Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Přípravek obsahující cyklosporin
CZ291641B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Jong Soo Woo
Description
translated from
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká například měkkých tobolek obsahujících jako aktivní složku cyklosporin. Přesněji se předkládaný vynález týká měkkých tobolek, které obsahují stabilní cyklosporinové prostředky v obalu zželatinové tobolky obsahujících určitou změkčující látku, a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporin je specifická makromolekulámí (molámí hmotnost 1 202,64 g/mol) cyklická peptidická sloučenina obsahující 11 aminokyselin, která má široké rozmezí využitelných farmakologických aktivit, zejména imunosupresivní aktivitu a protizánětlivou aktivitu, proto se cyklosporin používá pro potlačení vrozených imunologických reakcí organismů, které jsou způsobeny transportovanými orgány a tkáněmi, například při transplantaci srdce, plic, jater, ledvin, slinivky břišní, kostní dřeně, kůže a rohovky a zejména při transplantaci cizích tkání a orgánů. Dále je cyklosporin využitelný při potlačení hematologických poruch jako je chudokrevnost, různá autoimunní onemocnění jako je systémový lupus erythematosus, idiopatický malabsorpční syndrom, atd., a zánětlivých onemocnění jako je artritida, revmatické poruchy, atd. Cyklosporin je využitelný při léčbě onemocnění způsobených prvoky, například malárie, schistosomózy atd., a dále byl nedávno použit v chemoterapii.
Cyklosporin je vysoce lipofilní a hydrofilní. Proto je cyklosporin málo rozpustný ve vodě a také v organických rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, aceton, ether, chloroform apod. Kvůli této nízké rozpustnosti cyklosporinu ve vodě je při orálním podávání cyklcsporinu jeho biologická využitelnost výrazně nízká a může být silně ovlivněna stavem každého jednotlivého pacienta. Proto je velmi obtížné zachovat účinnou léčebnou koncentraci. Dále může cyklosporin vykázat značné vedlejší účinky jako je nefrotoxicita. Protože je cyklosporin málo rozpustný ve vodě, je tedy velmi obtížné jej upravit do prostředků pro orální podávání. Proto se mnoho studií obšírně zabývalo přípravou prostředků, které jsou vhodné pro účinné orální podávání cyklosporinu, a které poskytnou jednotnou dávku a vhodnou biologickou využitelnost.
Prostředky vhodné pro orální podávání cyklosporinu, který je málo rozpustný ve vodě, byly obvykle upraveny do formy emulgovaného koncentrátu.
Jeden typický způsob použití této kombinace je popsán v US patentu číslo 4 388 307, který byl uveřejněn 14. června 1983. Tento patent popisuje kapalné prostředky osahující cyklosporin s využitím ethanolu. V souladu se způsobem, který je popsaný v tomto US patentu, se cyklosporin spojí s nosičem skládajícím se z ethanolu jako další povrchově aktivní látky; olivového oleje jako rostlinného oleje a produktu transesterifikace triglyceridu přírodního rostlinného oleje a polyalkenpolyolu jako povrchově aktivní látky, za vzniku kapalného prostředku.
Výsledný kapalný prostředek se podává jako vodný roztok, který se velmi obtížně upravuje pro podávání a pro získání jednotné dávky pro orální podávání.
Aby se snížily obtíže ředění cyklosporinových kapalných prostředků ve vodě před orálním podáváním, kapalné prostředky ve formě emulgovaného prekoncentrátu se upraví do měkkých tobolek, které jsou nyní komerčně dostupné pod názvem Sandimmune (registrovaná obchodní značka). Aby se splnila podmínka rozpustnosti cyklosporinu, v tomto případě cyklosporinové měkké tobolky obsahují ethanol. protože ethanol může jako těkavá látka dokonce při teplotě místnosti prostoupit želatinový obal tobolky, preventivně se těkavost ethanolu z měkké tobolky
- 1 CZ 291641 B6 v průběhu skladování a distribuce předchází tak, že se měkké tobolky mohou zabalit do speciálního obalového materiálu, jako je hliník-hliníkové bublinové balení.
Nedávno byly vyvinuty cyklosporinové prostředky, které jsou stabilní v průběhu skladování a dále poskytují stabilní biologickou dostupnost látek a překonávají rozdíl mezi jednotlivými pacienty, takže biologický úěinek cyklosporinu je jednotně zachován, jeden z prostředků, které byly vyvinuty pro tento účel, je popsán v korejské patentové přihlášky číslo 93-113. Tento prostředek se prodává pod registrovanou obchodní známkou Sandimmun Neoral. Protože se v tomto prostředku také využívá ethanol, může mít stejné nevýhody jako dřívější prostředky, které obsahovaly ethanol, například stabilitu při skladování a změny v obsahu ethanolu.
Podstata vynálezu
Studovali jsme mnoha kombinací různých povrchově aktivních látek, olejových složek, dalších povrchově aktivních látek atd., abychom našli cyklosporinový prostředek, který je stabilní a který má vyšší biologickou využitelnost a nižší rozdíl v úrovni množství v krvi mezi jednotlivými pacienty než dřívější prostředky obsahující cyklosporin, vzhledem kjeho farmakokinetickým vlastnostem. Nakonec jsme zjistili, že určité cyklosporinové prostředky obsahující složky definované níže mohou uspokojit výše zmíněné požadavky, a to nám umožnilo vytvořit tento vynález.
Proto aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje prostředky, které jsou vhodné pro přípravu měkkých tobolek, které obsahují cyklosporin jako aktivní složku; polyethylenglykol jako hydrofilní látku nebo propylenkarbonát jako nehydrofílní látku nebo jejich směs; olejovou složku, která je definována níže a povrchově aktivní látku.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje měkké tobolky obsahující prostředky, které obsahují cyklosporin jako aktivní složku; polyethylenglykol jako hydrofilní látku nebo propylenkarbonát jako nehydrofílní látku nebo jejich směs; směs esterifikovaných mastných kyselin a primárních alkoholů, triglyceridu mastných kyselin se středním řetězcem (pokud je to nutné) a jako olejovou složku monoglycerid mastné kyseliny; povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofílně lipofilní rovnováha) 8 až 17.
Dále jiný aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy měkkých želatinových tobolek, které jsou definovány výše.
Přestože je předkládaný vynález popsán zejména s ohledem na měkké želatinové tobolky, mělo by být poznamenáno, že předkládaný vynález zahrnuje také samotné prostředky, které mohou být použity například jako roztoky pro pití, například jako Sandimmun Neoral, nebo prostředky v jiných jednotných dávkových formách.
V jednom aspektu se předkládaný vynález týká tobolek obsahujících cyklospirun, které mají vysokou stálost při skladování, například vykazují malé změny prostředku v čase a mají zvýšenou biologickou využitelnost, a skládají se z prostředků, ve kterých je obsažen cyklosporin jako aktivní složka; polyethylenglykol jako hydrofilní látka nebo propylenkarbonát jako nehydrofílní látka nebo jejich směs; olejová složka, která je popsána níže; a povrchově aktivní látka.
Pro úpravu těchto prostředků obsahujících cyklosporin do měkkých tobolek se musí použít želatinový obal. Když se připravuje měkká tobolka s běžným obalem obsahujícím glycerol jako změkčovadlo, má měkká tobolka nevýhody, například se emulgovaný stav prekoncentrované emulze může měnit z důvodu cyklosporinu výrazně nižší, což způsobí, že se cyklosporin z emulze sráží.
-2CZ 291641 B6
Proto se v předkládaném vynálezu s výhodou jako změkčovadlo měkkých obalů tobolek používá želatinový obal, který obsahuje propylenglykol a polyethylenglykol, na glycerol. Tím se vyřeší problém spojený s vtékáním glycerolu.
Když se obal tobolky obsahující propylenglykol a polyethylenglykol v souladu s předkládaným vynálezem připraví pomocí způsobu chlazení vodou, pro který se běžně používá chladicí válec, špatně se tento obal z válce odstraňuje. Tato odstranitelnost obalu tobolky z chladicího válce může být zlepšena pomocí chlazení chladicího válce nepřetržitě cirkulující chladicí vodou, čímž se sníží teplota obalu na asi 17 °C. Obal tobolky, který se ochladí na nižší teplotu má ale nižší lepivost v průběhu obalovacího procesu a může způsobit snížení produktivity.
Proto způsob pro přípravu želatinových obalů, které neobsahují jako změkčovadlo glycerol podle předkládaného vynálezu, využívá způsob chlazení vzduchem místo dříve používaného způsobu chlazení vodou, při kterém se může obal tobolky ochladit na optimální teplotu pomocí proudu vzduchu z fénu, a proto se obal snadno odstraní z chladicího válce a dále se udržuje při optimální teplotě asi 21 °C, aby se zvýšila lepivost při procesu obalování a zajistila se vysoká produktivita.
Jak bylo uvedeno výše, látky v souladu s předkládaným vynálezem mohou být připraveny za použití želatinových obalů tobolek neobsahujících glycerol a za použití způsobu chlazení vzduchem za vzniku prostředků, které neobsahují ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, a proto mají vyšší stálost při skladování, například vykazují malé změny prostředku v čase, a mají zvýšenou biologickou využitelnost.
Podrobněji se předkládaný vynález týká cyklosporinových prostředků, které obsahují:
1) cyklosporin jako aktivní složku;
2) polyethylenglykol nebo propylenkarbonát nebo jejich směs;
3) směs esterifikované mastné kyseliny a primárního alkoholu, a monoglyceridu mastné kyseliny, a popřípadě triglycerid mastné kyseliny se středím řetězcem, jako olejovou složku a
4) povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17, a například želatinový obal obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo. Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje cyklosporinový prostředek, který obsahuje:
1) cyklosporin jako aktivní složku; a
2) propylenkarbonát.
Pokud je to nutné, mohou tyto prostředky, které jsou také prostředky v souladu s předkládaným vynálezem, popřípadě dále obsahovat jakékoli další složky, které jsou popsány v předkládaném vynálezu.
Cyklosporin, který se používá jako farmaceuticky aktivní složka v prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem, je cyklická peptidická sloučenina, která má využitelnou imunosupresivní aktivitu a protizánětlivou aktivitu, jak je popsáno výše. Jako cyklosporinová složka prostředků v souladu s předkládaným vynálezem může být využit také cyklosporin A, B, C, D, G, a podobně. Nejvýhodnější je cyklosporin A, protože má pevně stanovenou léčebnou účinnost a farmakologické vlastnosti.
Jako druhá složka prostředků v souladu s předkládaným vynálezem, která může působit jako další povrchově aktivní látka vedle polyethylenglykolu, který má vysokou teplotu varuje natěkavá látka, která neprostupuje želatinovým obalem měkké tobolky a má vysokou rozpustnost pro
-3 CZ 291641 B6 cyklosporin, a může být použita jako hydrofilní složka. V prostředcích podle předkládaného vynálezu může být také použit jakýkoli polyethylenglykol který je možné zkapalnit, například polyethylenglykol (PEG) a molární hmotnosti 200 až 600 g/mol, s výhodou PEG 200.
Alternativně se může jako nehydrofilní složka použít propylenkarbonát (teplota varu 242 °C).
V souladu s předkládaným vynálezem se může použít směs nehydrofilní látky a hydrofilní látky, která je definována výše. Pokud se jako složka podle předkládaného vynálezu použije směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu, obvykle se mísí v hmotnostním poměru 1:0,5-5, s výhodou 1:0,1-3, nejvýhodněji 1:0,1-2.
V souladu s předkládaným vynálezem má použití polyethylenglykolu a propylenkarbonátu určité výhody. Je to například zvýšená stabilita prostředků v souladu s předkládaným vynálezem při skladování, v důsledku které je obsah složen v prostředku udržován na stejné úrovni. Dále může použití propylenkarbonátu zvýšit rozpustnost aktivní složky cyklosporinu a inhibovat pronikání vody z obalu želatinové tobolky do prostředku, což zvýší stabilitu prostředku.
V prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem se druhá složka používá s výhodou v hmotnostním poměru 0,1 až 10, výhodněji 0,5 až 8 a nejvýhodněji 1 až 5 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
Třetí složkou používanou v prekoncentrované emulzi v souladu s předkládaným vynálezem je olejová složka. Jako olejová složka v souladu s předkládaným vynálezem se používá směs esterifikovaných sloučenin mastných kyselin a primárního alkoholu, triglyceridu mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomna) a monoglyceridu mastné kyseliny. Esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, která může být použita v souladu s předkládaným vynálezem, může obsahovat esterifíkovanou mastnou kyselinu, která má 8 až 20 atomů uhlíku a primární alkohol, který má 2 až 3 atomy uhlíku, například izopropylmyristát, izopropylpalminát, ethyllinoleát, ethyloleát, atd., výhodná je zejména sloučenina kyseliny linolové a ethanolu. Dále jako triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem, (pokud je přítomen) může být použit triglycerid nasycené mastné kyseliny, která obsahuje 8 až 10 atomů uhlíku, jako triglycerid rostlinného oleje nasycené mastné kyseliny bývá nejvýhodněji triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové. Monoglycerid mastné kyseliny, který může být také použit jako olejová složka v souladu s předkládaným vynálezem, je monoglycerid mastné kyseliny, který obsahuje 18 až 20 atomů uhlíku, s výhodou monoglycerid kyseliny olejové.
V prekoncentrátu mikroemulze v souladu s předkládaným vynálezem může být olejová složka použita v hmotnostním poměru 1 až 10, s výhodou 2 až 6, najeden hmotnostní díl cyklosporinu.
S výhodou jsou monoglycerid mastné kyseliny a ester mastné kyseliny přítomny v olejové složce například v hmotnostním poměru 1:1 až 1:2, například 1:1 až 1:1,2.
Popřípadě je také přítomen triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové například v poměru k ethyllinoleátu 1:0,1 až 0,2.
Ve směsi olejů, které se používají jako olejová složka v souladu s předkládaným vynálezem, je poměr míšení monoglyceridu mastné kyseliny: esterifíkované sloučenině mastné kyseliny a primárního alkoholu: triglyceridu mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) obvykle v hmotnostním poměru 1:0,1-5:0,1-10, s výhodou 1:0,1-3,0:0,1-3,0.
Čtvrtou složkou použitou v souladu s předkládaným vynálezem je povrchově aktivní látka. Vhodnou povrchově aktivní látkou pro použití v souladu s předkládaným vynálezem je jakákoli farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka, která má hodnotu HLB (hydrofílně lipofílní rovnováha) 8 až 17, která je schopna stabilně emulgovat lipofílní složky prostředku obsahujícího cyklosporin-olejovou složku a hydrofilní část obsahující další povrchově aktivní složku ve vodě za vzniku stabilní mikroemulze. Příklady výhodných povrchově aktivních látek v souladu s před
-4CZ 291641 B6 kládaným vynálezem jsou polyoxyethylenové produkty hydrogenovaných rostlinných olejů, estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin, apod., například NIKKOL HCO-50. NIKKOL HCO—40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, atd. S výhodou může být použit zejména polyoxyethylen (50) hydrogenový ricinový olej, který je komerčně dostupný pod obchodním názvem NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) a polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurát, který je komerčně dostupný pod obchodním názvem TWEEN 20 (ICI Chemicals), který má kyselou hodnotu 1, saponifikační hodnotu 48 až 56, hydroxylovou hodnotu asi 45 až 55 a hodnotu pH (5 %) 4,5 až 7,0.
Povrchově aktivní látka může také obsahovat jakoukoli výše zmíněnou povrchově aktivní látku samotnou nebo, s výhodou, jako směs dvou nebo více povrchově aktivních látek, které jsou vybrané z výše uvedených látek. V prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem se povrchově aktivní látka používá v poměru 1 až 10 dílů hmotnosti, s výhodou v poměru 2 až 8 dílů hmotnosti, na 1 díl hmotnosti cyklosporinu.
Dále, když se v prostředku v souladu s předkládaným vynálezem použije směs dvou povrchově aktivních látek, například polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurát, je hmotnostní poměr polyoxyethylen (50) hydrogenovaného ricinového oleje: polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurátu s výhodou 1:0,5-5, výhodněji 1:0,5-4.
V prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem jsou čtyři složky s výhodou přítomny v hmotnostním poměru cyklosporin: druhá složka: olejová složka: povrchově aktivní složka = 1:0,1-10:1-10:1-10, a výhodněji v poměru cyklosporin: druhá složka: olejová složka: povrchově aktivní složka = 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8.
Dále k těmto prostředkům, prostředky ilustrované pomocí následujících příkladů mohou být považovány za další výhodné prostředky v souladu s předkládaným vynálezem.
Pro orální podávání mohou být prostředky v souladu s předkládaným vynálezem obsahující výše uvedené složky upraveny do formy měkkých tobolek, protože se při přípravě měkkých tobolek v souladu s předkládaným vynálezem nepoužívá ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, jsou tobolky farmaceuticky stabilní a poskytují požadované zlepšení včetně zvýšení biologické využitelnosti. Pomocí běžných způsobů pro přípravu měkkých tobolek může být obtížné připravit obal měkkých tobolek. Když se měkké tobolky připravují pomocí běžného způsobu pro přípravu tobolek obsahujících glycerol jako změkčovadlo, takto připravené měkké tobolky mohou mít některé nevýhody, jako například, že emulgovaný stav prekoncentrované emulze se může vlivem pronikání glycerolu do emulze měnit, a tak se rozpustnost cyklosporinu výrazně sníží, protože se cyklosporinu z emulze sráží.
Proto dalším aspektem v souladu s předkládaným vynálezem je zjištění, že pokud se obal tobolky připraví za použití směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu, a ne glycerolu, jako změkčovadlo, získají se měkké tobolky, které jsou stabilní po dlouhou dobu. Jako změkčovadlo může být použit jakýkoli dlouhou dobu. Jako změkčovadlo může být použit jakýkoli polyethylenglykol, který může být zkapalněn, s výhodou polyethylenglykol, který má molámí hmotnost 200 až 600 g/mol.
Popřípadě může být použit polyethylenglykol 200. V obalech měkkých tobolek v souladu s předkládaným vynálezem se s výhodou používá směs polyethylenglykolu a propylenglykolu s výhodou v poměru 0,1 až 0,5 dílů hmotnosti, výhodněji 0,1 až 0,4 dílů hmotnosti a nejvýhodněji 0,2 až 0,3 dílů hmotnosti vzhledem kjednomu dílu hmotnosti želatiny, která se použije při přípravě obalu tobolky. Ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu jako změkčovadla se propylenglykol mísí s výhodou v poměru 1 až 10 dílů hmotnosti, výhodněji 3 až 8 dílů hmotnosti a nej výhodněji 3 až 6 dílů hmotnosti vzhledem kjednomu dílu hmotnosti polyethylenglykolu.
-5CZ 291641 B6
Aby se zlepšila odstraňitelnost pásu měkkého obalu tobolky z chladicího válce, používá se při způsobu přípravy obalu želatinové tobolky v souladu s předkládaným vynálezem způsob chlazení vzduchem místo způsobu chlazení vodou. Protože se v souladu s touto metodou chlazení vzduchem obal tobolky nepřehřívá a může se dobře odstranit z chladicího válce při optimální teplotě asi 21 °C, lepivost při procesu obalování je vyšší, což zajistí vysokou produktivitu, a velkou účinnost tohoto postupu.
Při přípravě měkkých tobolek v souladu s předkládaným vynálezem je vhodný průtok vzduchu pro chladicí válec pro chlazení obalu tobolek s výhodou 15 m3/min, nejvýhodněji 10 m3/min.
Při úpravě prostředků v souladu s předkládaným vynálezem do měkkých tobolek mohou tobolky dále, pokud je to nutné, obsahovat farmaceuticky přijatelné přísady, které se běžně používají při přípravě měkkých tobolek. Mezi takové přísady patří například lecitin, látky upravující viskozitu, vůně (například mátovou silici, atd.), antioxidační látky (například tokoferol, vitamin E, atd.), konzervační látky (například paraben, atd.), barviva, aminokyseliny, atd.
Měkké tobolky v souladu s předkládaným vynálezem se mohou připravit pomocí jednotného smísení další povrchově aktivní látky, olejové složky a povrchově aktivní látky, ve kterých se za míchání a opatrného zahřívání na teplotu asi 60 °C rozpustí cyklosporin a potom se vzniklý koncentrát, s nebo bez výše uvedených farmaceuticky přijatelných přísad běžně používaných při přípravě měkkých tobolek, upraví společně s želatinovým obalem, obsahujícím polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo, v přístroji pro přípravu měkkých tobolek pomocí chlazení vzduchem do požadovaných měkkých tobolek obsahujících cyklosporin.
Prostředky a způsoby v souladu s předkládaným vynálezem jsou využitelné pro stejné indikace a mohou být podávány stejným způsobem a ve stejných dávkách jako známé prostředky obsahující cyklosporin, pokud je to nutné, upraví se dávkování na základě standardních pokusů na zvířatech pro zjištění biologické využitelnosti, například na zvířatech nebo lidech, jak je například popsáno níže. .....
Pokud zde nebudou detailně popsány excipienty prostředků v souladu s předkládaným vynálezem, jsou také popsány například v Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstofe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Německo, 4. vydání, 1996, Handbook of farmaceutical Excipients, Američan Pharmaceutical Association, Washington, a The Pharmaceutical Society, Londýn, 2. vydání, 1994 a Korejský patent 94-29 208, vydaný 9. 11. 1994.
Předkládaný vynález bude dále ilustrován následujícími příklady. Tyto příklady však v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin polyethylenglykol 200 polyethylenkarbonát polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát ethyllinoleát triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové monoglycerid kyseliny olejové celkem | 25 45 25 35 85 40 5 35 295 mg |
-6CZ 291641 B6
| Příklad 2 | |
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 70 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 35 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 85 |
| ethyllinoleát | 40 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 5 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 35 |
| celkem 5 | 295 mg |
| Příklad 3 | |
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 100 |
| polyethylenkarbonát | 50 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenový ricinový olej | 35 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 85 |
| ethyllinoleát | 40 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 5 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 35 |
| celkem | 375 mg |
| 10 Příklad 4 | |
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 45 |
| polyethylenkarbonát | 25 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 50 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 100 |
| ethyllinoleát | 40 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 5 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 35 |
| celkem | 325 mg |
| 15 Příklad 5 | |
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 45 |
| polyethylenkarbonát | 25 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 35 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 85 |
| ethyllinoleát | 80 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 10 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 70 |
| celkem | 375 mg |
Příklad 6
Měkké tobolky se připraví z prostředků podle příkladu 1 za použití následujících prostředků pro obal tobolky, a potom se vizuálně pozoruje změna vlastností a stavu způsobená pronikáním glycerolu.
6.1 (kontrolní skupina)
| Složka želatina čistá voda glycerol | Hmotnostní poměr 20 16 9 |
6.2 (testovaná skupina)
Složka želatina čistá voda propylenglykol polyethylenglykol 200
Hmotnostní poměr
Výsledky, které byly pozorovány, jsou popsány v následující tabulce 1.
Tabulka 1: Stabilita obsahu tobolek podle obalu tobolky
| Složení tobolky | Těsně po přípravě | Po 1 dni | Po 2 dnech | Po 5 dnech | Po 10 dnech | Po 30 dnech |
| Kontrolní skupina | 0 | + | + | ++ | +++ | +++ |
| Testovaná skupina | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Vysvětlivky: 0 = obsah je stabilní + = nízká emulgace ++ = lehké srážení +++ = srážení
Jak je zřejmé z výsledků popsaných v tabulce 1, tobolky připravené za použití prostředku kontrolní skupiny 6.1 obsahující glycerol jako změkčovadlo působí některé problémy včetně vzniku sraženiny, který je způsobený pronikáním glycerolu, zatímco tobolky připravené za použití prostředku testované skupiny 6.2 obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako 30 změkčovadlo udržují stabilní stav.
Příklad 7
Měkké tobolky obsahující prostředek z příkladu 1 se připraví za použití prostředku obalu tobolky testované skupiny 6.2 použité výše v příkladu 6 pomocí způsobu chlazení vodou (teplota vody 12 °C) a pomocí způsobu chlazení vzduchem (průtok vzduchu 10 m3/min).
V obou případech se pozorovala a porovnávala odstranitelnost obalu tobolky z chladicího válce. 40 Výsledky pozorování jsou popsány v následující tabulce 2.
-8CZ 291641 B6
Tabulka 2: Odstraňitelnost želatinového obalu z chladicího válce v závislosti na způsobu chlazení.
(jednotka: stupeň úhlu)
Prostředek obalu Způsob chlazení vodou Způsob chlazení vzduchem
Příklad 6.2 > 100 stupňů (nízká odstranitelnost < 50 stupňů (dobrá odstranitelnost)
Z výsledků uvedených v tabulce 2 výše je zřejmé, že měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vzduchem v souladu s předkládaným vynálezem vykazují daleko lepší odstranitelnost z chladicího válce ve srovnání s tobolkami připravenými pomocí způsobu chlazení vodou. Obecně se má za to, že pokud je úhel při odstranění želatinového obalu z chladicího válce asi 70° nebo více, je odstranitelnost nízká, a pokud je úhel při odstranění želatinového obalu z chladicího válce nižší než 70°, je odstranitelnost dobrá. Měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vodou se z chladicího válce uspokojivě neodstraní i když je prostředek odstraňován při úhlu 100 stupňů a více.
Naopak měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vzduchem v souladu s předkládaným vynálezem je možné lehce odstranit z chladicího válce při úhlu 50 stupňů a níže, a proto mají dobrou lepivost a produktivitu.
Příklad 8
Biologická využitelnost prostředků připravených pomocí opouzdření přípravku podle příkladu 1 želatinovým obalem, který má složení podle příkladu 6.2, jako testovaného prostředku se porovnala s biologickou využitelností komerčně dostupného produktu obsahujícího ethanol, tobolky SANDIMMUN, jako kontrolního prostředku pro odhad vlivu cyklosporinového prostředku v souladu s předkládaným vynálezem na biologickou využitelnost cyklosporinu a pro zjištění rozdílu mezi těmito prostředky.
Při tomto pokusu se testovaný prostředek i kontrolní prostředek podávaly v množství 300 mg cyklosporinu na kg králíka.
Králíci byli stejně krmeni běžným krmivém pro králíky 4 dny nebo více za stejných podmínek v drátěných klecích. Když se orálně podal prostředek, byli králíci drženi 48 hodin v kontrolní ocelové kleci a během této doby mohli volně pít vodu.
Přes jícen jim byly do hloubky 30 cm zasunuty Levinovy trubičky o průměru 5 mm, které byly předtím na povrchu pokryty vazelínou, aby se omezilo tření. Každý z testovaných a kontrolních prostředků se emulgoval s 50 ml vody a potom se převedl do stříkačky, která byla napojena na Levinovu trubičku. Za použití xylenu byly roztaženy ušní žilky králíků a z každého ucha byla králíkovi odebrána krev před testem a po 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4, 6, 10 a 24 hodinách pomocí stříkačky opatřené heparinem. K 1 ml takto získané krve se přidalo 0,5 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného a 2 ml etheru a směs se potom 5 minut třepala a odstřeďovala při 5000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut, aby došlo k oddělení horní vrstvy (etherové vrstvy). Oddělil se 1 ml horní vrstvy a zakotvil se na aktivovaném oxidu křemičitém sep-pakR (Waters). Tento sep-pak se promyl 5 ml n-hexanu a 2 ml methanolu. Eluát se odpařil do sucha a sušil v dusíkové atmosféře za sníženého tlaku. Tento zbytek se analyzoval pomocí HPLC (kapalinová chromatografie za vysokého tlaku) [podmínky HPLC: kolona p-BondapakR C)8 (Waters), mobilní fáze acetonitril: methanol: voda -55:15:30, detekce 210 nm, průtok 1,0 ml/minutu, teplota na koloně 70 °C, citlivost 0,01, nestříknutý objem 100 μ!].
-9CZ 291641 B6
Výsledky získané z testovaného a kontrolního prostředku jsou shrnuty v tabulce 3:
Tabulka 3: Biologická využitelnost testovaného prostředku podle předkládaného vynálezu a komerčně dostupného prostředku (SANDIMMUNR)
| Parametr | Kontrola M ± S.D. (n=6) | Prostř. (A) CV % (S.D./M) | Testovaný prostředek (B) M ± S.D. (n=6) CV % (S.D./M) | P (B/A) |
| AUC (pg.hod/ml) | 13,5 ± 10,0 | 74,0 % | 57,0 ± 17,0 29,8% | 4,1 |
| r '—max (pg.hod/ml) | 0,8 ± 0,3 | 37,5 | 6,0 ± 1,5 25,0% | 7,5 |
Vysvětlivky: AUC = plocha pod křivkou koncentrace v krvi; Cmax = Maximální koncentrace cyklosporinu v krvi;
M ± S.D. = Střední hodnota ± směrodatná odchylka;
CV = poměr směrodatné odchylky ke střední hodnotě;
P (B/A) = poměr střední hodnoty testovaného prostředku k střední hodnotě kontrolního prostředku.
Jak je z tabulky uvedené výše zřejmé, testované prostředky vykazují zvýšené hodnoty AUC a Cmax, které jsou asi čtyřikrát nebo vícekrát a sedmkrát nebo vícekrát vyšší (v tomto pořadí) než u kontrolních prostředků. Z toho je možné usoudit, že biologická využitelnost testovaných prostředků je výrazně vyšší ve srovnání s kontrolními prostředky. Dále, testované prostředky v souladu s předkládaným vynálezem vykazují účinek na snížení rozdílu mezi jednotlivými testovanými subjekty (CV %), což lze usoudit podle asi dvojnásobné nebo vícenásobné hodnoty AUC a podle jeden a půl násobné hodnoty Cmax, ve srovnání s kontrolním prostředkem.
Z toho je možné usoudit, že když se měkké tobolky v souladu s předkládaným vynálezem podávají orálně, vykazují zvýšenou biologickou využitelnost cyklosporinu asi čtyřikrát vyšší než dřívější komerčně dostupný prostředek obsahující ethanol, tobolky SANDIMMUNR, a také snížený rozdíl mezi biologickou využitelností cyklosporinu u jednotlivých subjektů, a zároveň zůstávají stabilní, bez jakékoli změny během dlouhé doby skladování. Je tedy zřejmé, že měkké tobolky v souladu s předkládaným vynálezem poskytují výrazné zlepšení v oblasti prostředků cyklosporinových měkkých tobolek.
Příklad 9
Připravené měkké tobolky obsahují:
| I | II | |
| Cyklosporin | 25 mg | 100 mg |
| Polyethylenglykol 200 | 45 mg | 180 mg |
| Propylenkarbonát | 25 mg | 100 mg |
| Polyoxyethylen 50-hydrogenovaný ricinový olej | 40 mg | 160 mg |
| Polyserbát 20 | 85 mg | 340 mg |
| Ethyllinoleát | 40 mg | 160 mg |
| Glyceryl-monooleát | 40 mg | 160 mg |
| Vitamin E | 1 mg | 4 mg |
| Celkem | 301 mg | 1 204 mg |
-10CZ 291641 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález se týká měkkých želatinových tobolek obsahujících cyklosporin, které jsou stabilní při skladování, a které mají vyšší biologickou využitelnost a nižší rozdíl v úrovni množství v krvi mezi jednotlivými pacienty než dřívější prostředky obsahující cyklosporin. Cyklosporin se používá pro potlačení vrozených imunologických reakcí organismů, které jsou způsobeny transplantovanými orgány a tkáněmi, a také při potlačení různých hematologických poruch.
Claims (17)
Hide Dependent
translated from
Claims (17)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Měkká želatinová tobolka, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že se skládá z:(i) cyklosporinu jako aktivního činidla, (ii) propylenkarbonátu, (iii) směsi triglyceridu mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglyceridu mastné kyseliny jako olejové složky, a (iv) povrchově aktivní látky, která má hodnotu HLB 8 až 17, obsahující polyoxyethylen hydrogenovaný rostlinný olej.
- 2. Měkká želatinová tobolka podle nároku 1, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že uvedený cyklosporin je cyklosporin A.
- 3. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároku 1 nebo 2, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr složky (ii): cyklosporinu je 1 až 5 : 1.
- 4. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem zahrnuje triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové.
- 5. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že monoglyceridem mastné kyseliny je monoglycerid kyseliny olejové.
- 6. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je dále přítomna esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu.
- 7. Měkká želatinová tobolka podle nároku 6, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že esterifikovanou sloučeninou mastné kyseliny a primárního alkoholu je ethyllinoleát.
- 8. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr olejová složka : cyklosporin je 2 až 6 : 1.-11 CZ 291641 B6
- 9. Měkká želatinová tobolka podle nároku 6, 7 nebo 8, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr monoglycerid mastné kyseliny : esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu : triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem je 1 : 0,1 až 3,0 : 0,1 až 3,0.
- 10. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tí m , že obsahuje směs polyoxyethylen hydrogenovaného rostlinného oleje a polyoxyethylen sorbitanu esteru mastné kyseliny.10
- 11. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr povrchově aktivní látka : cyklosporin je 2 až 8 : 1.
- 12. Měkká želatinová tobolka podle nároku 10 nebo 11, obsahující farmaceutický prostředek, 15 vyznačující se tím, že uvedená povrchově aktivní látka je směsí povrchově aktivní látky obsahující polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej : polyoxyethylen (20) sorbitanu monolaurátu v hmotnostním poměru 1 : 0,5 až 4.
- 13. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, obsahující farmaceutický 20 prostředek, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr cyklosporin : složka (ii) : olejová složka : povrchově aktivní látka je 1 : 0,5 až 8 : 2 až 6 : 2 až 8.
- 14. Měkká želatinová tobolka podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že neobsahuje ethanol.
- 15. Měkká želatinová tobolka, obsahující farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že měkká želatinová tobolka obsahuje jako změkčovadlo polyethylenglykol a propylenglykol.30
- 16. Měkká želatinová tobolka, obsahující farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačuj í c í se t i m , že hmotnostní poměr polyethylenglykol a propylenglykol: želatina je 0,2 až 0,3 : 1.
- 17. Měkká želatinová tobolka, obsahující farmaceutický prostředek podle nároku 15 nebo 16, 35 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr změkčovadla polyethylenglykol : propylenglykol je 1 : 3 až 6.