甲基丙烯酸醋)为含有季胺基因的丙烯酸和甲基丙烯酸醋的共聚物，可采用德国罗姆公司的产品；
优选的结晶抑剂为丙烯酸树脂类共聚物Eudra-git RL、Eudragit L、微晶纤维素或β-环糊精。
所述压敏胶的材料为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)或聚氨酯等，优选的压敏胶为聚丙烯酸酯；
本发明涉及的一种避孕透皮贴剂，包括上述的避孕组合物、背衬层和防粘层；
所述避孕组合物负载在背衬层上，所述防粘层覆盖在避孕组合物上；
所述背衬层的材料为聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布或玻璃布；
所述及的防粘层为表面经有机硅聚合物处理的聚碳酸酯膜或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜。
本发明的避孕透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将依托孕烯、雌激素和骨架聚合物与溶剂混合，2000～10000rpm搅拌0.5～2小时分散，获得骨架型储库体系；
所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，骨架聚合物的重量含量为0.5～90％；优选1～60％；
(2)将结晶抑剂溶解于溶剂乙醇、丙酮或乙酸乙酯中，加入压敏胶和透皮促渗剂，混合，获得含有结晶抑剂和透皮促渗剂的压敏胶胶液，结晶抑剂的重量含量为0.5～90％；优选1～60％；
所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，压敏胶的重量含量为1～93％；优选10～70％；
(3)将所述骨架型储库体系中与所述压敏胶胶液混合，2000～10000rpm搅拌0.5～2小时，混合分散，获得含药粘胶液；
(4)将上述含药粘胶液涂布于防粘层上，60～100℃干燥0.5～1小时，再将背衬层复合于粘胶表面，即可获得产品。
本发明的透皮贴剂使用时，可将其贴附于妇女的完整皮肤上，剂量为每周1次，每次1片，以面积为2～40cm2的为适宜。
本发明避孕透皮贴剂，通过药物在骨架聚合物基质和压敏胶基质两相中的分配控释以及药物在压敏胶基质中的扩散控释有效调节药物的释放；在药物储库或压敏胶基质中加入结晶抑剂，能够有效抑制药物结晶，维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力。
本发明避孕透皮贴剂，直接选取具有生物活性的新型孕激素即依托孕烯，与雌激素组合，采用透皮给药技术研制避孕贴剂，能够维持较长时间稳定的药物释放和血药浓度，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，能够持续1～7天的药物释放，在医疗应用上具有明显优势。
附图说明
图1为透皮贴剂结构示意图。
图2为实施例1～3制剂中的依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率图。
图3为实施例1～3制剂中的炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率图。
具体实施方式
参见图1，本发明的避孕透皮贴剂，包括避孕组合物1、背衬层2和防粘层3；
所述避孕组合物1负载在背衬层2上，所述防粘层3覆盖在避孕组合物1上。
实施例1
[处方](以1000片计)
依托孕烯0.6g，炔雌醇0.6g，聚丙烯酸酯压敏胶100g，海藻酸钠20g，月桂酸1g，Eudragit RL(10％氯化三甲胺甲基丙烯酸，德国罗姆公司)3g；
制备方法：
将药物、海藻酸钠加至20g乙醇中溶解，以5000rpm速度搅拌0.5小时，获得骨架型储库体系；
另将月桂酸、Eudragit RL加至5g丙酮中溶解后，加入聚丙烯酸酯压敏胶，混匀，脱气，获得压敏胶胶液。
然后将上述获得骨架型储库体系与压敏胶胶液混合，10000rpm搅拌1小时，混匀分散，脱气，获得含药粘胶液。
将上述配好料的含药粘胶液涂布于防粘层上，80℃干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。
上述背衬层材料采用3M公司9701背衬膜，厚度为51.8μm；
防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为75μm。
体外透皮速率见表1。炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。
实施例2
[处方](以1000片计)
依托孕烯3g，炔雌醇1g，硅酮压敏胶30g，羟丙基纤维素10g，氮酮3g，β-环糊精1g；
制备方法：将药物、羟丙基纤维素加至20g乙醇中溶解，8000rpm搅拌1小时，获得骨架型储库体系；
另将氮酮、β-环糊精加至10g乙醇中溶解后，加入硅酮压敏胶，混匀，脱气，获得压敏胶胶液。
然后将上述获得骨架型储库体系与压敏胶胶液混合，8000rpm搅拌1小时，混匀分散，脱气，获得含药粘胶液。
将上述配好料的含药粘胶液涂布于防粘层上，90℃干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。
上述背衬层材料采用3M公司9723背衬膜，厚度为43.2μm；
防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的经氟处理的防粘膜，厚度为70μm。其它同实施例1。
体外透皮速率见表1。炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。
实施例3
[处方](以1000片计)
依托孕烯10g，炔雌醇2g，聚乙丁烯压敏胶30g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，油酸3g，二甲基亚砜6g；
制备方法：将药物、二甲基亚砜、交联聚乙烯吡咯烷酮加至50g二氯甲烷中溶解，5000rpm搅拌0.5小时，获得骨架型储库体系；
另将油酸加至聚乙丁烯压敏胶中，混匀，脱气，获得压敏胶胶液。
然后将上述获得骨架型储库体系与压敏胶胶液混合，12000rpm搅拌1.5小时，混匀分散，脱气，获得含药粘胶液。
将上述配好料的含药粘胶液涂布于防粘层上，90℃干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。
上述背衬层材料采用3M公司9723背衬膜，厚度为43.2μm；
防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的经氟处理的防粘膜，厚度为70μm。其它同实施例1。
体外透皮速率见表1。炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。
实施例4
根据《药理实验方法学》(徐叔云主编，人民卫生出版社出版)中提供的抗排卵试验方法，取实施例1～3的贴片进行家兔抗排卵试验，方法与结果如下：
1.试验方法
(1)家兔排卵抑制试验(24h/1天法)：
成年雌兔腹部脱毛，平均分组，每组6只。家兔经肌肉注射雌二醇100μg/只/天，连续2天，在注射雌二醇的第2天给药，第一组给以赋型剂空白对照1片，第二组阳性对照(左炔诺孕酮皮下埋植剂)1根和第三组给以受试药物(实施例1～3的贴片)1片。24h后与已知有生育力的雄兔交配，连续两次交配成功后取出雌兔，24h后戊巴比妥钠麻醉下，剖腹检查两侧卵巢上排卵后的出血点。以排卵点数为指标计算，
排卵抑制率：〔1-(给药组平均排卵点/空白对照组平均排卵点)〕×100
(2)家兔排卵抑制试验(168h/7天法)：
成年雌兔腹部脱毛，平均分组，分别设为赋型剂空白对照组、阳性对照(左炔诺孕酮皮下埋植剂)组和受试药物(实施例1～3的贴片)组，每组6只，每只动物给药1片或1根。给药笫5天(120h)后肌肉注射雌二醇100μg/只/天，连续2天，在注射雌二醇的第2天后，即给药笫7天(168h)后与已知有生育力的雄兔交配，连续两次交配成功后取出雌兔，24h后戊巴比妥钠麻醉下，剖腹检查两侧卵巢上排卵后的出血点。以排卵数为指标计算
排卵抑制率：〔1-(给药组平均排卵点/空白对照组平均排卵点)〕×100
2.试验结果
(1)透皮给药24小时后对家兔交配诱发排卵的抑制作用
成年雌兔贴皮单片的实施例1～3的贴片24h后、对家兔交配诱发排卵均有明显的抑制作用，对家兔排卵抑制率结果见表1。
表1 透皮给药24h后对家兔交配诱发排卵的抑制作用结果
(2)透皮给药168小时(7天)后对家兔交配诱发排卵的抑制作用
成年雌兔贴皮单片的实施例1～3的贴片168h后，对家兔交配诱发排卵均有明显的抑制作用，对家兔排卵抑制率结果见表2。
表2 透皮给药168h(7天)后对家兔交配诱发排卵的抑制作用结果
实施例5
根据《经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，采用Franz扩散池、选取与人皮肤最接近的离体猪皮肤进行体外透皮试验，测定实施例1～3的制剂在离体猪皮肤的渗透速率，结果如表3，炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2，依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。
表3 不同实施例中药物的体外透皮速率
上述结果表明，本发明的含有依托孕烯及其化合物的避孕透皮贴剂能够有效实现依托孕烯和雌激素的透皮，且家兔抗排卵试验证明给药1天和7天均能有效抑制家兔排卵，具有显著的抗排卵作用。
Claims (14)
1.复合避孕组合物，包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为依托孕烯和起避孕协同作用的雌激素。
2.根据权利要求1所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述避孕组合物中，依托孕烯和雌激素的重量比为：依托孕烯∶雌激素＝1～30∶1。
3.根据权利要求1所述的复合避孕组合物，其特征在于，依托孕烯和雌激素的重量比为：依托孕烯∶雌激素＝1.2～10∶1。
4.根据权利要求1所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述避孕组合物，包括如下重量百分比的组分：
雌激素 0.1％～70％
依托孕烯 0.1％～70％
透皮促渗剂 0.1％～60％
骨架聚合物 0.5％～90％
结晶抑剂 0.5％～90％
压敏胶 1％～93％。
5.根据权利要求1所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述避孕组合物，包括如下重量百分比的组分：
雌激素 0.05％～40％
依托孕烯 0.05％～40％
透皮促渗剂 0.5％～30％
骨架聚合物 1％～60％
结晶抑剂 1％～60％
压敏胶 10％～70％。
6.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述雌激素选自天然雌激素、半合成雌激素或合成雌激素中的一种以上；
所述天然雌激素选自17β-雌二醇、戊酸雌二醇、妊马雌酮、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇或雌三醇；
所述半合成雌激素选自乙炔雌二醇或尼尔雌醇；
所述合成雌激素选自己烯雌酚；
所述依托孕烯，包括孕二烯酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去氧孕烯或黄体激素物质中的一种以上。
7.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述透皮促渗剂选自吡咯酮类、醇类、萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；
所述吡咯酮类包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、N-甲基吡咯烷酮；
所述醇类包括异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；
所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；
所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；
所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；
所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；
所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯。
8.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，透皮促渗剂为油酸、氮酮、月桂酸或N-甲基吡咯烷酮。
9.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述骨架聚合物为天然的或合成的高分子化合物；
天然骨架型高分子材料包括巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、海藻酸(钠)、甲壳胺、阿拉伯胶、虫胶、明胶或琼脂；
合成的高分子材料包括纤维素衍生物或聚乙烯类化合物；
所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素(钠)；
所述聚乙烯类化合物选自聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
10.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述的结晶抑剂选自亚砜类、酰胺类、丙烯酸树脂类共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、醋酸纤维素、微晶纤维素、淀粉、糊精或β-环糊精；
所述亚砜类选自二甲基亚砜或奎基甲基亚砜；
所述酰胺类选自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；
所述丙烯酸树脂类共聚物选自由丙烯酸、甲基丙烯酸及其醋类分别搭配相互聚合而成的共聚物。
11.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述压敏胶的材料为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化SBS或聚氨酯。
12.一种避孕透皮贴剂，其特征在于，包括权利要求1～12任一项所述的复合避孕组合物、背衬层和防粘层；
所述避孕组合物负载在背衬层上，所述防粘层覆盖在避孕组合物上。
13.根据权利要求12所述的避孕透皮贴剂，其特征在于，所述背衬层的材料为聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布或玻璃布；
所述及的防粘层为表面经有机硅聚合物处理的聚碳酸酯膜或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜。
14.权利要求12或13避孕透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将依托孕烯、雌激素和骨架聚合物与溶剂混合，2000～10000rpm搅拌0.5～2小时分散，获得骨架型储库体系；
所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，骨架聚合物的重量含量为0.5～90％；优选1～60％；
(2)将结晶抑剂溶解于溶剂乙醇、丙酮或乙酸乙酯中，加入压敏胶和透皮促渗剂，混合，获得含有结晶抑剂和透皮促渗剂的压敏胶胶液，结晶抑制剂的重量含量为0.5～90％；优选1～60％；
所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，压敏胶的重量含量为1～93％；优选10～70％；
(3)将所述骨架型储库体系中与所述压敏胶胶液混合，2000～10000rpm搅拌0.5～2小时，混合分散，获得含药粘胶液；
(4)将上述含药粘胶液涂布于防粘层上，60～100℃干燥0.5～1小时，再将背衬层复合于粘胶表面，即可获得产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910198769A CN101700246A (zh) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | 复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910198769A CN101700246A (zh) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | 复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101700246A true CN101700246A (zh) | 2010-05-05 |
Family
ID=42155189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910198769A Pending CN101700246A (zh) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | 复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101700246A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102440979A (zh) * | 2010-09-30 | 2012-05-09 | 迪特克(济源)绿色生物科技有限公司 | 一种纤维素衍生物复合膜及其制备方法 |
| CN102526069A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-04 | 刘布鸣 | 外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法 |
| WO2015128280A1 (de) * | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Lvs-Capital Gmbh | Topische kosmetische oder pharmazeutische zusammensetzung |
| CN108606963A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-10-02 | 上海长海医院 | 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用 |
| CN110664730A (zh) * | 2018-07-02 | 2020-01-10 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法 |
| CN112891324A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-06-04 | 北京亚宝生物药业有限公司 | 一种透皮贴剂 |
| WO2023134618A1 (zh) * | 2022-01-12 | 2023-07-20 | 新领医药技术(深圳)有限公司 | 抑制药物结晶的透皮贴剂及其制备方法 |
-
2009
- 2009-11-13 CN CN200910198769A patent/CN101700246A/zh active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102440979A (zh) * | 2010-09-30 | 2012-05-09 | 迪特克(济源)绿色生物科技有限公司 | 一种纤维素衍生物复合膜及其制备方法 |
| CN102526069A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-04 | 刘布鸣 | 外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法 |
| CN102526069B (zh) * | 2011-12-31 | 2015-09-23 | 刘布鸣 | 外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法 |
| WO2015128280A1 (de) * | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Lvs-Capital Gmbh | Topische kosmetische oder pharmazeutische zusammensetzung |
| CN108606963A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-10-02 | 上海长海医院 | 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用 |
| CN108606963B (zh) * | 2017-12-27 | 2021-05-18 | 上海长海医院 | 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用 |
| CN110664730A (zh) * | 2018-07-02 | 2020-01-10 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法 |
| CN112891324A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-06-04 | 北京亚宝生物药业有限公司 | 一种透皮贴剂 |
| WO2023134618A1 (zh) * | 2022-01-12 | 2023-07-20 | 新领医药技术(深圳)有限公司 | 抑制药物结晶的透皮贴剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101940790B (zh) | 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用 | |
| US10987316B2 (en) | Compositions and methods for transdermal delivery of tertiary amine drugs | |
| CN101700246A (zh) | 复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法 | |
| RU2154455C2 (ru) | Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды | |
| CN101801321B (zh) | 原位密封的经皮输送装置 | |
| TWI511733B (zh) | 經皮投與雌激素之裝置及其用途 | |
| CN102630160A (zh) | 透皮递送系统、其制备方法以及使用所述系统的透皮递送方法 | |
| US10231977B2 (en) | Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol | |
| JPH09501398A (ja) | 活性成分パッチ | |
| CZ291656B6 (cs) | Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti obsahující estradiol a způsob jeho výroby | |
| CZ287330B6 (en) | Plaster with controlled release of estradiol | |
| US6531149B1 (en) | Estradiol-containing patch for transdermal application of hormones | |
| US20040126418A1 (en) | Transdermal administration of MENT | |
| US20120189686A1 (en) | Transdermal levonorgestrel device and delivery | |
| JP5535640B2 (ja) | フェンタニル含有経皮吸収製剤 | |
| JPH0748253A (ja) | 医薬組成物 | |
| KR101168449B1 (ko) | 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 | |
| CA2172265C (en) | Transdermal delivery device containing an estrogen | |
| CN101695483B (zh) | 能独立控制的含有孕激素和雌激素的避孕透皮贴剂及制法 | |
| CN101102754A (zh) | 包含孕酮a特异性配体（prasl）作为活性成分的透皮贴片 | |
| EP2575791B1 (en) | Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith | |
| US8124122B2 (en) | Female hormone-containing patch | |
| JPH07101864A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| KR20010029770A (ko) | 에스트로겐 작용물질-길항물질을 포함하는 경피 투여용조성물 | |
| CN117899056A (zh) | 含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Luo Dachen Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100505 |