JP2000016938A

JP2000016938A - メトトレキサート経皮適用剤

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Publication number: JP2000016938A
Application number: JP10222253A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tominaga; 健治冨永; Takaaki Hamada; 貴章濱田
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1998-06-30
Publication date: 2000-01-18
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: JP3527103B2

Abstract

(57)【要約】【目的】慢性関節リウマチ（ＲＡ）に対し、現在最も
有効とされているメトトレキサートを、従来の経口剤よ
りも安全で、しかもコンプライアンスの高い経皮適用剤
として提供する。【解決手段】経皮適用剤の基剤にメトトレキサートと
ともに有機アミンを配合することにより、これまで困難
であったメトトレキサートの血中への送達を実現した。
軟膏剤、クリーム、ローション、ゲル、貼付剤等の剤型
が使用できるが、血中への薬物吸収を目的とした製剤で
あること及び、薬物吸収量の制御性や取扱い性の面か
ら、貼付剤がより好ましい剤型である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】慢性関節リウマチ（以下ＲＡ）に
対し、現在最も有効とされているメトトレキサートを、
従来の経口剤よりも安全で、しかもコンプライアンスの
高い経皮適用剤として提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】現在、ＲＡは病因が不明なため、適切な
予防法も根治的な治療法もない、いわゆる難病である。
慢性の全身性炎症性疾患で特徴的な関節病変を呈する。
多くのＲＡは関節痛から始まるが、持続すると関節破壊
や変形を伴い、運動機能障害をもたらす。皮膚・血管・
神経・心・肺等の関節外病変を伴うことも多く、病変が
関節にとどまらない全身性系統的疾患である。我が国に
おける患者数は少なく見積もっても３０万人といわれ
る。

【０００３】現在の主たる治療は非ステロイド抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤｓ）と疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ
Ｄｓ）であるが、それで十分に効果の得られない場合に
免疫抑制剤が用いられる。

【０００４】ＲＡに対する第一選択薬としては、サリチ
ル酸系、アントラニール酸系、フェニル酢酸系、インド
ール酢酸系、プロピオン酸系、ピラゾロン系、フェナセ
チン系、オキシカム系、ソランタール（塩基性）等の非
ステロイド抗炎症剤が用いられている。第二選択薬とし
ては、金製剤（オーラノフィン、金チオマレートＮ
ａ）、ＳＨ剤（ブシラミン、Ｄ−ペニシラミン）、ＣＣ
Ａ（ロベンザリット２ナトリウム）、サルファ剤（スル
ファサラジン）等のＤＭＡＲＤｓが用いられている。第
三選択薬には各種ステロイド薬が選択される。そして第
四選択薬としては、ミゾリビン、アザチオプリン、シク
ロホスファミド、メトトレキサート、タクロリムス水和
物等の免疫抑制剤が用いられる。

【０００５】これらの中で極めて有用と指摘されている
のがメトトレキサートで、ＲＡに対し少量の投与で、比
較的早期より抗炎症効果もみられ、しかも長期寛解維持
も可能ではないかということが指摘されている。通常
２．５〜７．５ｍｇ／週で投与する方法が用いられてい
る。なお、欧米ではメトトレキサートが第一選択薬とさ
れている。しかし、第四選択薬の免疫抑制剤の中で現在
ＲＡを適応としてもつもの（保険適用）はミゾリビンの
みである。

【０００６】メトトレキサートは、元来悪性腫瘍の治療
剤として開発された代謝拮抗剤で、１９５１年に初めて
ＲＡに使用され、有効性のあることが発表された。アメ
リカでは既にＲＡの治療薬として承認され（１９８８
年）、以来、海外１７カ国においてＲＡ治療薬としての
承認を受けている。日本では１９９４年から臨床治験が
開始されている段階で、未だ正式にはＲＡに対しての適
応がないものの、主治医の裁量権ですでに臨床の場で広
く使用されているのが現状である。しかし、白血球・血
小板の減少、肝臓障害、消化器潰瘍、下痢、粘膜びら
ん、紅斑及び脱毛等の各種の障害を誘発することがよく
知られており、また骨髄抑制や間質性肺炎等の重篤な副
作用の発現が特に問題となっている。

【０００７】この薬物を患者に投与するにあたっては、
従来より錠剤、カプセル剤といった経口剤による投与が
行われている。しかし、経口剤には肝初回通過効果、す
なわち薬物が血中へ到達する前に肝臓を通過する際に薬
物の多くがそこで消費されてしまうことが避けられない
といった問題がつきまとう。また、メトトレキサートは
薬効が強力である反面、前述のような副作用発現のおそ
れがあり、その使用には十分な注意が必要となってい
る。また、そのため本剤の投与による有用性が副作用発
現のリスクを上回ると判断された時にのみ使用されてい
る。

【０００８】そこで、血中への薬物吸収が可能となる経
皮適用剤が開発できれば、経口剤では避けられない肝初
回通過効果を回避することができ、さらに消化器障害等
の副作用を回避することが可能となる。また、特に貼付
剤にはそれに加えていくつか利点がある。例えば、薬物
の経皮吸収性をコントロールすることで、長期間にわた
り一定の薬物血中濃度を維持することが可能であり、経
口投与のような、薬物の短時間の急激な吸収により起こ
る副作用を防ぐことが可能となる。また、もし障害が発
生した場合でも、製剤を除去することにより薬物の供給
を直ちに中止することが可能なこと、投与忘れや重複投
与のおそれがないといった点である。しかし、メトトレ
キサートは分子量が大きく、極性も高いため、通常の経
皮適用剤の基剤からの経皮吸収性が悪く、未だ血中への
薬物吸収を目的とした経皮吸収型の製剤は開示されてい
なかった。

【０００９】なお、メトトレキサートには乾せんに対し
て治療効果のあることが確認され、局所適用剤が開示さ
れている（特開昭６３−２７４３２）。しかし、あくま
でも薬物の投与された患部局所のみへの作用であり、そ
れ以上の吸収は達せられていなかった（局所的な治療が
目的である）。また、特開昭５５−１４９２１２には、
特定の水不溶性親水ポリマー中にメトトレキサートを含
有させ、含水率により薬剤溶出速度を制御できるとして
おり、子宮腔へ局所投与する絨毛性腫瘍治療剤として有
用な徐放化剤を開示しているが、同様に血中への薬物吸
収を目的としてはおらず、全身への吸収は達せられてい
ない。

【００１０】現在の外用製剤は局所作用が中心であり、
ＲＡのように炎症巣が多数にわたる場合には物理的に不
可能というのが現状である。それが全身レベルで薬物を
有効濃度に至らせることができれば、臨床での有用性も
確かなものとなる。また特に今後は社会の高齢化が進む
ので、どうしても腎機能、肝機能が悪い人が多くなるた
め、ここでも経皮適用剤化のメリットが出てくる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】上記経口剤の欠点を解
消するために、メトトレキサートを経皮適用剤化するに
あたって問題となっていた血中へのメトトレキサートの
送達技術を完成させることが本発明の課題であり、ＲＡ
に有効な経皮適用剤を得ることが目的である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】そこで発明者らは、経皮
吸収型製剤に関して鋭意研究した結果、メトトレキサー
トに加え、有機アミンを外用剤の基剤中に含ませること
により、これまで困難であったメトトレキサートの血中
への送達が実現するという知見を得るに至った。

【００１３】本発明者らは、メトトレキサートを配合し
た外用製剤において、基剤中に有機アミンを添加するこ
とにより、メトトレキサートの薬物吸収性が著しく向上
することを見いだした。

【００１４】本発明に用いる有機アミンとしては、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミンや、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプ
ロパノールアミンといったアルカノールアミンあるいは
エチレンジアミン、塩酸トリエタノールアミン等が挙げ
られる。

【００１５】本発明の経皮適用剤は、軟膏剤、クリー
ム、ローション、ゲル、貼付剤等の剤型が使用できる。
血中への薬物吸収を目的とした製剤であること及び、薬
物吸収量の制御性や取扱い性の面を考慮すると、貼付剤
がより好ましい剤型である。

【００１６】軟膏剤、クリーム、ローションとして配合
される基剤成分としては、基剤、乳化剤、保存剤が挙げ
られ、基剤としては白色ワセリン、流動パラフィン等の
炭化水素、大豆等の油脂類、ミツロウ、ラノリン等のロ
ウ類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、ラノリン
アルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコ
ール及びそのエステル類、マクロゴール類等が挙げら
れ、乳化剤としては、非イオン性界面活性剤等が挙げら
れ、保存剤としては、チモール、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

【００１７】貼付剤のうちパップ剤の場合に配合される
基剤成分としては、増粘剤、保湿剤、充填剤、架橋剤、
溶解剤、乳化剤等が挙げられ、具体的には、増粘剤とし
てはアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリ
ウム等、保湿剤としてはグリセリン、マクロゴール類
等、充填剤としてはカオリン、二酸化チタン、亜鉛華
等、架橋剤としては、アセトアルデヒド、ジメチルケト
ン、硫酸アルミニウム等、溶解剤としては、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール類、マクロゴール
類等、乳化剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオ
ン性界面活性剤等が各々例示される。

【００１８】硬膏剤においては、その粘着基剤として、
ゴム系エラストマー、アクリル系粘着剤等が使用される
が、具体的なゴム系エラストマーとしては、天然ゴム、
イソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（Ｓ
ＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重
合体（ＳＢＳ）、ブチルゴム、ポリイソブチレン等が挙
げられる。また、アクリル系粘着剤としては、（メタ）
アクリル酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリ
ル酸エステル、メタクリル酸エステル等が挙げられる。

【００１９】また、前記例示のゴム系エラストマーには
流動パラフィンなどの可塑剤等を含浸させ、これに粘着
付与樹脂や充填剤などを混練して調製することができ
る。

【００２０】本発明に用いるメトトレキサートの量は、
製剤を皮膚に適用した際に薬物が無駄なく吸収され、か
つ良好な薬効を得るために高い吸収性が得られる量がよ
く、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％であ
る。

【００２１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００２２】（硬膏剤）表１に示す処方に基づき、以下
の方法により硬膏剤を製造した。

【００２３】

【表１】

【００２４】有機アミンをエタノール中に溶解し、これ
にメトトレキサートを添加して混合した。この混合液を
それそれの実施例及び比較例に記載された基剤成分（ゴ
ム系エラストマー、粘着付与樹脂及び可塑剤等）のトル
エン溶液と混合した。次いで剥離シート上に展延した後
乾燥し、塩化ビニル支持体を膏体面に貼り合わせて貼付
剤を製造した。比較例１は、実施例１のジイソプロパノ
ールアミンを流動パラフィンに変えて実施例と同様に製
造した。

【００２５】（パップ剤）表２に示す処方に基づき、以
下の方法により実施例７及び比較例４のパップ剤を製造
した。

【００２６】

【表２】

【００２７】有機アミン及びメトトレキサートを精製水
に混合した。この混合液を実施例に記載された基剤成分
（ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン及びグリセリ
ン）の水溶液と混合した。次いで剥離シート上に展延し
た後、不織布支持体を膏体面に貼り合わせてパップ剤を
製造した。

【００２８】（軟膏剤）表３に示す処方に基づき、以下
の方法により実施例８及び比較例５の軟膏剤を製造し
た。

【００２９】

【表３】

【００３０】有機アミン及びメトトレキサートをゲル化
炭化水素と混合撹拌し、軟膏剤を製造した。

【００３１】（クリーム）表４に示す処方に基づき、以
下の方法により実施例９及び比較例６のクリームを製造
した。

【００３２】

【表４】

【００３３】有機アミン及びメトトレキサートを精製水
の一部と混合し、この混合液をステアリン酸、ベヘニル
アルコール、スクワラン、ポリエチレングリコールモノ
ステアリン酸、グリセリンモノステアリン酸、ブチルパ
ラベンの混合液及びメチルパラベン、１，３−ブチレン
グリコール、精製水の混合液と加温混合した後、冷却
し、クリームを製造した。

【００３４】（ローション）表５に示す処方に基づき、
以下の方法により実施例１０及び比較例７のローション
を製造した。

【表５】

【００３５】有機アミン及びメトトレキサートを精製水
の一部と混合し、この混合液をステアリン酸、ベヘニル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノステア
リン酸、グリセリンモノステアリン酸、ブチルパラベン
の混合液及びメチルパラベン、１，３−ブチレングリコ
ール、精製水の混合液と加温混合した後、冷却した。そ
の後、カルボキシビニルポリマーの水分散液と混合撹拌
し、ローションを製造した。

【００３６】（試験例１）皮膚透過試験ヘアレスマウス摘出背部皮膚を用いた皮膚透過試験を行
い、各製剤のメトトレキサートの皮膚透過性を比較し
た。

【００３７】ヘアレスマウス摘出皮膚に各製剤を貼付
し、インビトロ膜透過試験器に装着、レセプター液にｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液を使用し、レセプター液中へ
移行したメトトレキサート量を測定した。その結果を図
１に示す。

【００３８】図１より明らかなように有機アミンを添加
した実施例１〜３及び実施例７の製剤は、有機アミンを
添加していない比較例１〜４の製剤よりも高い皮膚透過
性を示した。なお、実施例８〜９、比較例５〜７につい
ても皮膚透過性を調べたが、同様に有機アミンを添加し
た実施例は有機アミンを添加していない比較例よりも高
い皮膚透過性を示した。

【００３９】（試験例２）経皮吸収試験ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、７週齢、雄、２００ｇ〜２５
０ｇ）の背部皮膚を除毛し、実施例１及び比較例の製剤
（４ｃｍ^２）を貼付した。試験開始後一定時間後に採血
し、血中濃度を測定した。なお、４８時間後に製剤を剥
離し、５４時間後まで血中濃度を追跡した。その結果を
図２に示す。

【００４０】図２より明らかなように有機アミンを添加
した実施例１の製剤は、有機アミンを添加していない比
較例１の製剤よりも高い経皮吸収性を示し、血中濃度の
持続性も示した。また、製剤剥離後は速やかに血中濃度
が減少した。

【００４１】（試験例３）薬効試験ＲＡのモデルとして用いられるラットのアジュバント関
節炎に対する浮腫抑制効果を実施した。ラット（Ｌｅｗ
ｉｓ系、７週齢、雄、２００ｇ〜２５０ｇ）の背部皮膚
を除毛し、実施例１及び比較例１の製剤（４ｃｍ^２）を
貼付した。その後、アジュバント起炎を行い、経時的に
足浮腫容積を測定し、薬効を評価した。結果を図３に示
す。

【００４２】図３より明らかなように有機アミンを添加
した実施例１の製剤は、有機アミンを添加していない比
較例１の製剤よりも強い浮腫抑制効果を示した。比較例
１の製剤はコントロール（無処置）とまったく差がなか
った。

【００４３】

【発明の効果】上述した通り本発明によれば、ＲＡに対
し現在最も有効とされているメトトレキサートを、従来
の経口剤よりも安全で、しかもコンプライアンスの高い
経皮適用剤とすることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ヘアレスマウス皮膚透過試験による実施例及び
比較例の皮膚透過性を示した図である。

【図２】ラットに実施例及び比較例の貼付剤を貼付した
時の血中濃度を示した図である。

【図３】実施例及び比較例を貼付したラットのアジュバ
ント関節炎浮腫率の推移を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA06 AA11 AA72 BB31 CC07 CC27 DD08 DD34 DD37 DD38 DD41 DD46 DD49N DD50N EE09 EE42 FF34 FF68 4C086 AA01 CB09 MA02 MA05 MA16 MA28 MA32 MA63 NA10 ZB15 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有機アミンを配合することを特徴とし
た、慢性関節リウマチに有効なメトトレキサート含有経
皮適用剤。
【請求項２】有機アミンがアルカノールアミンまたは
アルキルアミンである請求項１の経皮適用剤。
【請求項３】アルカノールアミンがモノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン及び
ジイソプロパノールアミンからなる群から選ばれる請求
項２の経皮適用剤。
【請求項４】アルキルアミンがエチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミンからなる群から選ばれる請
求項２の経皮適用剤。
【請求項５】剤型が硬膏剤あるいはパップ剤であるこ
とを特徴とする請求項１、請求項２、請求項３または請
求項４の経皮適用剤。
【請求項６】剤型が軟膏、クリーム、ローション剤の
いずれかであることを特徴とする請求項１、請求項２、
請求項３または請求項４の経皮適用剤。