WO2016204598A1 - Composición farmaceutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico, que tiene propiedades de gelificacion in situ - Google Patents

Composición farmaceutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico, que tiene propiedades de gelificacion in situ Download PDF

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WO2016204598A1
WO2016204598A1 PCT/MX2016/000061 MX2016000061W WO2016204598A1 WO 2016204598 A1 WO2016204598 A1 WO 2016204598A1 MX 2016000061 W MX2016000061 W MX 2016000061W WO 2016204598 A1 WO2016204598 A1 WO 2016204598A1
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pharmaceutical composition
progesterone
veterinary use
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Application number
PCT/MX2016/000061
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Inventor
María Josefa BERNAD BERNAD
Ana Karen LUGO ESPINOSA
Gonzalo URBIOLA VERDEJO
Original Assignee
Universidad Nacional Autónoma de México
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

Definitions

  • the present invention is related to the techniques and principles used in a Veterinary Pharmaceutical Industry for the development of pharmaceutical formulations useful in e! Fertility control in humans and animals, and more particularly, related to a pharmaceutical composition for veterinary use based on a suspension of progesteric in a polymeric system, which has properties of in situ gel administered parenterai in different species animals.
  • ia progesterone also known as P4 (4 ⁇ pregnen-3,20-dione) is the hormone that maintains pregnancy, this being its main function and hence its name. The way he works to do this is referred to his very diverse functions, among which the following stand out:
  • * is an angiogenic hormone that stimulates the growth of blood vessels in the uterus and thus increases its irrigation;
  • progesterone-based products administered intravaginally and for the purpose of synchronizing estrus are “cronipres” and “dispocei”. Products administered by injection and for the same purpose are marketed “facilgest”, progesterone from laboratories Cifas progesterone from Zoetis Mexico.
  • the gel studied in 1977 is a conventional behavior gel based on carboxymethyl cellulose.
  • progesterone is used as a model drug in order to adsorb it to a polymer system based on crosslinked polyethylene oxide.
  • the latter forms hydrogels in aqueous medium.
  • a new implant device based on solgel technology was published.
  • the works closest to the present invention are that of Vernon et al, and that of Salem, H.F. AND! First it is based on a reaction with Pentaerythritol-tetrakis (3-mercaptoproprionate and poly (ethylene glycol) diacrylate or with polypropylene glycol diacrylate, including progesterone therein.
  • the reaction mixture is included in a tygon tube and inside it It generates the gel.
  • the system is implantable and designed for administration within the phaiopian tubes.
  • Second job involves the formation of a progesterone nanosuspension and its inclusion in a ge! thermosensitive based on piuronic 127 and methylcellulose, which is administered intramuscularly and must be injected every 38 hours.
  • Mexican Patent No. 239,645 describes an intravaginal device that has progesterone, useful as a bovine heat inducer, comprising an anchoring structure consisting of a phenyl-vinyl-siiicone matrix, crosslinked with peroxide, homogeneously embedded with progesterone natura !.
  • the amount of progesterone embedded in the matrix is 1.5 g or less.
  • the anchoring structure is a cruciform body, with tubular branches that define a continuous inner conduit communicated with the outside through transverse holes arranged, a nylon insert whose cross-section together with the cross-section of! Inner duct defines a free space.
  • the device may be provided with sheaths or shirts impregnated with progesterone, made of the same material as the device.
  • a procedure for preparing the device is also described.
  • Said patent 239,645 indicates a complicated technique of developing a device against the ease of elaboration of the suspension proposed in the present invention, in addition to the attached problem of possible losses and the way of administration of an intravaginal against the injectable, and in addition it is considered for the synchronization of heat.
  • the Mexican Patent Application No. M X / a / 2010/008545 refers to monolithic intravagina rings comprising progesterone, manufacturing methods and uses thereof.
  • Intravagina rings comprise progesterone. a polysioxane elastomer and a pharmaceutically acceptable hydrocarbon or giiceroi esters of a fatty acid.
  • Mexican Patent No. 280,384 it provides slow-release formulations of estradiol-progesterone, which can be used either for contraception or in hormone replacement therapies.
  • the formulations contain particles formed of estrad-ol which is in hemicrystalline form that has particularly low dissolution rates.
  • the shaped particles contain estradiol combined with cholesterol in a 1: 1 molar ratio and are administered in combination with progesterone.
  • the release formulation of the present invention has the double advantage of a formulation with low dose estradiol and a low frequency administration regimen.
  • the formulations can be administered parenterally! once a! month or less frequently.
  • microspheres As can be seen from said patent application, the use of microspheres is proposed, a technique already reported in countless works and in this case they propose that their size and composition, as well as their structure (crystalline, amorphous or hemicrystalline) will govern the release, Which is true but implies exhaustive work to achieve what is required, besides it is not considered for an increase in fertility in mammals but for hormonal replacement and contraception.
  • PCT / BR2007 / 000028 refers to a polymer implant obtained from a renewable source, comprising a body formed by at least one biodegradable polymer selected from the group consisting of polyhydroxyalkanoates (PHA) and co-polymers thereof, said body that incorporates in its microstructure an active ingredient in an amount sufficient to control at least one estrus cycle of mammalian animals.
  • PHA polyhydroxyalkanoates
  • the invention further relates to a process for obtaining a polymeric implant comprising the steps of: progesterone or progestagen mixture, at least one polymer of!
  • PHA's a polymeric additive defined by poly (e-caprolactone), and at least one dispersing additive and / or solvent to obtain a colloidal solution; evaporation of the solvent from the colloidal solution and forming a paste with the components dispersed therein; the drying of the paste to remove residual solvents and control the granulometry of the polymer composite: extrude the polymer composite and the molding of the latter in an implant body. Based on its composition, the formation of solid implants is observed, the administration of which requires special equipment, besides that e! The cost of it is high due to the polymer used and its purpose is to synchronize the estrus.
  • Mexican Patent No. 298,535 provides slow-release formulations of estradiol-progesterone, which can be used either for contraception or in hormone replacement therapies.
  • the formulations contain estradiol shaped particles that are in hemicrystalline form that have particularly low dissolution rates.
  • the shaped particles contain estradiol combined with cholesteroi in a 1: 1 molar ratio and are administered in combination with progesterone.
  • the slow release formulation of the present invention has the double advantage of a formulation with low dose estradiol and a low frequency administration regimen.
  • the formulations can be administered parenterally once a month or less frequently.
  • Such formulations contain estradiol and / or progesterone for hormonal replacement or contraception and is intended for long-acting parenteral administration.
  • the administration time is set once a month. It is observed that the purpose of this patent application is different, and although the route of administration is the same, the type of preparation is more complicated to elaborate involving a greater number of stages and problems in the process. The residence time of this formulation in the organism is excessively long with respect to what is desired in the present invention.
  • Mexican Patent Application No. X / a / 2012/006804 describes a parenteral, suspension, sustained release pharmaceutical formulation or composition, containing suspended particles of estradiol and progesterone for hormone replacement in female mammals in low and ultra low doses
  • the formulation consists of an injectable suspension composed of estradiol particles, progesterone particles, a surfactant, an isosmotic agent, a viscous agent, and one or more conservatives, where estradio ⁇ is in particles with a size between 1 and 100 microns and progesterone is in particles with a size between 1 and 100 microns for application in the parenteral, intramuscular, subcutaneous or intradermal pharmaceutical form .
  • the formulation of the present invention includes a permeation incensifier, a hydrophilic macromolecule, and a vehicle that exhibits gelation properties in situ, such as a non-ionic surfactant;
  • the formulation of the present invention is supplied within the gastrointestinal tract as a liquid that has at least some affinity for the surface of the gastrointestinal mucous membrane; once released, it is thought that the liquid formulation diffuses through one or more areas of the surface of the gastrointestinal mucous membrane, where the formulation vehicle then undergoes a transition to a bioadhesive gel in situ;
  • the formulation of the present invention presents the hydrophilic macromolecule and the permeation intensifier on the surface of the gastrointestinal mucous membrane at concentrations sufficient to increase the absorption of the hydrophilic macromolecule through the
  • Mexican Patent Application No. X / a / 2010/009070 is related to facilitating and improving the management and reproductive control of animals of different livestock species, in particular it refers to improving the means used to control and manipulate the reproductive cycles of bovines; more specifically, it refers to a prolonged-release vaginal veterinary composition for the management and reproductive control of cattle and the process of obtaining it; characterized in that it comprises a mixture of bioadhesives that allow the permanence and prolonged vaginal dissolution of the veterinary tablet;
  • the process of obtaining the prolonged-release vaginal veterinary tablet comprises the steps of mixing the bioadhesives, emuisifier and excipients with the hormone progesterone to obtain a tablet form of the vaginal veterinary composition.
  • CIDR ® intravagina ⁇ its application usually causes purulent and infectious vaginitis, which contradicts the increase in fertility in inseminated cattle and this is not reported as recommended to improve fertility.
  • Some subcutaneous implants are difficult to apply to a 500 mg animal, and often cause small Socal infections at the site of application, usually in the ear.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for veterinary use of modified release based on a suspension of progesterone in a polymeric system, which is to be administered parenterally and has properties of geation in situ, wherein said pharmaceutical composition comprises: - an amount ranging from 2% to 20% w / v progesterone;
  • glycol ester is polyethylene glycol with a molecular weight of 6000 Da (PEG 6000);
  • a further object of the present invention is to provide the pharmaceutical composition for veterinary use that allows to minimize the risks of causing complications or infections of the female reproductive system, since it does not require a special applicator!
  • AI artificial insemination
  • a further object of the present invention is to provide the pharmaceutical composition for veterinary use, which when administered after artificial insemination and its maintenance in blood for a prolonged time, is undoubtedly of great value so that a pregnancy can be established with the preparation of the endometrium to receive the embryo (in case the cow falls into the uterus around day 5 post AI), in addition to avoiding the risk of consuming potent synthetic hormones that can affect human health,
  • Figure 1 is a graph showing Sa plasma concentration vs. Time of cows treated with the pharmaceutical composition for veterinary use developed in accordance with a particularly preferred embodiment of the present invention.
  • Figure 2 shows the graphical data of the results on the increase in fertility.
  • Figure 3 are graphs showing the rheological kinetic behavior of different compositions of reversible progesterone gels.
  • Figure 4 are graphs showing the dynamic mechanical effects of low strain amplitude.
  • the present invention is based on direct formation gels at the site of administration by diffusion effects of the solvent. These gels are administered in liquid form and reach the gel form at the site of administration (gelation in situ),
  • the present invention in accordance with a particularly preferred embodiment, describes a pharmaceutical composition for veterinary use, which comprises: - an effective amount of progesterone ranging from 2% to 20% w / v, preferably 10% w / v;
  • a suspension copoiimer ranging from 3% to 60% w / v, preferably 3% w / v, wherein said copoimer is selected from the group comprising acrylic acid, hydroxyethyl methacrylate, ethylene glycol dimethyl acrylate, methacrylic acid and acrylate. ethyl, and its saies, all of them with molecular weights ranging from 5000 to 250000 Da, preferably using methacrylic acid / ethyl acrylate in a 1: 1 molar ratio and molecular weight of 250000Da.
  • polyethylene glycol ranging from 10% to 30% w / v, preferably 20% w / v, wherein said polyethylene glycol has molecular weights ranging from 400 to 20,000 Da, preferably using polyethylene glycol having a molecular weight of 6000 Da (PEG 6000);
  • the water / ethanol ratio was tested at different ratios, so that if the amount of ethanol is less than 15%, high viscosity gels are formed and are not manipulable to inject, at least not easily. Between 15 and 50% of ethanol there is little viscosity, but it is not possible to generate the gel in situ at good speed and its behavior is similar to that of a conventional release system.
  • the present pharmaceutical composition for veterinary use based on a suspension of progesterone in a polymeric system has been formulated to be administered by parenchyra route, presenting geiating properties in situ.
  • said pharmaceutical composition it is prepared according to the following method of preparation:
  • the pharmaceutical composition of the present invention was applied by adjusting the doses for each animal considering 1 ml of said composition per 100 kg of cow weight. It was administered subcutaneously in the caudal anus fold of dairy cows, containing 500 mg of progesterone for cows weighing 500 kg. This practice was carried out on day 4 after the application of artificial insemination (AI) or direct riding. This permanently increases the levels of progesterone in the blood and in the white organs for 1 1 days, which allows a greater development of the uterine endometrium that is responsible for the growth of the embryo, and that well-growing embryos do not cease to be recognized. by the organism of the female and allow to continue its development until the end of gestation.
  • AI artificial insemination
  • the formulation was tested in three ranches and / or batches of dairy cows of the Holstein breed, with a total of 30 cows in a treatment group, 30 cows with an immediate release treatment and 40 cows within a control group.
  • the animals were bled, the serum was separated and the progesterone was quantified by an HPLC technique with a fluorescence detector, the P4 having previously been derivatized to make it sensitive to this method.
  • the method was validated before being used in quantification.
  • the graph corresponds to! average of the data resulting from the cows treated with the formulation of the present invention (black) and the cows treated with the rapid-release drug (red), clearly observing the increase in progesterone levels for said formulation of the present invention .
  • a long-acting modified release drug can be prepared that releases at least 1 to 15 days natural progesterone at intervals of about 4 ng / mi. , considered as a therapeutic dose in blood, and which can also be easily administered, without high cost, device losses, or damage to the animal and this is achieved by the parenteral route and the present novel pharmaceutical composition based on a suspension of progesterone in a polymeric system that geiates in the organism by a mechanism of diffusion of the solvent, without causing damage and can be used for the increase of fertility in mammals, among other possible uses.
  • the foregoing will result in a product of easy application, good effectiveness in the increase of pregnancy and economic advantages to the livestock that apply it.
  • the pharmaceutical composition for veterinary use of the present invention can also be used to prevent embryonic resorption with the hormone P4, Current problem in dairy farming. It can also be used for maintenance of pregnancy in. the mare would undoubtedly be of great value, since progestagens are currently used and this could be its competence.
  • Another possible use would be to improve the percentages of aromatic deliveries in sheep, as well as the numbers of piglets born in pigs.

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Abstract

La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico, la cual comprende: una cantidad efectiva de progesterona que va desde 2% hasta 20% p/v; una cantidad efectiva de un copolímero en suspensión que va desde 3% hasta 60% p/v; una cantidad efectiva de polietilenglicol que va desde 10% hasta 30% p/v, en donde dicho polietilenglicol tiene pesos moleculares que van desde 400 hasta 20000 Da; una cantidad bastante para 50 ml de un disolvente que se selecciona de entre una mezcla de agua/etanol, una mezcla de N-metil pirrolidona/agua o una mezcla de N-metilpirrolidona/agua/etanol; en donde dicha composición farmacéutica es administrada por liberación modificada y por vía parenteral, además de presentar propiedades de gelasión in situ. Asimismo, dicha composición farmacéutica es útil para el control de la fertilidad en especies animales.

Description

COMPOSICIÓN FARMACEUTICA DE USO VETERINARIO BASADA EN UNA SUSPENSIÓN DE PROGESTERONA EN UN SISTEMA POUÜÉRICO, QUE TIENE
PROPIEDADES DE GELIFICACIO IN SITU
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención está relacionada con las técnicas y principios utilizados en a Industria Farmacéutica Veterinaria para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas útiles en e! control de la fertilidad en seres humanos y animales, y más particularmente, gsíá relacionada con una composición farmacéutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesíercna en un sistema poiimérico, la cual presenta propiedades de gel ficación in situ administrada por vía parenterai en diferentes especies animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Es bien sabido que en el manejo de hatos ganaderos se lleva a cabo una manipulación y control de los ciclos reproductivos de las hembras de diversas especies de animales de interés económico y alimenticio para el ser humano, con la finalidad de poder controlar y sincronizar el celo y aumentar ía fertilidad de las hembras.
En este contexto, ia progesterona, también conocida como P4 (4~pregnen-3,20- diona) es la hormona que mantiene ia gestación, siendo ésta su principal función y de ahí viene su nombre. Eí modo en que trabaja para realizar esto viene referido a sus muy diversas funciones, entre las cuales destacan las siguientes:
* es una hormona angiogénica que estimula el crecimiento de ios vasos sanguíneos en el útero y así aumenta su irrigación;
* es responsable del crecimiento del epitelio glandular del útero y la glándula mamaria: * favorece ei crecimiento de! endometrio para 3a recepción de los embriones en el día 5 posí ÍA (Inseminación artificial);
® estimula la secreción de leche uterina o histotrofo;
* inhibe la conducta sexual dado que bloquea la secreción de las otras hormonas sexuales, alimentando negativamente la secreción de gonadotropinas, inhibiendo ei desarrollo folicular y la ovulación;
* inhibe contracciones uterinas; β cierra el cervix; y,
* prepara y estimula al endometrio para recibir al embrión; entre otras funciones.
Su uso en ganado ha sido preferentemente para sincronizar e! estro y evitar abortos, asi como para combatir la esterilidad funcional (hembras repetidoras), ayudar en el control de los calores frecuentes por exceso de estrógenos en hembras niníómanas, machorras, y en terapia combinada sirve para tratar el anestro.
Existe una infinidad de estudios en los que se analiza la liberación de hormonas a través de la aplicación de implantes subcutáneos, formulaciones intravaginales y, en contadas ocasiones, preparados inyectables. En general, se usan más frecuentemente progestágenos y estradioi, así en el mercado existen liberadores de progestágenos como ios productos que comercialmente se denominan "CRESTAR®" y "SINCROMATE®" (que es una sustancia que favorece el curso normal de la gestación), éstos funcionan a través de implantes combinados con soluciones inyectables que comprenden los compuestos de norgesíomet y valerato de estradioi.
Existen otros productos, como el denominado comercialmente "CIDR®", el cual libera en forma prolongada progesterona, es de aplicación vaginal y ¡as funciones para las que se recomiendan no es para favorecer la fertilidad. Otros productos a base de progesterona administrados por vía intravaginal y con la finalidad de sincronizar el estro son "cronipres" y "dispocei". Productos administrados por vía inyectable y con este mismo fin se comercializan "facilgest", progesterona de laboratorios Cífer progesterona de Zoetis México.
Existen también otros implantes de progesterona y estradiol de aplicación subcutánea usados para la engorda de ganado bovino, éstos están hechos de varios comprimidos que se aplican subcutáneamente en forma directa.
Por otra parte, revisando la literatura científica aparecen innumerables artículos de estudios con progesterona en veterinaria. Sin embargo, ninguno de ellos involucra Sa elaboración de un gel, aun cuando algunos de ellos consideran Sa elaboración de un sistema de liberación modificada para el ganado. Más aun, la mayoría trabaja con el sistema ya comercializado conocido como "CIDR®" que es de administración intravaginal-
Existen otros artículos que se refieren a soluciones inyectables de progesterona, ya sea subcutáneas, intramuscular o parenterales.
Otros artículos se refrieren a formulaciones de progesterona de liberación controlada utilizadas en veterinaria, pero ninguno de ellos en forma de gel. Otros más se refieren a sistemas de liberación modificada administrados por cualquier vía.
El gel estudiado en 1977, es un gel de comportamiento convencional basado en carboximetilceiulosa.
En 1993 aparece otro trabajo donde se usa progesterona como fármaco modelo con la finalidad de adsorberlo a un sistema polimérico a base de óxido de polietileno entrecruzado. Este último forma hidrogeles en medio acuoso. En 1996 se publica un nuevo dispositivo implantarle basado en tecnología sol- gel.
Los trabajos más cercanos a la presente invención son el de Vernon et al, y el de Salem, H.F. E! primero se basa en una reacción con Pentaeritritol-tetrakis (3- mercaptoproprionato y poli(etílen glicol) diacrüato o con polipropilenglioS diacrilato, incluyendo en la misma ¡a progesterona. La mezcla de reacción se incluye en un tubo de tygon y en su interior se genera el gel. El sistema es implantable y pensado para su administración dentro de las trompas de faíopio.
Por su parte, e! segundo trabajo implica la formación de una nanosuspensión de progesterona y su inclusión en un ge! termosensible basado en piuronic 127 y metilcelulosa, mismo que es administrado por vía intramuscular y que debe ser inyectado cada 38 horas.
El resto de los geles informados en la literatura con fines de controlar la liberación de progesterona son de administración intravagina! y basados en materiales distintos a los utilizados en la composición farmacéutica de la presente invención, ya que por ejemplo usan policarbofil, entre otros.
Existen otros geles, de los cuales la gran mayoría son de administración íntravaginal, algunos transdérmicos y uno por vía nasal.
Cabe señalar que un estudio llevado a cabo en el año 2014 por Lin et al, cuya formulación es la siguiente: 4% progesterona, 20% poloxamero 407, 5% glicero!, 5% parafina líquida, 2 labrafil, 0.2% policarbofil, 0.08% ácido sórbico y 0.1 mol/L buffer de citratos (pH 4. 0), y cuyo comportamiento es el de un gel de formación in situ termosensible. Sin embargo, no se reportan estudios in vivo y la progesterona es utilizada sin pensar en un uso en particular, sino como fármaco modelo. Los únicos artículos encontrados en el estado de Sa técnica y que son los más cercanos con la composición farmacéutica de la presente invención y que se describe más adelante, son los artículos de de Vernon et al, y el de Salem, H.F y el de Lin et al. En el primero la administración se marca en las trompas de falopio, esta vía es difícil en su administración, además de que cabe la posibilidad de pérdida del dispositivo. Mientras que en el segundo mencionan la elaboración de un gel termosensible, que aunque se basa en un sistema de gelificación in situ, no utiliza los mismos polímeros ni la misma estrategia de gelación que dicha composición farmacéutica de la presente invención, siendo un sistema de liberación basado en cesión a través de un gel formado por difusión del disolvente hacia el liquido intersticial situado en los alrededores del lugar de administración. Esto cambios en !a formulación conllevan a que en e! artículo se reporten solamente 36 horas de liberación. Por su parte, el tercer artículo es muy similar al segundo, pero no se informan resultados in vivo.
Por otro lado, en el estado de la técnica también existen diversos documentos de patente que están reiacionados con progesterona. No obstante lo anterior, ninguno de ellos está directamente relacionado con la aplicación de prodesterona en veterinaria. En general, hay patentes que se refieren a progestina, progestágenos, antagonistas de progesterona y moduladores del receptor de progesterona, buscando su uso como contraceptivos y terapias de reemplazo hormonal, pero ninguno de ellos como controlador de la fertilidad.
Asimismo, Sa mayoría de las patentes que se refieren a progesterona buscan los mismos fines anteriores. En este contexto, existen diversos documentos que describen formulaciones que pudieran estar relacionadas con la composición farmacéutica de la presente invención, tal es el caso de la Patente Mexicana No. 183,718 que se refiere a un sistema de liberación transdérmico de medicamento, adhesivo, sensible a la presión, que comprende: a) una mezcla que consiste esencialmente de alrededor del 2 por ciento a alrededor del 98 por ciento en peso de un poliacrilato y de alrededor del 98 por ciento a alrededor del 4 por ciento en peso de un poíisiioxano, dicha mezcla estando en una cantidad de alrededor de 99 por ciento a alrededor de 50 por ciento en peso del sistema y en donde la proporción de poliacrilato a poíisiioxano es de alrededor de 2,98 a alrededor de 86.14 por peso de dicha mezcla y en donde la velocidad de permeación está controlada para variar las proporciones relativas de los polímeros; b) un medicamento en la cantidad de alrededor de 0.3 por ciento a alrededor de 50 por ciento en peso del sistema y en donde el medicamento se selecciona del grupo que consiste de nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitratos de isosorbida, sulfato de quínidina, procainamida, bendroflurnetiazida, cioroíiazida, nífedípina, nícardipina, timólo!, propranoíol, verapamil, diítiazem, captopríi, clonidina, prazosina, testosterona, estropipato, 17B-estradiol, valerato de 17B-estradiol, aquilina, mestranoi, estrona, estriol, estradiol de 17B~etinil. dietiíestilbestroL progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, cloramidinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, noretinodrol, 17-alfa-hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestreno!, norgestrol, demegestona, promegestona, acetato de megestrol, buprenorfina, naloxona, haloperidol, codeina, lidocaina, tetracaina, diclonina, dibucaina, cocaína, procaina, mepivacaina, bupivacaina, etidocaina, prüocaina, benzocaina, fentanil, hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, halcinonida, betametasona, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, ketoprofen, suprofen, indometacina, piroxicam, aspirina, ácido salícilico, clorfeniramina, teofilina, albuteroL terbutalina, metaproterenoí, carbuteroí, fenoteroi, quinterenol, rimiteroi, solmefamoL soterenol, tretoquinol, doparnina, fenilpropanolamina, epinefrina, pilocarpina, colina, acetilcolina, metacolina, carbacoí, betanecoi, muscarina, arecoüna, escopolamina, eucatropina, atropina, penicilina, tetraciclina, papaverina, tamoxifen, dextroamíetamina, mazindol, alprazoíam, clordíazepoxida, clorazeptato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazeparn, fiurazepam, triazo!am, lorazepam, diazeparn, tiopropazato, clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trif!uoperazina, clorproiixena, tiotixena, bromperido!, loxapina, mo!indona, pirimetamina, mísoprosíoi, enprostii !evadopa, se!egilina, baclofena y sus mezclas; c) opcionalmente, una cantidad efectiva de un cosoSveníe para e! medicamento de dicha cantidad siendo ésta alrededor de 30 por ciento. Sin embargo, dicho sistema tiene ia desventaja de confundir el término medicamento con fármaco, y entre ¡os muchos que mencionan se incluye ia progesterona. Con dicho dispositivo transdérmico se puede controlar ia liberación de diferentes fármacos (no medicamentos como indica el documento); sin embargo, pensando en su administración en animates es importantísimo considerar su adhesividad al pelaje animal y según esto su fácil desprendimiento que llevaría a una terapia incompleta por pérdida del dispositivo.
Existe la Solicitud de Patente Mexicana No. PA/a/2002/004930 que se refiere a la realización de nuevas formas galénicas destinadas a ser aplicadas sobre la piel. Esta tiene más particularmente como objeto un compuesto hormonal tópico con efecto sistémico para el tratamiento hormonal de ia perimenopausia y de la menopausia, al igual que para el tratamiento del déficit hormonal ovárico en la mujer con amenorrea, caracterizado por el hecho de incluir, como principios activos, un progestativo derivado de la 19-nor progesterona y del estradiol o de uno de sus derivados, un vehículo que permite el paso sistémico de dichos principios activos, elegido del grupo constituido por un agente solubiiizante, un agente promotor de absorción, un agente fílmógeno, un agente geiificante y sus mezclas, asociado o mezclado con excipientes apropiados para ia realización de una forma farmacéutica gelificada y/o fílmógena.
Por su parte, la Patente Mexicana No. 239,645 describe un dispositivo intravaginal que posee progesterona, útil como inductor del celo en bovinos, que comprende una estructura de anclaje que consta de una matriz de fenil-vinil- siiicona, reticuiada con peróxido, homogéneamente embebida con progesterona natura!. En una forma de realización, la cantidad de progesterona embebida en la matriz es de 1 , 5 g o menos. Típicamente, la estructura de anclaje es un cuerpo cruciforme, con ramas tubulares que definen un conducto interior continuo comunicado con el exterior mediante orificios transversaimente dispuestos, alojándose dentro de dicho conducto interior un inserto de nylon cuya sección transversal conjuntamente con la sección transversal de! conducto interior define un espacio libre. Como accesorios para el tercer uso consecutivo del dispositivo, el dispositivo puede estar provisto de vainas o camisas impregnadas con progesterona, realizadas con el mismo material que el dispositivo. También se describe un procedimiento para preparar el dispositivo. Dicha patente 239,645 indica una técnica complicada de elaboración de un dispositivo contra la facilidad de ia elaboración de la suspensión propuesta en la presente invención, además de la problemática adjunta de posibles pérdidas y la forma de administración de un intravaginal contra el inyectable, y además está considerada para ia sincronización del celo.
De igual manera, ia Solicitud de Patente Mexicana No. M X/a/2010/008545 se refiere a anillos intravaginaies monolíticos que comprenden progesterona, métodos de manufactura y usos de los mismos. Los anillos intravaginaies comprenden progesterona. un elastómero de polisiioxano y un hidrocarburo farmacéuticamente aceptable o ásteres de giiceroi de un ácido graso.
En cuanto a la Patente Mexicana No. 280,384, ésta proporciona formulaciones de liberación lenta de estradiol-progesterona, que se pueden utilizar ya sea para anticoncepción o en terapias de reemplazo hormonal. Las formulaciones contienen partículas conformadas de estrad-ol que se encuentra en forma hemicristalina que presenta velocidades de disolución especialmente bajas. Las partículas conformadas contienen estradiol combinado con colesterol en una relación molar de 1:1 y se administran combinadas con progesterona. La formulación de ienta liberación de ¡a presente invención tiene la doble ventaja de una formulación con dosis baja de estradiol y un régimen de administración de baja frecuencia. Las formulaciones se pueden administrar por via parentera! una vez a! mes o con menor frecuencia. Como se puede ver de dicha soiicitud de patente, se propone el uso de microesferas, técnica ya reportada en innumerables trabajos y en este caso proponen que su tamaño y su composición, así como su estructura (cristalina, amorfa o hemicristalina) regirán la iiberación, io cual es cierto pero implica exhaustivo trabajo para lograr lo que se requiere, además de que no está considerado para un incremento de fertilidad en mamíferos sino para reemplazo hormonal y contracepción.
La Soiicitud Internacional de Patente No. PCT/BR2007/000028 (correspondiente con ¡a Publicación internacional WO/2007/090255) se refiere a un implante polirnérico que se obtiene de una fuente renovable, que comprende un cuerpo formado por al menos un polímero biodegradable seleccionado dei grupo que consiste de políhidroxialcanoatos (PHA) y copoiímeros de los mismos, dicho cuerpo que incorpora en su micro-estructura, un ingrediente activo en una cantidad suficiente para controlar al menos un ciclo estro de animales mamíferos. La invención se refiere además a un procedimiento para la obtención de un implante polímérico que comprende las etapas de: progesterona o progestágenos mezcla, al menos un polímero de! grupo de PHA's, un aditivo polímérico definido por poli (e-caprolactona), y al menos un aditivo dispersante y/o disolvente para obtener una solución coloidal; la evaporación del disolvente de la solución coloidal y formando una pasta con ios componentes dispersos en el mismo; el secado de la pasta para eliminar los disolventes residuales y controlar la granulometría del material compuesto de polímero: extruir el material compuesto polímérico y el moldeo de este último en un cuerpo de implante. En base a su composición se observa la formación de implantes sólidos, cuya administración requiere de equipo especial, además de que e! costo de ia misma es alto debido ai polímero que se usa y su finalidad es la de sincronizar el estro.
De igual manera, ia Patente Mexicana No. 298,535 provee formulaciones de liberación lenta de estradiol-progesterona, que se pueden utilizar ya sea para anticoncepción o en terapias de reemplazo hormonal. Las formulaciones contienen partículas conformadas de estradiol que se encuentra en forma hemicristalina que presenta velocidades de disolución especialmente bajas. Las partículas conformadas contienen estradiol combinado con colesteroí en una relación molar de 1:1 y se administran combinadas con progesterona. La formulación de lenta liberación de ¡a presente invención tiene la doble ventaja de una formulación con dosis baja de estradiol y un régimen de administración de baja frecuencia. Las formulaciones se pueden administrar por vía parenteral una vez al mes o con menor frecuencia. Dichas formulaciones contienen estradiol y/o progesterona para reemplazo hormonal o contracepción y es pensada para administración parenteral de larga acción. El tiempo de administración se establece una vez al mes. Se observa que la finalidad de esta solicitud de patente es diferente, y aunque la vía de administración es ía misma, el tipo de preparado es más complicado de elaborar involucrando un mayor número de etapas y de problemas en el proceso. El tiempo de permanencia de esta formulación en el organismo es excesivamente largo con respecto a lo que se desea en la presente invención.
La Solicitud de Patente Mexicana No. X/a/2012/006804 describe una formulación o composición farmacéutica parenteral, en suspensión, de liberación sostenida, conteniendo partículas suspendidas de estradiol y progesterona para el reemplazo hormonal en mamíferos hembras en dosis baja y ultra baja, la formulación consiste en una suspensión inyectable compuesta por partículas de estradiol, partículas de progesterona, un agente tensoactívo, un agente isosmótico, un agente viscosante, y uno o más conservadores, en donde el estradioí se encuentra en partículas con un tamaño entre 1 y 100 mieras y la progesterona se encuentra en partículas con un tamaño entre 1 y 100 mieras para su aplicación en la forma farmacéutica parenteral, intramuscular, subcutánea o intradérmica. Aunque la solicitud reclama una suspensión de progesterona/estradiol; ésta funciona cada 4 semanas en base a su velocidad de cesión, lo cual la incapacita para el objetivo de mejorar la fertilidad.
Por lo que se refiere a documentos relacionados con procesos de gelificación in situ, se encuentra la Solicitud de Patente Mexicana No. PA/a/2004/008026 que describe una formulación y forma de dosificación para mejorar la biodisponibilidad de macromoléculas hidrofíiieas administradas oralmente; la formulación de la presente invención incluye un iníensificador de permeacion, una macromolécula hidrofilica, y un vehículo que exhibe propiedades de gelificación in situ, tal como agente tensoactivo no iónico; la formulación de la presente invención es suministrada dentro del tracto gastrointestinal como un líquido que tiene por lo menos cierta afinidad por la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal; una vez liberada, se piensa que la formulación líquida se difunde a través de una o más áreas de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, en donde el vehículo de la formulación sufre entonces una transición a un gel bioadhesivo in situ; como un bioadhesivo, la formulación de la presente invención presenta la macromolécula hidrofilica y al intensificador de permeacion en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal a concentraciones suficientes para incrementar la absorción de la macromolécula hidrofilica a través de la membrana mucosa gastrointestinal durante un período; la forma de dosificación de la presente invención incorpora la formulación de la presente invención, puede diseñarse para proveer la liberación controlada de la formulación dentro del tracto gastrointestinal durante un período deseado. Asimismo, la Solicitud de Patente Mexicana No, MX/a/2013/012184 describe composiciones basadas en ácido h'salurónico atomizables de gelación rápida, kíts, métodos relacionados, formulaciones precursoras, y usos de estas.
De igual manera, en el estado de Sa técnica se encuentra documentos dirigidos ai control y manipuleo reproductivo de animales, tal es el caso de Sa Solicitud de Patente Mexicana No. PA/a/2008/015172 que está relacionada con ei facilitar y mejorar ei manejo y control reproductivo de animales de diferentes especies ganaderas, en particular está referida a mejorar los medios usados para controlar y manipular los ciclos reproductivos de diversas especies y razas de animales; más específicamente está referida a solución veterinaria inyectable subcutánea de liberación prolongada para el manejo y control reproductivo de animales de diferentes especies y a! proceso de obtención del mismo; caracterizado porque comprende una mezcla de progesíeronas; el proceso de obtención de la solución veterinaria inyectable comprende los pasos de mezclar los tres estados físicos de la hormona progesterona con ios excipientes para obtener una solución.
La Solicitud de Patente Mexicana No. X/a/2010/009070 está relacionada con ei facilitar y mejorar ei manejo y control reproductivo de animales de diferentes especies ganaderas, en particular está referida a mejorar los medios usados para controlar y manipular los ciclos reproductivos de bovinos; más específicamente está referida a una composición veterinaria vaginal de liberación prolongada para el manejo y control reproductivo de bovinos y ai proceso de obtención del mismo; caracterizado porque comprende una mezcla de bioadhesivos que permiten la permanencia y disolución prolongada vaginal del comprimido veterinario; el proceso de obtención del comprimido veterinario vaginal de liberación prolongada comprende los pasos de mezclar los bioadhesivos, ei emuisificante y ios excipientes con la hormona progesterona para obtener una forma de comprimido de la composición veterinaria vaginal. Además de las desventajas discutidas en cada uno de los documentos citados como parte del estado de ¡a técnica, todas las formulaciones comerciales, tanto con progestágenos como con progesterona, ya sean de administración subcutánea, intravaginaí o parenteral, tienen como función la sincronización e inducción del celo en vacas, el mantenimiento de Sa preñez, o bien, como estrategia de engorda, más no como favorecedores de la fertilidad.
Aunado a lo anterior, con la aplicación de este tipo de productos que no son naturales y son mucho más potentes, parte de las hormonas (hormonas sintéticas no naturales) se acumulan o se conservan en ios animaies y por lo tanto de acuerdo al tipo de explotación que se le da al ganado, que puede ser para carne, para leche o de doble propósito; dichas hormonas pasan a la leche o se depositan en la carne, por lo que dichas hormonas pasan directamente al consumidor final que afectan directamente la salud humana y los efectos de estas hormonas en las personas puede ser de consecuencias importantes.
Por ejemplo eí CIDR® intravaginaí, su aplicación suele causar vaginitis purulenta e infecciosa, que se contradice con el aumento a la fertilidad en ganado inseminado y éste no se reporta como recomendable para mejorar ia fertilidad
Algunos implantes subcutáneos son difíciles de aplicar a un animal de 500 mg, y muchas veces provocan pequeñas infecciones Socales en el lugar de la aplicación, generalmente en ia oreja.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de uso veterinario de liberación modificada basada en una suspensión de progesterona en un sistema poliméríco, la cual va a ser administrada por vía parenteral y presenta propiedades de geiación in situ, en donde dicha composición farmacéutica comprende: - una cantidad que va desde 2% hasta 20% p/v de progesterona;
- una cantidad en suspensión que va desde 3% hasta 80% p/v de un copolímero, en donde dicho copo-limero es ácido metacrílico/acrilato de etilo en una relación molar 1 :1 y de peso molecular de 250000 Da.
- una cantidad que va desde 10% hasta 30% p/v de un éster glicólico, en donde dicho éster glicólico es polietilenglicol con un peso molecular de 6000 Da (PEG 6000);
- una cantidad bastante para 50 mí de un disolvente, en donde dicho disolvente es una mezcla de agua/etanol en una relación de 25/75 % v//v.
Todos los componentes utilizados en la elaboración de la composición farmacéutica deben ser esterilizados antes del proceso de mezcla. La progesterona, el polietilenglicol y el copolímero son esterilizados con óxido de etileno. ES agua y el etanol son filtrados por proceso de filtración esterilizante a través de membranas de 0.22 μηη de tamaño de poro.
OBJETOS DE LA INVENCION
Teniendo en cuenta los defectos y desventajas de la técnica anterior, es un objeto de la presente invención proveer una composición farmacéutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico, de liberación modificada que va a ser administrada por vía parenteral, de desarrollo sumamente sencillo, y sin embargo, altamente eficaz para promover el control de la fertilidad en las especies animales, en particular favoreciendo la preñez, ya que es de fácil aplicación y manejo.
Sigue siendo un objeto más de la presente invención proveer la composición farmacéutica de uso veterinario asegurando su biodispombiüdad ya estando dentro del organismo debido a sus propiedades de gelación in situ, evitando con ello un tratamiento terapéutico incompleto, ya que a diferencia de las formu!aciones transdérmicas, esta formulación no se desprende de! pelaje y/o piel de los animales.
Un objeto más de la presente invención es proveer la composición farmacéutica de uso veterinario que permite disminuir al máximo ios riesgos de provocar complicaciones o infecciones ai aparato reproductor de ia hembra, ya que no requiere de un aplicador especia!.
Es todavía un objeto más de ia presente invención proveer la composición farmacéutica de uso veterinario, la cual es administrada una sola vez tras la inseminación artificial (IA), evitando con ello un control de dosis de administración individual vaca por vaca.
Un objeto adicional de la presente invención es proveer la composición farmacéutica de uso veterinario, la cual al ser administrada tras la inseminación artificial y su mantenimiento en sangre por un tiempo prolongado, es sin duda de gran valor para que se pueda establecer una gestación con la preparación del endometrio para recibir el embrión (en ei caso de la vaca cae al útero alrededor del día 5 post IA), además de que se evita el riesgo de consumir hormonas sintéticas potentes que puedan afectar la salud humana,
BREVE DESCRSPGiON DE LAS FIGURAS
Los aspectos novedosos que se consideran característicos de la presente invención, se establecerán con particularidad en las reivindicaciones anexas. Sin embargo, la invención misma, tanto por su organización, así como por su método de operación, conjuntamente con otros objetos y ventajas de la misma, se comprenderán mejor en la siguiente descripción detallada de una modalidad particularmente preferida de la presente invención, cuando se lea en relación con los dibujos que se acompañan, en los cuales: 18
La figura 1 es una gráfica que muestra Sa concentración plasmática vs. tiempo de las vacas tratadas con la composición farmacéutica de uso veterinario desarrollada de conformidad con una modalidad particularmente preferida de la presente invención.
La figura 2 muestra los datos gráficos de ios resultados sobre el incremento de la fertilidad.
La figura 3 son gráficas que muestran el comportamiento cinético reológico de distintas composiciones de geles reversibles de progesterona.
La figura 4 son gráficas que muestran ios efectos mecánicos dinámicos de baja amplitud de deformación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCION
Los objetos anteriores se logran debido al desarrollo de un sistema de liberación modificada, con la finalidad de lograr tiempos prolongados de fármaco en sangre dentro de concentraciones terapéuticas. En particular, la presente invención está basada en geles de formación directa en el lugar de administración mediante efectos de difusión del disolvente. Dichos geles se administran en forma líquida y alcanzan la forma de gel en el lugar de administración (gelación in situ),
Al adquirir la típica estructura tridimensional de red incrementan su viscosidad, de tal modo que generan un sistema tipo matricial en el lugar de administración. Esta matriz geüficada liberará al fármaco mediante un proceso difusional que dependerá de factores tales como la solubilidad de la molécula a ceder, el tamaño de la misma, las características reológicas del gel formado y la velocidad de formación del ge!.
La presente invención, de conformidad con una modalidad particularmente preferida, describe una composición farmacéutica de uso veterinario, la cual comprende: - una cantidad efectiva de progesterona que va desde 2% hasta 20% p/v, preferiblemente 10% p/v;
- una cantidad efectiva de un copoiímero en suspensión que va desde 3% hasta 60% p/v, preferiblemente 3% p/v, en donde dicho copoiímero se seiecciona dei grupo que comprende ácido acriiico, hidroxietilmetacriiato, etilengiicoldimetilacrilato, ácido metacrílico y acrilato de etilo, y sus saies, todos ellos con pesos moleculares que van desde los 5000 hasta los 250000 Da, utilizándose preferiblemente ácido metacrílico/acriiato de etilo en una relación molar 1 :1 y de peso molecular de 250000Da.
- una cantidad efectiva de polietiienglicol que va desde 10% hasta 30% p/v, preferiblemente 20% p/v, en donde dicho poíietilengiicol tiene pesos moleculares que van desde 400 hasta 20000 Da, utilizándose preferiblemente poíietilengiicol con un peso molecular de 6000 Da (PEG 6000);
- una cantidad bastante para 50 mi de un disolvente que se selecciona de entre una mezcla de agua/eíanol, una mezcla de N-metil pirroüdona/agua o una mezcla de N- metilpirrolidona/agua/etanoí, utilizándose preferiblemente la mezcla de agua/etanol en una relación de 25/75 % v//v. La relación agua/etanol fue probada a diferentes relaciones, de tal manera que si la cantidad de etanol es inferior al 15% se forman geles de alta viscosidad y no son manipulables para inyectar, al menos no fácilmente. Entre 15 y 50% de etanol existe poca viscosidad, pero no se alcanza a generar el gel in situ a buena velocidad y su comportamiento es similar al de un sistema de liberación convencionai. Entre 60 y 90% de etanol se generan disoluciones de ios polímeros, o suspensiones poco viscosas, dependiendo del peso molecular y cantidad de los polímeros. En base a las propiedades reológicas de las suspensiones y ai tiempo de geiación por difusión del preparado, fue que se seleccionó la mezcla a! 75% de etanol.
Todos ios componentes utilizados en la elaboración de la suspensión parenteral deben ser esterilizados antes del proceso de mezcla. La progesterona, el poíietilengiicol y el copoíímero son esterilizados con óxido de etüeno. El agua y e! etanol son filtrados por proceso de filtración esterilizante a través de membranas de 0.22 μηι de tamaño de poro.
La presente composición farmacéutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema poiimérico ha sido formulada para ser administrada por vía pareníeraí, presentando propiedades de geíación in situ. Para obtener dicha composición farmacéutica, ésta se prepara conforme al siguiente método de preparación:
(a) dispersar la progesterona, previamente molida y tamizada, a temperatura ambiente y con agitación constante en una cantidad de aproximadamente 5rní de la mezcla hidro-alcohólica;
(b) dispersar por separado el poüetilenglicol y ei copoíímero;
(c) mezclar ios tres componentes arrastrando con más disolvente cada uno de eslos para llegar al preparado final;
(d) llenar en dosis individuales de 5ml, teniendo ¡a consideración de hacer e! llenado con un ligero exceso (aproximadamente hasta 5.2m!) para evitar las pérdidas debidas a la administración.
Se logra la obtención de una forma estéril de administración parenteral, estable al menos por dos años, de dosis única que mantiene sus propiedades físicas, fisicoquímicas y microbiológicas al menos por dos años, sin verse afectadas sus propiedades terapéuticas.
Cuando el copoíímero es administrado a nivel parenteral inicia la difusión del disolvente hacía los líquidos acuosos intersticiales del tejido circundante, dando así como resultado la formación de! geí. Esta formulación fue caracterizada mediante estudios reológicos. La presente invención será mejor entendida a partir de los siguientes ejemplos, los cuales se presentan únicamente con fines ilustrativos más no limitativos, de tal manera que permitan Sa comprensión cabal de las modalidades de la presente invención, sin que ello implique que no existen otras modalidades no ilustradas que puedan llevarse a ia práctica con base en ia descripción detallada de fas modalidades arriba realizadas
EJEMPLO
Figure imgf000020_0001
%
Peso Moléculas-
Tipo copolímero Relación molar
(peso/volumers) (Da)
Progesíerona 10
PEG 20 6000
Ácido
Copo íítiero 3 Aprox 250000 metacrílico/acrilato 01 :01 de etilo
Etanol/agua 50%
Volumen total
(100 mi) En este caso la formulación se comportó como un sistema de liberación modificada, pero solo duró 5 días en el organismo de ios animales, de tal forma que no fue suficiente para lograr un incremento en ia fertilidad. Esta prueba se hizo en toros y se observó la desaparición del lívido por 5 días, volviendo íuego a su conducta normal.
Para lograr en vacas resultados similares a ¡a composición anterior, hay que administrar medicamento suficiente tai que la cantidad de progesterona sea de 800 mg a vacas de 500 kg y de esa forma se logra retrasar el celo hasta en 11 días, lo que implicaría !a permanencia de la P4 en el organismo animal en dosis adecuadas.
Para probar ia eficacia de la formulación de uso veterinario de la presente invención, se llevaron a cabo estudios de comportamiento, así como de incremento de la fertilidad. También se cuantificó la concentración de progesterona en la sangre de los animales tratados para correlacionarlo con los resultados clínicos obtenidos.
Se aplicó la composición farmacéutica de la presente invención ajustando las dosis para cada animal considerando 1 ml de dicha composición por cada 100 Kg de peso de ia vaca. Se administró por vía subcutánea en ei pliegue ano caudal de vacas lecheras, conteniendo 500 mg de progesterona para vacas de 500 Kg de peso. Esta práctica se llevó a cabo el día 4 posterior a la aplicación de la inseminación artificial (IA) o ia monta directa. Esto aumenta en forma permanente ios niveles de progesterona en sangre y en los órganos biancos durante 1 1 días, lo que permite un mayor desarrollo del endometrio uterino que es el encargado del crecimiento del embrión, y que embriones de buen crecimiento no dejen de ser reconocidos por ei organismo de la hembra y permita continuar su desarroilo hasta el final de la gestación.
De acuerdo a lo anterior, se realizaron pruebas de conducta en hembras, aplicándose una sustancia luteolitica, previa detección por palpación de los ovarios de un cuerpo lúteo, con lo que normalmente se esperaría un celo en 48-96 horas., pero como se le aplico ei medicamento de esta invención, la manifestación de celo se retrasó 15 días. Estos eventos fueron repetidos en 4 ocasiones y en todos se obtuvieron los mismos resultados.
Se probó la formulación en tres ranchos y/o lotes de vacas lecheras de ¡a raza Holstein, con un total de 30 vacas en un grupo en tratamiento, 30 vacas con un tratamiento de liberación inmediata y 40 vacas dentro de un grupo testigo. Los animales se sangraron, se separo el suero y se cuantificó la progesterona mediante una técnica de HPLC con detector de fluorescencia, habiendo anteriormente derivatizado la P4 para hacerla sensible a este método. Ei método se validó antes de usarse en la cuantificación.
Ta! como se puede apreciar en la figura 1 de los dibujos que se acompañan, la gráfica corresponde a! promedio de ios datos resultantes de las vacas tratadas con la formulación de la presente invención (negro) y las vacas tratadas con el medicamento de liberación rápida (rojo), observándose claramente ef incremento en ¡os niveles de progesterona para dicha formulación de la presente invención.
En la figura 2 de ios dibujos que se acompañan, así como en la tabla 1 , se indican resultados de comportamiento.
Figure imgf000022_0001
Mientras que en ia figura 3 de los dibujos que se acompañan, se muestran el comportamiento cinético reológico de las distintas formulaciones de geles reversibles de progesterona, en donde se observa que A y B presentan un comportamiento similar. En A el punto de equilibrio donde G'=G" se dio en el minuto 188.3, mientras que en B se dio en el minuto 187.7 con 719.4 y 736.2 Pa, respectivamente. Lo anterior indica que B es un ge! más débil que A, aunque ambos son geies débiles. Aun así se ve claramente ¡a diferencia en las formulaciones, ya que en el primer caso el porcentaje de alcohol del disolvente es de un 75% y en el segundo de un 50%, ¡o que puede notarse en ios tiempos de gelificación, y esto se demuestra en los resultados de conducta donde el gel al 50% de etanol tiene menor tiempo de presencia en eí organismo.
En la figura 4 de los dibujos que se acompañan, se muestran los espectros mecánicos dinámicos de baja amplitud de deformación, donde se observa la evolución de los módulos dinámicos (G\ G" y n*) respecto ai flujo; un comportamiento de adelgazamiento a la cizalla de las distintas formulaciones empleadas observando que su viscosidad dinámica η* decrece conforme la frecuencia se incrementa en todos los casos. Es claro que tanto G' como G" aumentan conforme aumenta ω, predominando el carácter viscoso sobre el carácter elástico del material (G">G'}, en todo e¡ intervalo de frecuencias. En todos los casos se observa que si bien el componente elástico se acerca ai componente viscoso nunca lo supero, lo cual indica que estas formulaciones se comportan como geies débiles, siendo la diferencia entre G' y G" mayor en la gráfica B correspondiente a la formulación ai 50%.
En resumen, la fertilidad en el grupo en tratamiento fue de 82 % más alta que en ¡as vacas del grupo testigo.
También fueron inyectados 10 toros con la formulación de la presente invención, observándose en todos los casos una disminución total del lívido por los días que duró el efecto de la P4, 15 días. Regresando posteriormente a la normalidad.
Para garantizar la seguridad de la formulación se hicieron estudios inicialmente de ¡a siguiente manera: - Administración intramuscular y subcutánea en becerros de 50 kg de peso, midiendo las respuestas durante 14 días, y no se observaron cambios de conducta en los animales, ni reacciones adversas en las áreas de aplicación de los geles. (2 mg/Kg)
- Administración en toros de 350 Kg (1.5 mg/Kg)
- Administración en vacas de más de 500 Kg (1.5 mg/Kg)
En todos los casos con dosis superiores a 1 mg/Kg requerido para el efecto deseado. Se dio seguimiento a todos los animales tratados con la finalidad de encontrar signos de efectos secundarios del tratamiento, así como de la tolerabilidad local e inflamación en el lugar de la inyección. En todos los casos los resultados fueron negativos, indicando la seguridad del preparado.
Como conclusión se logró tener un producto que incrementa la fertilidad hasta en un 62 % con respecto a vacas sin tratamiento.
Por otro ¡ado, con la composición farmacéutica de uso veterinario de ¡a presente invención se puede preparar un medicamento de liberación modificada, de larga acción que libere al menos entre 1 1 y 15 días progesterona natural en intervalos de alrededor de 4 ng/mi, considerado como dosis terapéutica en sangre, y que además pueda administrarse fácilmente, sin alto costo, pérdidas del dispositivo, ni daño para el animal y esto se consigue mediante la vía parenteral y ia presente composición farmacéutica novedosa basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico que geia en el organismo por un mecanismo de difusión del disolvente, sin causar daño y pudiendo ser usada para el incremento de ia fertilidad en mamíferos, entre otros posibles usos. Lo anterior redituará en un producto de fácil aplicación, buena efectividad en el incremento de ia preñez y ventajas económicas a las ganaderías que lo apliquen.
La composición farmacéutica de uso veterinario de ia presente invención se puede utilizar también para evitar la reabsorción embrionaria con ia hormona P4, problema actual en la ganadería lechera. También puede ser usada para mantenimiento de la gestación en. la yegua, sin duda sería de gran valor, ya que para ello actualmente se usan progestágenos y ésta podría ser su competencia.
Otro posible uso sería para mejorar ¡os porcentajes de partos gernelares en borregas, asi como los números de ¡echones nacidos en cerdos.
Sin duda, con el tiempo es posible su aplicación para administrar otras hormonas u otros fármacos tales como antibióticos, antiparasitarios e incluso metaboiitos naturales, que puedan mejorar algunos sistemas de defensas (tiocinato de sodio) del organismo contra procesos patológicos del medio ambiente,
Aún cuando en la anterior descripción se ha hecho referencia a ciertas modalidades de la composición farmacéutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico de la presente invención, debe hacerse hincapié en que son posibles numerosas modificaciones a dichas modalidades, pero sin apartarse del verdadero alcance de la invención, tales como modificar e! tipo de sistema polimérico, modificar el disolvente, entre muchas otras modificaciones. Por lo tanto, ¡a presente invención no debe ser restringida excepto por lo establecido en el estado de la técnica y por ias reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION
REIVINDICACIONES
1 - Una composición farmacéutica de uso veterinario basada en una suspensión de progesterona en un sistema polimérico, ia cual comprende:
- una cantidad efectiva de progesterona que va desde 2% hasta 20% p/v;
- una cantidad efectiva de un copolímero en suspensión que va desde 3% hasta 60% p/v;
- una cantidad efectiva de polieíüenglicol que va desde 10% hasta 30% p/v, en donde dicho polietilengiicoi tiene pesos moleculares que van desde 400 hasta 20000 Da;
- una cantidad bastante para 50 mi de un disolvente que se selecciona de entre una mezcla de agua/etanol, una mezcla de N-metii pirroüdona/agua o una mezcla de N~ metilpirrolidona/agua/etanol.
2 - La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con la reivindicación 1 . caracterizada además porque se utiliza una cantidad de 10% p/v de progesterona.
3. - La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con ¡a reivindicación 1 , caracterizada además porque se utiliza una cantidad de 3% p/v del copolímero.
4, - La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con Sa reivindicación 1 o 3, caracterizada además porque el copolímero se selecciona del grupo que comprende ácido acrílico, hidroxietilmetacrilato, etilengücoídimetiSacrilato, ácido metacríiico y acrüato de etilo, ácido metacrílico/acrilato de etilo, y sus sales, todos ellos con pesos moleculares que van desde los 5000 hasta ios 250000 Da
5.- La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el copolímero es ácido metacrílico/acrilato de etilo en una relación molar 1 :1 y de peso molecular de 250000Da.
8. - La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se utiliza una cantidad de 20% p/v de polietilengl col que tiene un peso molecular de 6000 Da (PEG 6000);
7.- La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque el disolvente es una mezcla de agua/etanol en una relación de 25/75 % v//v.
8.- La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque dicha composición presenta propiedades de geíación in situ.
9. - La composición farmacéutica de uso veterinario tal como se reclama en las reivindicaciones precedentes, para usarse en un medicamento de liberación modificada útil en el tratamiento para el control de Sa fertilidad en diferentes especies animales.
10. - La composición farmacéutica de uso veterinario de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el medicamento está formulado para ser administrado por vía parenteral.
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