JP2005531531A - 徐放性軟カプセル剤用の液体組成物およびこれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、徐放性軟カプセル剤の生産のための液体組成物に関する。本発明によれば、活性成分の徐放性は、カプセルの開封の際、消化液と接触した時にカプセルの内容物の物理的変性によって、多少なりとも固められかつ生物分解性であるマトリックスの現場での形成によって得られる。上記のことから、溶媒によって予め溶解または分散された活性成分について、１時間超の放出時間を生じ、前記放出は、適切なアジバントの添加によって調整される。本発明はさらに、前記液体組成物の生成方法にも関する。上記のものは、製薬、化粧品、および食餌療法の分野において用途を見出す。

Description

本発明は、製薬、化粧品、および食餌療法の分野、より詳しくは人体における活性成分の徐放性系の分野に関する。

人体への活性成分の投与経路のうち、経口経路は、徐放性系の投与に有利な経路である。これらの系の大部分は固体形態にある。これらは、錠剤、および微小顆粒を含んでいるあるいくつかのゼラチン質カプセル剤である。これらの徐放性形態またはいわゆるプログラミングされた形態は、数多くあり、活性成分の放出を遅らせるために用いられる賦形剤に応じて異なるカテゴリーに属す。これらは次のようなものである。すなわち、
−マトリックス形態：
＊セルロース誘導体、デンプン誘導体、および消化液と接触した時に粘性付着物の形成を伴なう膨張特性を有するその他の多糖類をベースとする親水性マトリックス。この場合の活性成分の放出は、次のものによる：
・粘性付着物の厚さ；
・消化媒質中に存在する酵素
（親水性マトリックスの場合、アミラーゼは、セルロースおよびデンプンに対して非常に活性である。）；および
・浸食現象。
＊可塑性物質をベースとする不活性マトリックス、例えばＰＶＣ、メタクリル樹脂（「ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）」）、カーボマー（「カルボポール（登録商標）」）など。この場合の活性成分の放出は、次のものによって行なわれる：
・小管を通る可溶化／拡散の単純なメカニズム；および
・マトリックスの漸進的侵食現象によって；
＊リン酸カルシウムなどをベースとする無機マトリックス。活性成分の放出メカニズムは、不活性マトリックスのメカニズムと同一である；
＊グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド）、脂肪酸および脂肪アルコール、低分子量の脂肪酸およびアルコールの様々なエステル、主として高級アルコールおよび高級酸のエステルから構成されているワックスなどをベースとする脂質マトリックス；この場合の活性成分の放出は、次のものによる：
・脂肪塊の融点；
・脂肪塊の親水性−親油性比（ＨＬＢ）；
・消化酵素、例えば膵液中に存在するリパーゼ；および
・マトリックスの侵食現象。この塊体の融点、そのＨＬＢ、および消化酵素の作用から、このようなマトリックスからの活性成分の放出は、試験管内で制御することが非常に難しくなるが、生体内でも同じであるという結果を生じる。その理由は、人体の体温、ならびに消化酵素の生産が、個人の中でおよび個人間で非常に大きい変動を生じるからである；
＊上で挙げられた様々な成分をベースとする微小マトリックスまたはペレット。活性成分の放出は、すでに示された様々な場合と同様に行なわれる；
−薄膜形態。これらは、形成された膜を通して遅い放出を可能にする固有の特性を有する物質を用いてコーティングを受けた、従来の錠剤および微小顆粒である。放出は次のものであってもよい：
＊ｐＨ依存性。この薄膜は、消化管のｐＨに応じて徐々に溶解される。一般にこれらの物質は、酸性媒質中でほとんど溶解性がなく、１．２（胃）〜５．３（近位の腸）、６．８（遠位の腸）、および７．５（大腸）の消化管のｐＨに応じて徐々に溶解性になる。これらの薄膜は一般に、異なるｐＨにおいて溶解性のメタクリル樹脂から構成されている；
＊ｐＨ独立性。この薄膜は溶解しないが、消化管のｐＨに応じて徐々に多孔質になる。メタクリル樹脂をベースとするこれらの薄膜は理想的である。その理由は、生物学的要因がこれらの機械的性質にまったく介入しないからである。このようにして浸透膜が形成され、これらを通って、溶解された活性成分が拡散する。

経口経路による活性成分の第二投与形態は、液体形態である。これは次の形態にある：
−水性またはヒドロ−アルコール溶液、または例えばポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールなどの溶媒を含んでいる溶液；
−水性またはヒドロ−アルコール縣濁液、または毒性学的観点から許容されるその他の溶媒を含んでいる縣濁液。

これらの形態は、「包装なしで」、ビンで、または単位用量で、例えば軟カプセル剤、または液体内容物を有するゼラチン質カプセル剤「リカプス（Ｌｉｃａｐｓ）（登録商標）」として提供されてもよい。この形態では、経時的に現場での活性成分の放出を防ぐのが難しいので、徐放性形態はほとんど存在しない。

イオン交換樹脂、例えばコデイン、フォルコジン、フェニルトロキサミンなどのレジネート上に活性成分を固定させて、試験が実施された。

ＭＰＨＩＬＬＥＲ Ｎｉｅｌｓｅｎの米国特許第３，２４４，５８８号および英国特許第１０，０５６，４５８号は、鎮咳剤用のためのこれらのイオン交換樹脂の製造について記載している。これらの錯体はこのようにして、活性成分の放出を可能にしない相中に分散させることができ、「包装なしで」または軟カプセル剤またはゼラチン質カプセル剤の形態で提供することができる。

ＭＥＲＥＬＬ ＤＯＷのもう１つの欧州特許第０，１７３，２９３号は、軟カプセル剤への包装用の、固体パラフィンおよびポリエチレングリコールをベースとする液体マトリックスの製造について記載している。

米国特許第５，７７６，４８２号およびＷＯ第９，５０１，７８７号は、従来の油性相中に分散されている、コーティングされた微小顆粒の形態で提供される徐放性系を発表している。これらの微小顆粒は、カプセルの開封および消化液中へのこれらの分散後に、活性成分を経時的に徐々に放出するためにコーティングされるという特異性を有する。

米国特許第５，６４５，８４８号は、レンズの洗浄のための軟カプセル剤形態の徐放性系を示している。成分の漸進的放出は、特別な組成を有するゼラチン膜の酵素侵襲によって得られる。

他方、徐放性軟カプセル剤に関して、脂質マトリックス（「ウイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）（登録商標）」、「ジェルシール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）」、「スポシール（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）（登録商標）」、「プレシロール（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ）（登録商標）」に対して、および水と接触した時に現場で沈殿現象を示すあるいくつかの天然誘導体（ラッカーゴム、およびコロホニム）に対して、およびあるいくつかのポリマー、例えばシリコーンに対して再び研究を行なって、すべての研究が、ＮＡＳＨＥＤ Ｎｏｒｍａｎのルイ・パスツール大学の論文、ストラスブール、１９８４〜１９８５年によって実施された。いずれの場合も、これらの結果は、急速すぎるかまたは遅すぎる放出によって、制御が難しく、成果がないことが明らかになった。

脂質マトリックスの場合に、しかも試験管内ではまったく都合のよい結果になったにもかかわらず、生体内での急速すぎる放出が観察された。この差は、試験管内試験の際には考慮に入れられなかった消化酵素の作用が原因で生じる。唯一の肯定的な結果は、１年経過した軟カプセル剤に見られた。Ｔ＝０での生体内試験との比較研究は、この型の軟カプセル剤は不適切に老化することを示している。実際、この型のカプセルの製造に用いられている脂肪物質は、脂肪塊の融点に対して主導的な役割を果たす多形現象を示す。したがって脂肪塊の加熱は、このようなマトリックスからの活性成分の生物受容性の無視できない変化をもたらすことがある。このことは、次のものによって広く研究されている。すなわち、ＭＯＥＳ（Ａ）（Ｐｈａｒｍａ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．，１９８０年、５５巻、３０７〜３１１ページ）および（Ｓｃｉ，Ｔｅｃｈｎ．Ｐｈａｒｍ．、１９８０年、９巻、２６３〜２８８ページ）、ＬＵＴＴＯＮ（Ｅ．Ｓ）（Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２年、４９巻、１ページ）、およびＢＯＹＭＯＮＤ Ｃ．およびＨＡＮＳ Ｊ．Ｂ．（薬学学会会報、ストラスブール、１９７８年、２２巻、２０３〜２１７ページ）である。

軟カプセル剤の分野におけるすべての特許の詳細な調査から、徐放性軟カプセル剤の入手にとって有効な解決策を証明することはできなかった。

この現状に基づいて、これを解決するために、本発明は、次の点において顕著な徐放性カプセルの製造のための液体組成物の独創的な概念を提案する。すなわち、活性成分の徐放性がマトリックスの現場での形成によって得られ、このマトリックスは、多少なりとも緻密でかつ生物分解性であり、開封してすぐに消化液と接触した時、カプセルの内容物の瞬時の物理的変性によって得られ、溶媒によって予め溶解または分散された活性成分の１時間超の期間にわたる放出を生じ、この放出が、適切なアジュバントの組込みによって調整しうることにおいて顕著である。

したがって本発明は、軟カプセル剤または硬質ゼラチン質カプセル剤「リカプス（登録商標）」の開封後の、生物分解性または非生物分解性マトリックスの現場での作製を目的とする。このマトリックスからの活性成分の放出は、可能なかぎりｐＨ非依存性であり、および／または製造のためまたは前記マトリックスの堅牢さを強化するために用いられる賦形剤に応じて、消化液の作用から独立している。現場でのマトリックスの作製は、カプセルの開封からほぼ瞬時であり、さらには軟カプセル剤またはゼラチン質カプセル剤「リカプス（登録商標）」中で開始されるようなものである。

「生物分解性」とは、例えば酵素の作用などの生物メカニズムによってであるが、同様に腸蠕動による機械的侵食メカニズムによっても発生する担体の分解を意味する。

「開始される」とは、カプセルの開封またはカプセルの膜の溶解前、カプセル中でのマトリックスの原型の出現を意味する。

本発明は、ゼラチン製の軟カプセル剤および硬質カプセル剤に適用されるが、同様にゼラチン以外の材料、例えばカラゲナン、デンプンおよびこれらの誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの誘導体、ならびにポリビニルアルコールのポリマーを用いて作製された膜を有する軟カプセル剤および硬質ゼラチン質カプセル剤にも適用される。

この発明は、ヒト組織に対して毒性のない溶媒中の液体状態にあるいくつかの物質が、水または消化液と接触した時、非常に急速にゲル化されるか、または多孔質網を形成するという事実に基づいている。したがって粘性付着物またはスポンジ状構造の形成があり、これから活性成分が経時的に徐々に拡散する。これらの物質は、大部分が製薬および化粧品分野においてよく用いられている合成物質であり、活性成分の放出はほとんどｐＨ依存性でなく、特に経時的な活性成分の放出を調整するために添加されうる添加剤に対して、粘性付着物によってもたらされる保護によって、消化酵素による影響をまったく受けないか、またはほとんど受けない。

広義の「ゲル化する」とは、液体塊体の濃厚化、または例えばゼラチンの場合に見られるような柔軟性固体塊体を得ることを意味する。

有利には「急速に」とは、カプセルの開封後、１秒〜１０分の時間後の瞬時の変性を意味する。

本発明の対象である前記マトリックスの入手は、いわゆるマトリックス物質に頼っている。これらは、ゲル化によっておよび／または多孔質網の形成によって、および水または消化液と接触した時、ほぼ瞬時の物理的変換力を示す。これらの物質は、単独で用いられてもよく、１つまたは複数の活性成分が溶解または分散されている、粘性付着物またはスポンジ状構造を生じる。これらの同じ物質は、前記マトリックスの構造を強化することを目的とするほかの賦形剤と組合わせて用いられてもよい。ほかの賦形剤と組合わせた場合、これらのマトリックス物質は、「バインダー」の役割を果たす。

「バインダー」とは、多少なりとも固体の構造を強化することを目的として、網状構造の粒子間のセメントとして作用する物質を意味する。

このようにして、これらのマトリックス物質は、消化液中でのほかの賦形剤の分散を、粘性付着物またはスポンジ状構造中へこれらを閉じ込めることによって防ぐ。この閉じ込めは、漸進的膨張、または前記粘性マトリックス自体の中での賦形剤の沈殿を生じる。このことによって、得られたマトリックスの堅牢さに応じて、このような系中に含まれている活性成分の放出は、１時間〜２４時間で様々に変えることができる。前記マトリックスを得ることを可能にし、かつ「バインダー」の役割を果たすマトリックス物質は、次の２つの製品の種類に属す：
−逆ラテックス；
−親油性親水コロイド溶液。

逆ラテックスは、製薬、化粧品、および獣医学の分野において広く用いられ、水および消化液と接触した時に瞬時にゲル化する特性を有する、すぐに使用できる組成物である。これらは、次のものを含んでいる混合物から得られる：
−次の型の油相：
＊鉱油：パラフィン、イソパラフィン、およびシクロパラフィンなど；
＊ホワイト鉱油：イソヘキサデカン、イソドデカンなど；
＊天然油：ヘキサメチルテトラコサン、スクアランなど；
＊合成油：ポリイソブテン、水素化ポリイソブテンなど。
−水相；
−油中水型の界面活性剤；
−水中油型の界面活性剤；
−次の型の１つまたは複数のモノマー：
＊アクリレート：
・アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸など；
・２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、およびエトキシル誘導体など；
・トリメチロールプロパントリアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート；
＊アクリルアミド、アクリルアミド−２−ナトリウムメチルプロパンスルホネート、メチレンビス（アクリルアミド）など；
−ジアリルオキシ酢酸型の錯化剤および塩、トリアリルアミン、ジアリルウレアなど。

これらの様々な混合物が、重合反応、ついで蒸留工程に付される。

このようにして得られた調製物は、多少なりとも粘性の液体形態にあり、液体状態または固体状態の活性成分、ならびにこのようにして得られた調製物の生物受容性を調整する賦形剤を組込むことができる。

これらの親油性または水溶性活性成分の組込みは、これらの逆ラテックス中の界面活性剤の存在によって促進される。これらの界面活性剤はまた、親油性または親水性希釈剤の添加によって、この調製物の粘度にも作用しうる。

他方、このような調製物は、混合物中の非常に少量の水（蒸留）によって、徐放性軟カプセル剤またはゼラチン質カプセル剤「リカプス（登録商標）」の製造にまったく適している。これらの様々な組成物は、世界中のいくつかの特許の対象となっている：
−欧州特許第０，５０３，８５３号、第１，０１０，７０８号、第１，０４７，７１６号、第１，０５５，７０７号、第１，０５５，４５１号、第１，１１３，０２９号など；
−フランス特許第２，８１０，８８３号、第２，８０８，４４７号、第２，８０８，４４６号、第２，８０７，０４６号、第２，８０２，９３６号、第２，７９４，１２４号、第２，７８９，３９５号など；
−ＷＯ第０，１３５，９２２号、ＷＯ第０，０３２，６３９号など；
−米国特許第２，００１，０５３，８０１号。

これらの製品のいくつかは、「セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）（登録商標）」および「シムルゲル（ＳＩＭＵＬＧＥＬ）（登録商標）」として商品化されている。

期待されたマトリックス効果を得るために用いられるこれらの物質の割合は、賦形剤の総質量に対して０．１％〜１００％である。

親油性「親水コロイド」溶液は、親油性相中に溶解された、ポリマーまたは非ポリマー物質を含んでいる液体調製物である。これらは、ある粘度を示すあらゆる親水コロイド溶液のような特性を有する。しかしながら水またはヒドロ−アルコール溶媒に混和しうる水性親水コロイド溶液とは異なって、これらの溶液は、水または消化液と接触した時、ゲル化するか、膨張するか、または重合する。前記のように、液体と接触した時にマトリックスの形成があり、このマトリックスから活性成分が徐々に放出される。これらの溶液は、例えば軟カプセル剤またはゼラチン質カプセル剤「リカプス（登録商標）」などの単位用量包装を可能にするので、それだけ一層有利である。前記のように、逆ラテックスを用いた場合、水の存在はこれらの調製物中では非常に限定されており、このような溶液は、油性相、および活性成分の可溶化および分散を容易にするための界面活性剤の組込みを可能にする。このような溶液を作製するために用いられる物質は、次の２つの種類の製品に属す：
−合成ポリマー、例えばメタクリル酸のコポリマー（「ユードラジット（登録商標）」、アクリル酸のコポリマー（「カルボポール（登録商標）」、アクリルアミドのポリマー、ポリ酸化エチレンのポリマーおよびコポリマー、ポリアミド、ポリアクリロニトニル、ポリビニルピロリドンのポリマーなど；
−天然誘導体、例えば、
＊セルロース誘導体：セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタレートセルロース、セルロースブチレートアセテート、セルロースプロピオネートアセテートなど；
＊デンプンの誘導体、例えば次のもの：
・エステル化、
・エーテル化、
を受けた変性デンプンであって、酢酸の誘導体、ヒドロキシプロピル誘導体、コハク酸の誘導体（オクテニルスクシネート）、グリコール酸の誘導体、カルボン酸の誘導体など；
＊サッカロース（またはスクロース）の誘導体、例えば脂肪酸のエステル：パルミテート、ステアレート、テトラステアレート、トリステアレート、ペンタステアレート、ペンタラウレート、ペンタオレエート、テトラオレエート、オクタオレエート、ペンタアウレケート、テトラエルケート、トリラペエート、テトララペエート、ペンタラペエートなど；
＊多無水ポリエステル誘導体、例えば乳酸のポリマーおよびこれらの誘導体、グリコール酸のポリマーおよびこれらの誘導体、これら２つのモノマーの組合わせおよびこれらの誘導体など。

これらの様々な化合物は、経口または皮下経路、例えばインプラントのための徐放性固体マトリックス形態の製造のために、製薬分野において既に広く用いられている。これらの形態は、サッカロースの誘導体（特許ＷＯ第０，１６６，０８１号、米国特許第６，０５１，５５８号、米国特許第５，９６８，５４２号、米国特許第５，７４７，０５８号、米国特許第６，２９１，０１３号、米国特許第６，０４５，５２８号）、乳酸およびグリコール酸の誘導体（米国特許第４，７６７，６２８号、米国特許第４，５３０，８４０号）の場合、圧縮によって（「ユードラジット（登録商標）」、エチルセルロースなど）、または薄膜形成によって（「ユードラジット（登録商標）」、セルロース誘導体、デンプンの誘導体など）、またはインプラントの形成のための注型または射出によって得られる。いずれの場合も、軟カプセル剤に関する様々な特許の研究は、軟カプセル剤およびゼラチン質カプセル剤「リカプス（登録商標）」の形態で提供される、徐放性形態のためのマトリックス剤としてのこれらの成分の使用について記載していない。

期待されたマトリックス効果を得るために用いられるこれらの物質の割合は、親油性「親水コロイド」溶液の最終容積に対して０．１〜９０重量％で様々である。

逆ラテックスおよび親油性「親水コロイド」溶液のどちらの場合も、マトリックス剤を希釈または溶解するために用いることができる溶媒は、非常に様々であり、親油性または親水性親油性であり、したがってこれらが親油性であれ、親水性であれ、または親水性親油性であれ、前記マトリックス中への非常に多数の活性成分の組込みが可能になる。

前記成分を希釈または溶解するために用いうる溶媒は、製薬分野への使用を可能にするような毒性データを有する。これらは次のようなものである：
−植物油、水素化植物油、エトキシル化植物油：オリーブ油、ヘーゼルナッツ油、ココナッツ油、ひまし油、大豆油、ゴマ油など；
−鉱油：パラフィン、イソパラフィン、シクロパラフィン、シリコーン油、イソヘキサデカン、イソドデカン、および誘導体など；
−天然油、スクアラン、ヘキサメチルテトラコサン、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドなど；
−合成油：ポリイソブテン、水素化ポリイソブテンなど；および
−その他の溶媒：エタノール、プロパノール−１、プロパノール−２、ポリプロピレン、プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルバイドエーテル、ポリオキシエチレングリコール（マクロゴール）、グリセロール、ポリエチレンの脂肪酸のエステル、プロピレングリコールの脂肪酸のエステル、プロピレングリコールのジカプリレート／ジカプレート、グリセロールのカプリレート／カプレート、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレングリコールの脂肪酸のエステル、トリアセチン、イソプロピルミリステート、グリコフロール、脂肪酸の液体エステル、エチルアセテート、ブタノール、プロピレングリコールアセテート、ブチルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチルラクテート、ブチルアセテート、ジエチレングリコールのモノエチルエーテル、グリセリンモノオレエート、グリセリンリノレエート、脂肪酸およびグリセロールのエステル、グリセロールおよびＰＥＧの脂肪酸のエステルなど。

これらの調製物に用いられるこれらの様々な溶媒の割合は、活性成分の溶解性に応じ、賦形剤の総重量に対して１〜８０質量％で変えることができる。

多数の試験の際に証明されているように、上記の様々なマトリックス剤は、柔らかいコンシステンシー〜ゼラチン状の様相を有する堅いコンシステンシーまでの粘性網状組織、または多少なりとも剛性構造を有するスポンジ状形態（スポンジの様相）の固体網状組織を生じる。どちらの場合もこれらの構造は、消化液と接触した時に、粘性またはスポンジ状網状組織の堅牢さを増す物質の媒質中への導入によって強化することができる。これは、次の３つの異なる方法で得ることができる：
−逆ラテックス中への親油性「親水コロイド」溶液の組込み。逆ラテックスは、バインダーの役割を果たし（消化液中への微粒子の分散を防ぎ）、粘性付着物中での沈殿による緻密なポリマー網の形成がある。この構造は、粘性網状組織中への消化液の漸進的浸透によって得られる。このような構造を得るための親油性「親水コロイド」溶液の割合は、最終混合物中に組込まれた逆ラテックスの質量に対して０．１〜９０重量％の間で変えることができる；
−水と接触した時に膨張力を示す物質（親水性アジュバント形態）の組込み。このような物質は、逆ラテックスまたは親油性「親水コロイド」溶液へ閉じ込められて、このようなマトリックス中に含まれている活性成分の放出を無視できない程度に遅延させつつ徐々に膨張する。このような前記マトリックスのコンシステンシーは、ゼラチンのコンシステンシーに近い。すなわち堅固な構造である。この基準に合う物質は、次の種類に属す：
＊セルロースおよびこれらの誘導体：メチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピルメチル、カルボキシメチルなど。これらはわずかに置換または非置換、網状化または非網状化され、これらの粘度が、１００ｃＰｓ〜１００，０００ｃＰｓ超であってもよいもの；
＊デンプンおよびこれらの誘導体：天然または予めゼラチン化された、とうもろこし、じゃがいも、小麦、米、タピオカのデンプンであって、デキストリン化、酸性処理（どんな力のものであれ）、酸化、アジピン酸、酢酸、リン酸の存在下の網状化、ヒドロキシプロピル誘導体の場合のようなエステル化、エーテル化、酵素変換など、または挙げられている前記化学反応の組合わせを受けているか、受けていないもの；
＊多糖類、例えばグアールガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビアゴム、イナゴマメゴム、ペクチン、アルギネート、カラゲナン、ゲラン、キトサンなど；
＊ビニルピロリドンのポリマーおよびこれの誘導体。これらの物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラゲナンなどの場合のように、有機溶媒によって最初に湿潤化された時に、水中の膨張力が明らかに増加するだけに一層有利である。１時間〜２４時間の放出を得るために媒質中に導入されうる割合は、賦形剤の総質量に対して０〜８０重量％程度である。経時的に緻密でかつ迅速な構造を得るために重要な要因は、これらの前記物質の微粒子のサイズである。実際、これらの微粒子が細かくなればなるほど、膨張力は大きく、形成された網状構造は、はるかに濃密である（微粒子間の間隙が少ない）。したがってこのような結果を得ることを可能にする微粒子のサイズは、１μｍ〜１，０００μｍであり、１μｍ〜１００μｍのサイズが好ましい；
−可塑剤の組込み。これらの物質は、剛性構造に対する腸蠕動の有害な作用を阻むように、スポンジ状の性質のマトリックスへある弾性を与えることを目的とする。可塑剤として用いられる様々な物質のうち、トリアセチン、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、およびサッカロースのアセテートイソソルベートが採用された。親油性「親水コロイド」溶液型の調製物中に導入することができる可塑剤の割合は、０〜８０％である。

このような成形の対象となりうる活性成分は、すべての薬理学的カテゴリーに属す。すなわち、鎮痛薬、抗炎症剤、鎮痙剤、細胞毒性剤、心臓血管物質（高血圧剤、低血圧剤、抗不整脈剤など）、抗生物質、抗真菌薬、殺菌剤、駆虫薬、ホルモン、抗ウイルス薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、抗筋無力剤、偏頭痛薬、抗めまい薬、抗アレルギー剤、鎮咳剤、気管支流動化剤、呼吸器興奮剤、神経安定薬、抗不安薬、睡眠薬、抗うつ剤、正常温度薬、精神刺激薬、鎮静剤、筋肉弛緩薬、利尿薬などである。

カプセル化された徐放性マトリックス系を得るための様々な可能性を例証する様々な例が、次に示される。

これらの活性成分は、次のようにして組込むことができる：
−液体形態：親水性−親油性溶液、エマルジョン、自己分散性ミクロエマルジョンなど；
−次の状態の固体形態：
＊１ミクロン〜１，０００μｍの粒度分布を有する粉末；
＊１０μｍ〜１，０００μｍの粒度分布を有する、コーティングされているか、またはされていない微小顆粒またはペレット；
＊吸収物：活性成分の安定性を増すために中性担体上に固定された液体物質であって、これらの担体の粒度分布が、１ミクロン〜１，０００μｍであるもの。

これらの様々な活性成分を可溶化または分散するために用いうる様々な溶媒は、逆ラテックスの希釈または親油性「親水コロイド」溶液の作製のためにすでに記載されているものと同一である。

これらの様々な溶媒に、活性成分の分散または可溶化を容易にする界面活性剤を添加することができる。本発明において用いることができる界面活性剤は次のとおりである：
−非イオン性界面活性剤：
＊ソルビタンのエステル：ポリソルベート、スパン、ツイーンなど；
＊ポリエトキシル化脂肪酸：ＰＥＧ８のステアレート〜ＰＥＧ１００のステアレート；
＊ポリエトキシル化脂肪アルコール：ポリオキシエチレン鎖上に４〜２３個のオキシエチレン基を有するＰＥＧのモノラウレートのエーテル混合物など；
＊グリコールのエステル：メチルグリコールステアレート；
＊グリセロールのエステル：グリセロールモノステアレート、ＰＥＧ７５のステアレート、グリコールおよびＰＥＧ６〜３２のステアレートなど；
＊ＰＥＧのエステル；
＊サッカロースのエステル；
＊脂肪アルコールおよびＰＥＧのエーテル：ブリジ；
＊アルキルフェノールおよびＰＥＧのエーテル；
＊アミド官能基を有する界面活性剤：
・コプラの脂肪酸、ラウリン酸などのモノエタノールアミド；
・ミリスチン酸、ラウリン酸などのジエタノールアミド；
・ラウリン酸のモノ−イソプロパノールアミン。
＊レシチン；
−イオン性界面活性剤：
＊硫酸塩化誘導体；ナトリウムラウリルスルフェートおよびこれの誘導体；
＊スルホン化誘導体：ナトリウムドデシルスルホスクシネートおよびこれの誘導体；
＊第四アンモニウム：塩化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリルピリジニウム、ジステアリルジメチルアンモニウムなど；
−両性界面活性剤：コプラのアルキルジメチルアンモニウムベタイン、ベタイン構造を有する脂肪酸アミドの誘導体、ラウリル−α−イミノジプロピオン酸およびその誘導体、ラウリル−ミリスチル−α−アミノプロピオン酸およびその誘導体など。

活性成分の可溶化または分散を促進するために用いられるこれらの物質の量は、賦形剤の総質量に対して０〜５０重量％で変えることができる。

消化液と接触した時に得られるマトリックスの型に応じて、溶解促進剤が、最終混合物中に組込まれてもよい。これらの物質は、消化液と接触した時のこれらの迅速な溶解によって、このマトリックス系を用いて得られたものが緻密すぎる場合、多孔質網を作製することを目的とする。これらの物質は、親油性媒質中に縣濁される。これらは次のものである：
−ラクトース；
−一塩基および二塩基ホスフェート（カルシウム、ナトリウム、カリウム）；
−カーボネート（カルシウム、ナトリウム、カリウム）；
−ポリオール：ソルビトール、マルトデキストリン、デキストロース、マルチトール、キシリトール、マルチソルブ、マニトールなど。

これらの物質は、賦形剤の総質量に対して０〜５０重量％の様々なものであってもよい濃度で用いられる。

あるいくつかの場合、活性成分を縣濁に維持するため、またはこれらの可溶化を可能にするため、さらにはマトリックスが溶解媒質のｐＨの影響を受けやすい場合、マトリックスの固有粘度を増加するためにさえ、緩衝系に頼ることが必要である。これらの目的を達成することを可能にする成分は、酸および塩基およびこれらの対応塩である。したがって次のものを用いることができる：
−クエン酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−（オルトおよびメタ）リン酸および一塩基および二塩基のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−ナトリウム、カリウム、およびカルシウムカーボネート；
−フタル酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−塩酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−ホウ酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−酢酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−乳酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−プロピオン酸およびナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩；
−ナトリウム、カリウム、およびカルシウムの水酸化物。

単独または組合わせて用いられ、かつ所望の目的に応じて変わるこれらの様々なアジュバントの割合は、賦形剤の総質量に対して０〜５０重量％である。これらの物質は、調製物中へ溶解形態または固体状態で導入することができる。固体状態では、これらの様々な成分は、これらの漸進的可溶化の際、マトリックス内の塩基性または酸性ミクロ環境を形成し、このようにしてこの系からの主成分の放出を調整することができる。

徐放性マトリックス系を現場で生じる、このように作製された溶液または縣濁液は、５０ミリパスカル〜５００，０００ミリパスカルの粘度を有する。

これらの溶液または縣濁液は、軟カプセルまたは「リカプス（登録商標）」型のゼラチン質カプセルに包装される。

これらのゼラチン質カプセルまたは軟カプセル剤の壁は、ゼラチンから構成されていてもよいが、カラゲナン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースから構成されていてもよい。

このような系は、開封またはこの膜の溶解後、１時間〜２４時間になりうる期間にわたって活性成分の漸進的放出を可能にし、この放出動力学は、周囲の生物要因によってほとんどまたはまったく変わらない。ｐＨによって変わるかまたは変わらない溶解動力学は、このような放出を得るために用いられる賦形剤の型によって、ゼロまたは１程度であってもよい。

本発明は、その用途において限定されないが、その理由は、活性成分が、あらゆる治療の種類に属しうるからである。

本発明はまた、様々な成分の冷間または熱間単純混合による前記組成物の製造方法、ついで軟カプセルまたはゼラチン質カプセルへの包装にも関する。この製造は、用いられる配合組成の成分にしたがって冷間または熱間で実施され、用いられるマトリックス剤によって２つまたは３つの主要工程を含む。下記の実施例は、本発明による組成物の可能な配合組成であるが、これらはまったく限定的なものではない。

イブプロフェン：徐放性軟カプセル剤

２リットルのビーカーに、「セピゲル３０５（登録商標）」を導入する。イブプロフェンを添加する。均質混合物を得るまで３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している（図１参照）。
用いられるイブプロフェン（「バスフ社」）は、２５μｍの平均粒度分布を有する。

イブプロフェン：徐放性軟カプセル剤

イブプロフェンとヒドロキシプロピルデンプンとを均質混合する。２リットルのビーカーに、「セピゲル３０５（登録商標）」を導入する。イブプロフェン／ヒドロキシプロピルデンプン混合物を添加する。均質混合物を得るまで３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している（図２参照）。

イブプロフェン：徐放性軟カプセル剤

イブプロフェン／「モンタン２０（登録商標）」混合物を４０℃で加熱する。２リットルのビーカーに、「セピゲル３０５（登録商標）」を導入する。イブプロフェン／「モンタン２０（登録商標）」混合物を添加する。均質混合物を得るまで３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している（図３参照）。

イブプロフェン：徐放性軟カプセル剤

イブプロフェン／グリセリンモノオレエート混合物を４０℃で加熱する。２リットルのビーカーに、「セピゲル３０５（登録商標）」を導入する。イブプロフェン／グリセリンモノオレエート混合物を添加する。均質混合物を得るまで３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している（図４参照）。

イブプロフェン：徐放性軟カプセル剤

２リットルのビーカーに、「セピゲル３０５（登録商標）」を導入する。イブプロフェン、水酸化ナトリウム、および一塩基カリウムホスフェートを添加する。均質混合物を得るまで３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している。
−用いられるイブプロフェン（「バスフ社」）は、２５μｍの平均粒度分布を有する。

イブプロフェン：徐放性軟カプセル剤

２リットルのビーカーに、「セピゲル３０５（登録商標）」を導入する。イブプロフェン、一ナトリウムホスフェート、および二ナトリウムホスフェートを添加する。均質混合物を得るまで３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している。

パラセタモール徐放性軟カプセル剤

グリセリンリノレエート中にメタクリル酸の中性コポリマーを１００℃で溶解する。３０℃〜３５℃に冷ましておき、パラセタモールを添加する。３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が６時間超であることを示している。
*：「メジーヌ（Ｍａｉｓｉｎｅ）（登録商標）：ガットフォセ社」
**：「プラストイド（Ｐｌａｓｔｏｉｄ）Ｂ（登録商標）：ローム・ファルマ社」

パラセタモール徐放性軟カプセル剤

グリセリンリノレエート中にメタクリル酸の中性コポリマーを１００℃で溶解する。３０℃〜３５℃に冷ましておき、パラセタモールおよびラクトースを添加する。３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が４時間超であることを示している。
*：「メジーヌ（登録商標）：ガットフォセ社」
**：「プラストイドＢ（登録商標）：ローム・ファルマ社」

パラセタモール徐放性軟カプセル剤

グリセリンリノレエート中にメタクリル酸の中性コポリマーを１００℃で溶解する。３０℃〜３５℃に冷ましておき、パラセタモールを添加する。均質化する。「セピゲル３０５（登録商標）」を添加する。３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している。
*：「メジーヌ（登録商標）：ガットフォセ社」
**：「プラストイドＢ（登録商標）：ローム・ファルマ社」
***：「セピゲル３０５（登録商標）：セピック社」

ジクロフェナック徐放性軟カプセル剤

ジエチレングリコールのモノエチルエーテル中にわずかに置換されたヒドロキシプロピルセルロースを７０℃で溶解する。２５℃に冷ましておき、ジクロフェナックを添加する。３０分間均質化する。細長い４軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が５時間超であることを示している。
*：「トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（登録商標）：ガットフォセ社」
**：：「ＨＰ５５（登録商標）：セピック社」

ジクロフェナック徐放性軟カプセル剤

ジエチレングリコールのモノエチルエーテル中にわずかに置換されたヒドロキシプロピルセルロースを９０℃で溶解する。２５℃に冷ましておき、ゴマ油およびジクロフェナックを添加する。３０分間均質化する。細長い４軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が６時間超であることを示している。
*：「トランスクトール（登録商標）：ガットフォセ社」
**：「ＨＰ５５（登録商標）：ローム・ファルマ社」

ジクロフェナック徐放性軟カプセル剤

ジエチレングリコールのモノエチルエーテル中にわずかに置換されたヒドロキシプロピルセルロースを７０℃で溶解する。２５℃に冷ましておき、ジクロフェナックを添加する。均質化する。「セピゲル３０５（登録商標）」を添加する。３０分間均質化する。細長い４軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であり、ｐＨ１．２で２時間超であることを示している。
*：「トランスクトール（登録商標）：ガットフォセ社」
**：「ＨＰ５５（登録商標）：セピック社」
***：「セピゲル３０５（登録商標）：セピック社」

ジメニドリネート徐放性軟カプセル剤

ジエチレングリコールのモノエチルエーテル中にブチレートアセテートセルロースを溶解する。ジメニドリネートを添加する。３０分間均質化する。細長い４軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が４時間超であることを示している。
*：「トランスクトールＰ（登録商標）：ガットフォセ社」

ジメニドリネート徐放性軟カプセル剤

ジエチレングリコールのモノエチルエーテル中にイソブチレートアセテートスクロースおよびブチレートアセテートセルロースを溶解する。ジメニドリネートを添加する。３０分間均質化する。細長い４軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が６時間超であることを示している。
*：「トランスクトールＰ（登録商標）：ガットフォセ社」

ジメニドリネート徐放性軟カプセル剤

ジエチレングリコールのモノエチルエーテル中にイソブチレートアセテートスクロースを溶解する。ジメニドリネートを添加する。１０分間均質化する。ヒドロキシプロピルデンプンを添加する。１０分間均質化する。「セピゲル３０５（登録商標）」を添加する。３０分間均質化する。細長い８軟カプセルに包装する。ｐＨ７．６での溶解動力学の調査は、主成分の放出が８時間超であることを示している。
*：「トランスクトールＰ（登録商標）：ガットフォセ社」

実施例１の配合組成の場合の、累積放出物（％）を示すグラフである。 実施例２の配合組成の場合の、累積放出物（％）を示すグラフである。 実施例３の配合組成の場合の、累積放出物（％）を示すグラフである。 実施例４の配合組成の場合の、累積放出物（％）を示すグラフである。

Claims (40)

1. 徐放性カプセル剤の製造のための液体組成物において、活性成分の徐放性が、マトリックスの現場での形成によって得られ、このマトリックスは、多少なりとも緻密でかつ生物分解性であり、開封してすぐに消化液と接触した時、カプセルの内容物の瞬時の物理的変性によって得られ、予め溶媒によって溶解または分散された活性成分の１時間超の期間にわたる放出を生じ、この放出が、適切なアジュバントの組込みによって調整しうることを特徴とする液体組成物。
2. 活性成分が、液体状態または固体状態にあることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
3. カプセルの内容物の瞬時の物理的変性が、逆ラテックスおよび／または親油性親水コロイド溶液から得られることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
4. カプセルの内容物の瞬時の物理的変性が、消化液と接触した時、ゲル化および／または多孔質網の形成によって得られることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
5. カプセルの内容物の瞬時の物理的変性が、カプセルの開封の１秒〜１０分後に実施されることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
6. 活性成分の放出動力学が、親水性アジュバント、可塑剤、界面活性剤、溶解促進剤、緩衝系、またはこれら５つの組合わせの導入または不導入によって調整されることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
7. マトリックスからの活性成分の溶解動力学が、ｐＨによって変わるか、またはｐＨによって変わらないことを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
8. マトリックスからの活性成分の溶解動力学が、消化酵素によって変わることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
9. これらの粘度が、５０ミリパスカル〜５００，０００ミリパスカルであることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
10. 活性成分が、油、または親油性、親水性、または親水性親油性の有機溶媒中に溶解または分散されていることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
11. これらのマトリックスからの活性成分の放出が、１時間〜２４時間であることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
12. 硬または軟カプセル中に包装されることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
13. このカプセルの膜の組成が、ゼラチン、またはデンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカラゲナン、またはポリビニルアルコールのポリマーから構成されていることを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
14. 上記活性成分が、あらゆる治療の種類に属すことを特徴とする、請求項１に記載の液体組成物。
15. 液体状態の活性成分が、溶液、エマルジョン、または自己分散性ミクロエマルジョンの形態で組込まれることを特徴とする、請求項２に記載の液体組成物。
16. 固体状態の活性成分が、コーティングされているか、またはされていない粉末、または既知の吸収物の形態で分散されることを特徴とする、請求項２に記載の液体組成物。
17. 固体状態で分散されている活性成分が、１μｍ〜１，０００μｍの粒度分布を有することを特徴とする、請求項２に記載の液体組成物。
18. 上記親油性親水コロイド溶液が、合成ポリマーおよび／または天然誘導体から構成されていることを特徴とする、請求項３に記載の液体組成物。
19. 逆ラテックスが、アクリル酸の誘導体、またはアクリルアミドのポリマーから構成されていることを特徴とする、請求項３に記載の液体組成物。
20. 逆ラテックス濃度が、賦形剤の総質量の０．１％〜１００％であることを特徴とする、請求項３に記載の液体組成物。
21. 逆ラテックス中の親油性親水コロイド溶液の割合が、逆ラテックスの総質量に対して０〜９０質量％の様々なものであってもよいことを特徴とする、請求項３に記載の液体組成物。
22. 上記親水性アジュバントが、セルロースおよびこれらの誘導体、デンプンおよびこれらの誘導体、多糖類、例えばグアールゴム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、イナゴマメゴム、ペクチン、アルギネート、カラゲナン、ゲラン、キトサン、ビニルピロリドンのポリマーの種類に属すことを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
23. 親水性アジュバント濃度が、賦形剤の総質量に対して０〜８０重量％であることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
24. 親水性アジュバントの粒度分布は、１μｍ〜１，０００μｍでなければならないことを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
25. 可塑剤が、トリアセチン、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、およびサッカロースのアセテートイソブチレートから構成されていることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
26. 可塑剤濃度が、賦形剤の総質量に対して０〜８０重量％であることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
27. 上記界面活性剤が、イオン性、非イオン性、および両性界面活性剤の種類に属すことを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
28. 界面活性剤濃度が、賦形剤の総質量に対して０〜５０質量％であることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
29. 上記溶解促進剤が、ラクトース、またはポリオール、そのうちのソルビトール、マルチトール、キシリロール、マルトデキストリン、マルチソルブ、マニトール、またはカーボネート、および一塩基または二塩基ホスフェートから構成されていることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
30. 溶解促進剤濃度が、賦形剤の総質量に対して０〜５０質量％であることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
31. 上記緩衝系が、塩酸、フタル酸、ホウ酸、クエン酸、リン酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、および対応塩、および水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、および水酸化カリウムから構成されていることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
32. 緩衝系濃度が、賦形剤の総質量に対して０〜５０質量％であることを特徴とする、請求項６に記載の液体組成物。
33. 上記天然誘導体が、セルロースの誘導体、デンプンの誘導体、サッカロースの誘導体、乳酸のポリエステル、グリコール酸のポリエステル、またはこれら２つのポリエステルの組合わせであることを特徴とする、請求項１８に記載の液体組成物。
34. 上記合成ポリマーが、メタクリル酸のコポリマー、アクリル酸のコポリマー、アクリルアミド、ポリエチレン酸化物のポリマーおよびコポリマー、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドンのポリマーであることを特徴とする、請求項１８に記載の液体組成物。
35. 親油性親水コロイド溶液中の固体物質濃度が、この親油性親水コロイド溶液の容積に対して０．１〜９０質量％であることを特徴とする、請求項１８に記載の液体組成物。
36. 親油性親水コロイド溶液の液相が、医薬形態の製造に用いられている植物油、鉱油、天然油、合成油、非毒性の従来の親油性、親水性、および親水性親油性溶媒であることを特徴とする、請求項１８に記載の液体組成物。
37. セルロースの上記誘導体が、アセトフタレート、ヒドロキシプロピル、エチル、エチルヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、プロピオネートアセテート、ブチレートアセテートであることを特徴とする、請求項３３に記載の液体組成物。
38. デンプンの上記誘導体が、エステル化またはエーテル化によって得られた変性デンプンであることを特徴とする、請求項３３に記載の液体組成物。
39. サッカロースの上記誘導体が、脂肪酸のエステルであることを特徴とする、請求項３３に記載の液体組成物。
40. これらの前記液体組成物の様々な成分が、冷間または熱間混合され、その後に軟カプセルまたはゼラチン質カプセルに包装されることを特徴とする、請求項１〜３９のいずれか１項記載の液体組成物の製造方法。
    

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