SI9720011A

SI9720011A - Ciklosporin vsebujoči mehki kapsulni pripravki

Info

Publication number: SI9720011A
Application number: SI9720011A
Authority: SI
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-19
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 1998-10-31
Also published as: SK283361B6; RU2185187C2; PL188500B1; SI9720010A; CZ83598A3; EP1413297A1; NZ330062A; SK283216B6; NO981200D0; NO981200L; IL123840A; NO323816B1; MX9804414A; CN1127350C; CA2226091A1; IL147369A0; DK0869810T3; MX9804442A; HK1010492A1; ATE278412T1

Abstract

Predloženi izum se nanaša na ciklosporin vsebujoči mehki kapsulni pripravek, ki obsega sestavek, ki vsebuje ciklosporin kot aktivno sestavino, hidrofilno komponento polietilen glikol ali nehidrofilno komponento propilen karbonat ali njuno zmes, zmes esterificirane spojine maščobne kisline in primarnega alkohola, triglicerida maščobne kisline s srednjo verigo in monoglicerida maščobne kisline kot oljno komponento in površinsko aktivno sredstvo z vrednostjo HLB (hidrofilno lipofilno ravnotežje) 8-17, v želatinski lupini, ki vsebuje polietilen glikol in propilen glikol kot plastifikator.ŕ

Description

CIKLOSPORIN VSEBUJOČI MEHKI KAPSULNI PRIPRAVKI

Predloženi izum se nanaša na npr. mehki kapsulni pripravek, ki vsebuje ciklosporin kot aktivno sestavino. Bolj podrobno se predloženi izum nanaša na mehki kapsulni pripravek, ki vsebuje stabilni ciklosporinski sestavek v želatinski kapsulni lupini, ki vsebuje določen plastifikator, in na postopek za njegovo pripravo.

Ciklosporin je specifična makromolekulama (molekulska masa 1202,64) ciklična peptidna spojina, sestavljena iz 11 aminokislin, ki ima širok spekter uporabnih farmakoloških aktivnosti, zlasti imunosupresivno in protivnetno' aktivnost. Zato se ciklosporin uporablja za supresijo inherentnih imunoloških odzivov živih teles, ki jih povzročajo transplantacije tkiv in organov, npr. transplantacija srca, pljuč, jeter, ledvic, pankreasa, kostnega mozga, kože in roženice ter posebno transplantacija tujih tkiv in organov. Poleg tega je ciklosporin uporaben za supresijo hematoloških motenj, kot so anemija, različne avtoimunske bolezni, kot je sistemski lupus eritematosus, idiopatski malabsorpcijski sindrom itd., in vnetnih bolezni, kot so artritis, revmatoidne motnje itd. Ciklosporin je uporaben pri zdravljenju protozojskih bolezni, kot so malarija, shistosomiaza itd., nadalje pa se sedaj uporablja tudi v kemoterapiji.

Ciklosporin je močno lipofilen in hidrofoben. Zato je ciklosporin slabo topen v vodi in se dobro raztaplja v organskih topilih kot so metanol, etanol, aceton, eter, kloroform ipd. Zaradi nizke topnosti v vodi je uporabnost ciklosporina, ki ima zgoraj navedene lastnosti, kadar se daje oralno, izjemno nizka in nanjo močno vpliva stanje vsakega individualnega pacienta. V skladu s tem je zelo težko ohraniti efektivno terapevtsko koncentracijo. Poleg tega lahko kaže ciklosporin znatne stranske učinke, kot je npr.

nefrotoksičnost. Zato je ciklosporin zelo težko formulirati v pripravek za oralno dajanje, zaradi njegove slabe topnosti v vodi. Zaradi tega so že obširno izvajali številne študije, da bi odkrili pripravek, prikladen za učinkovito oralno dajanje ciklosporina, ki bi lahko zagotovil prikladno enakomerno doziranje in ustrezno biouporabnost.

V stanju tehnike navadno formulirajo pripravke, prikladne za oralno dajanje v vodi slabo topnega ciklosporina, v obliki emulzijskih predkoncentratov.

Značilni postopek, ki uporablja to kombinacijo, je naveden v US patentu št. 4,388,307, ki je bil izdan 14, junija 1983. Ta patent prikazuje tekočo formulacijo ciklosporina z uporabo etanola. V skladu s postopkom, prikazanim v tej US patentni specifikaciji, je ciklosporin kombiniran z nosilcem, ki je sestavljen iz etanola kot sopovršinskega sredstva, z olivnim oljem kot rastlinskim oljem in s transesterifikacijskim produktom triglicerida naravnega rastlinskega olja in polialkilen poliola kot površinsko aktivnim sredstvom, da se tvori tekoča formulacija.

Vendar pa se nastala tekoča formulacija daje kot vodna razredčina, zaradi česar je leto težko prilagoditi subjektu za njeno dajanje in zagotoviti enakomerno doziranje pri oralnem dajanju.

Zato da bi olajšali neugodnosti razredčevanja ciklosporinskega tekočega sestavka v vodi pred oralnim dajanjem, formulirajo tekoči sestavek v obliki emulzijskega predkoncentrata v mehki kapsulni pripravek, ki je sedaj tržno dosegljiv kot Sandimmune (registrirana blagovna znamka). V tem primeru ciklosporinska mehka kapsula vsebuje etanol, zaradi topnostnih zahtev ciklosporina. Ker pa etanol lahko pronica skozi želatinsko lupino kapsule, ker je hlapen celo pri normalni temperaturi, lahko zavijejo mehke kapsulne pripravke v posebni pakimi material, kot npr. aluminijaluminij pretisni omot, da preprečijo hlapenje etanola iz mehkih kapsulnih pripravkov med shranjevanjem in razdeljevanjem.

Sedaj je možno razviti ciklosporinski pripravek, ki je stabilen med periodo shranjevanja in nadalje zagotavlja, da v bistvu ni nobene spremembe v biološki uporabnosti in njene razlike med individualnimi subjekti, tako da se lahko enakomerno ohrani biološki učinek ciklosporina. Eden od pripravkov, razvitih za ta namen, je prikazan v korejski patentni publikaciji št. 93-113. Ta pripravek se prodaja pod registrirano blagovno znamko Sandimmun Neoral. Ker je v tem pripravku prav tako uporabljen etanol, ima le-ta lahko nekatere pomanjkljivosti kot prejšnji etanol vsebujoči pripravki, glede stabilnosti pri shranjevanju in sprememb v vsebnosti etanola.

V skladu s tem smo izumitelji študirali številne kombinacije različnih površinsko aktivnih sredstev, oljnih komponent, sopovršinskih sredstev itd., da bi našli ciklosporinski sestavek, ki bi bil stabilen in bi zagotavljal visoko biouporabnost ter manjšo razliko v krvnih nivojih med individualnimi subjekti kot prejšnji ciklosporinski pripravki glede na njihove farmakokinetične lastnosti. Kot rezultat smo ugotovili, da določen ciklosporinski sestavek, ki je sestavljen iz komponent, kot so definirane spodaj, lahko zadosti zgoraj navedenim zahtevam, in tako izpopolnili predloženi izum.

Zato je en vidik predloženega izuma, da zagotovimo sestavek, prikladen za formuliranje v mehke kapsule, ki obsega ciklosporin kot aktivno sestavino, hidrofilno substanco polietilen glikol ali nehidrofilno substanco propilen karbonat ali njune zmesi, oljno komponento, kot je definirana spodaj, in površinsko aktivno sredstvo.

Nadaljnji vidik predloženega izuma je, da zagotovimo mehki kapsulni pripravek, ki obsega sestavek, ki vsebuje ciklosporin kot aktivno sestavino, hidrofilno substanco polietilen glikol ali nehidrofilno substanco propilen karbonat ali njune zmesi, zmes esterificirane spojine maščobne kisline in primarnega alkohola, triglicerid maščobne kisline s srednjo verigo (če je želeno) in monoglicerid maščobne kisline kot oljno komponento ter površinsko aktivno sredstvo, ki ima vrednost HLB (hidrofilno lipofilno ravnotežje) 8-17.

Nadaljnji vidik predloženega izuma je, da zagotovimo postopek za pripravo mehkega želatinskega kapsulnega pripravka, kot je definiran zgoraj.

Čeprav je predloženi izum opisan zlasti glede na mehke želatinske kapsule, pa je potrebno upoštevati, da izum pokriva tudi sestavek kot tak, ki se lahko uporablja kot npr. tekočina za pitje, npr. kot Sandimmun Neoral, ali je v drugih enotnih dozirnih oblikah.

Z enega vidika se predloženi izum nanaša na ciklosporin vsebujočo kapsulo, ki ima visoko stabilnost shranjevanja, tako da so s časom le majhne spremembe sestave, ima povečano biouporabnost, in ki vsebuje sestavek, ki obsega ciklosporin kot aktivno sestavino, hidrofilno substanco polietilen glikol ali nehidrofilno substanco propilen karbonat ali njune zmesi kot drugo komponento, oljno komponento, kot je definirana spodaj, in površinsko aktivno sredstvo.

Za formuliranje takega ciklosporin vsebujočega sestavka v mehki kapsulni pripravek je potrebno uporabiti želatinsko lupino. Kadar formuliramo mehko kapsulo s splošno kapsulno lupino, ki vsebuje glicerol kot plastifikator, ima mehki kapsulni pripravek nekatere pomanjkljivosti v tem, da se emulzij ska faza emulzij skega predkoncentrata lahko spremeni zaradi dotoka glicerola v emulzijo in je zato topnost ciklosporina znatno manjša, tako da pride do obaqanja ciklosporina iz emulzije.

V skladu s tem izberemo v predloženem izumu prednostno za mehko kapsulno lupino želatinsko lupino z uporabo zmesi propilen glikola in polietilen glikola, ne pa glicerola, kot plastifikatorja, kar lahko reši problem, povezan z dotokom glicerola.

Kadar pripravimo trak kapsulne lupine, ki vsebuje propilen glikol in polietilen glikol v skladu s predloženim izumom, s postopkom hlajenja z vodo, ki se navadno uporablja za hladilni boben, le-tega ni enostavno odstraniti iz bobna. To odstranljivost traku kapsulne lupine iz hladilnega bobna lahko izboljšamo s prekomernim hlajenjem hladilnega bobna s kontmuimim kroženjem hladilne vode, da znižamo temperaturo traku na pribl. 17°C. Vendar pa trak kapsulne lupine, ki je ohlajen na nižjo temperaturo, lahko povzroča nizko stopnjo tesnjenja med enkapsulacijskim postopkom in lahko povzroči znižanje produktivnosti.

Zato postopek za pripravo traku želatinske lupine, ki ne vsebuje glicerolnega plastifikatorja v skladu s predloženim izumom, prevzema postopek hlajenja z zrakom, namesto prejšnjega postopka hlajenja z vodo, pri katerem lahko trak kapsulne lupine lahko ohladimo na optimalno temperaturo tako, da zagotovimo tok zraka iz ventilatorja, tako da z lahkoto odstranimo trak želatinske lupine iz hladilnega bobna in ga nadalje vzdržujemo pri optimalni temperaturi pribl. 21°C, da povečamo stopnjo tesnjenja pri enkapsulacijskem postopku in zagotovimo visoko produktivnost.

Kot je navedeno zgoraj, lahko proizvedemo predložene produkte z uporabo želatinske kapsulne lupine brez glicerola in z aplikacijo postopka hlajenja z zrakom pri sestavku, ki ne vsebuje etanola kot hlapnega topila z nizkim vreliščem in ima zato visoko stabilnost shranjevanja, tako da s časom pride le do majhnih sprememb sestave, in ima povečano biouporabnost.

Bolj podrobno se predloženi izum nanaša na ciklosporinski pripravek, ki obsega sestavek, ki vsebuje:

(1) ciklosporin kot aktivno sestavino (2) polietilen glikol ali propilen karbonat ali njuno zmes (3) zmes esterificirane spojine maščobne kisline in primarnega alkohola in monoglicerida maščobne kisline in po izbiri triglicerid maščobne kisline s srednjo verigo kot oljno komponento (4) površinsko aktivno sredstvo, ki ima vrednost HLB (hidrofilno lipofilno ravnotežje) 8-17, npr. v želatinski lupini, ki vsebuje polietilen glikol in propilen glikol kot plastifikator. Z nadaljnjega vidika predloženi izum zagotavlja ciklosporinski pripravek, ki obsega sestavek, ki vsebuje:

(1) ciklosporin kot aktivno sestavino (2) propilen karbonat.

Tak sestavek, ki je tudi sestavek v smislu izuma, lahko po izbiri dodatno obsega katerokoli drugo komponento, kot je opisana tukaj, če je želeno, v količinah, opisanih tukaj.

Ciklosporin, ki ga uporabimo kot farmacevtsko aktivno sestavino v sestavku v smislu predloženega izuma, je ciklična peptidna spojina, ki ima uporabno imunosupresivno in protivnetno aktivnost, kot je opisano zgoraj. Čeprav kot ciklosporinsko komponento lahko uporabimo v predloženem izumu ciklosporin A, B, C, D, G ipd., pa je ciklosporin A najbolj prednosten, ker so njegove klinične učinkovitosti in farmakološke lastnosti dobro uveljavljene v tehniki.

Kot drugo komponento v sestavku v smislu predloženega izuma, ki lahko deluje kot sopovršinsko sredstvo, lahko uporabimo kot hidrofilno substanco polietilen glikol, ki ima visoko točko vrelišča, ni hlapen, ne pronica skozi želatinsko lupino mehke kapsule in ima visoko topnost za ciklosporin. Čeprav v sestavku v smislu predloženega izuma lahko uporabimo katerikoli polietilen glikol, ki se lahko utekočini, pa prednostno uporabimo polietilen 'glikol (PEG) z molekulsko maso 200-600, zlasti prednostno lahko uporabimo PEG 200.

Alternativno lahko uporabimo propilen karbonat (točka vrelišča pribl. 242°C) kot nehidrofilno komponento. V predloženem izumu lahko uporabimo tudi zmes nehidrofilne in hidrofilne substance, kot je definirano zgoraj. Kadar uporabimo zmes polietilen glikola in propilen karbonata kot komponento v predloženem izumu, ju lahko na splošno kombiniramo v razmerju 1 : 0,1-5, prednostno 1 : 0,1-3, najbolj prednostno 1 : 0,2-2, na osnovi mase.

V predloženem izumu uporaba polietilen glikola in propilen karbonata zagotavlja določene prednosti. To je, stabilnost ciklosporin vsebujočega sestavka je med shranjevanjem izboljšana, zato so vsebnosti komponent, vsebovanih v njem, v bistvu enakomerno vzdrževane. Nadalje lahko uporaba propilen karbonata celo poveča topnost aktivne sestavine ciklosporina in zmanjša dotok vode iz želatinske kapsulne lupine v sestavek, da se zagotovi bolj stabilen sestavek.

V sestavku v smislu predloženega izuma uporabimo drugo komponento prednostno v razmerju 0,1 do 10 masnih delov, bolj prednostno 0,5 do 8 masnih delov in najbolj prednostno 1 do 5 masnih delov na 1 masni del ciklosporina.

Tretja komponenta, uporabljena v emulzijskem predkoncentratu v smislu predloženega izuma, je oljna komponenta. Kot oljno komponento lahko uporabimo v predloženem izumu zmes esterificiranih spojin maščobne kisline in primarnega alkohola, trigliceride maščobnih kislin s srednjo verigo (kjer so prisotni) in monogliceride maščobnih kislin. Esterificirana spojina maščobne kisline in primarnega alkohola, ki jo lahko uporabimo v predloženem izumu, lahko vključuje esterificirano spojino maščobne kisline z 8 do 20 atomi ogljika in primarni alkohol z 2 do 3 atomi ogljika, npr. izopropil miristat, izopropil palmitat, etil linoleat, etil oleat itd., pri čemer je posebno prednostna esterificirana spojina linolne kisline in etanola. Poleg tega lahko uporabimo kot triglicerid maščobne kisline s srednjo verigo (kjer je prisoten), triglicerid nasičene maščobne kisline z 8 do 10 atomi ogljika, pri čemer najbolj prednostno uporabimo triglicerid kaprilne/kaprinske kisline kot triglicerid rastlinskega olja nasičene maščobne kisline. Monoglicerid maščobne kisline, ki ga tudi lahko uporabimo kot oljno komponento v predloženem izumu, vključuje monoglicerid maščobne kisline z 18 do 20 atomi ogljika, posebno monoglicerid oljne kisline.

V mikroemulzijskem predkoncentratu v smislu predloženega izuma lahko uporabimo oljno komponento v razmerju 1 do 10 masnih delov, prednostno 2 do 6 masnih delov na 1 masni del ciklosporina.

Prednosten monoglicerid maščobne kisline in ester maščobne kisline sta prisotna kot oljna komponenta, npr. v razmerju 1:1 do 1:2, npr. 1:1 do 1:1,2.

Po izbiri je lahko prisoten tudi triglicerid kaprilne/kaprinske kisline, npr. v razmerju proti etil linoleatu od 1: 0,1 do 0,2.

V oljni zmesi, uporabljeni kot oljna komponenta v smislu predloženega izuma, je lahko mešalno razmerje monoglicerida maščobne kisline: esterificirani spojini maščobne kisline in primarnega alkohola: trigliceridu maščobne kisline s srednjo verigo (kadar je prisoten) na splošno v območju 1 : 0,1-5 : 0,1-10, prednostno v območju 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0, na osnovi mase.

Četrta komponenta, uporabljena v sestavku v smislu predloženega izuma, je površinsko aktivno sredstvo. Prikladna površinsko aktivna sredstva za uporabo v predloženem izumu vključujejo katerakoli farmacevtsko sprejemljiva površinska sredstva, ki imajo vrednost HLB (hidrofilno lipofilno ravnotežje) 8-17, ki so sposobna, da stabilno emulgirajo lipofilni del sestavka, ki obsega ciklosporin vsebujočo oljno komponento, in hidrofilni del, ki obsega sopovršinsko sredstvo v vodi, da se tvori stabilna mikroemulzija. Primeri prednostnih površinskih aktivnih sredstev v smislu predloženega izuma vključujejo polioksietilenske produkte hidrogeniranih rastlinskih olj, polioksietilen-sorbitan-maščobne kislinske estre ipd., npr. NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81 itd. Zlasti lahko prednostno uporabimo polioksietilen (50)-hidrogenirano ricinovo olje, ki se prodaja pod blagovno znamko NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) in polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat, ki se prodaja pod blagovno znamko TWEEN 20 (ICI Chemicals), s kislinsko vrednostjo pod 1, vrednostjo umiljenja pribl. 48-56, hidroksilno vrednostjo pribl. 45-55 in pH vrednostjo (5%) 4,5-7,0.

Površinsko aktivno sredstvo lahko vključuje katerokoli površinsko aktivno sredstvo, navedeno zgoraj, samo ali prednostno kombinacijo dveh ali več površinskih sredstev, izbranih izmed zgornjih. V sestavku v smislu izuma lahko uporabimo površinsko aktivno sredstvo v razmerju 1-10 masnih delov, prednostno 2-8 masnih delov na 1 masni del ciklosporina.

Poleg tega, kadar uporabimo zmes dveh površinsko aktivnih sredstev, npr. polioksietilen (50)-hidrogeniranega ricinovega olja in polioksietilen (20)-sorbitan monolavrata v sestavku v smislu izuma, je sestavno razmerje polioksietielen (50)9 hidrogenirano ricinovo olje : polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat prednostno v območju 1 : 0,1-5, bolj prednostno v območju 1 : 0,5-4, na osnovi mase.

V sestavku v smislu predloženega izuma so četrte komponente prednostno v razmerju ciklosporin : druga komponenta : oljna komponenta : površinsko aktivno sredstvo = 1 : 0,1-10 : 1-10 : 1-10, in bolj prednostno v razmerju ciklosporin : druga komponenta : oljna komponenta : površinsko aktivno sredstvo = 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8, na osnovi mase.

Poleg tega sestavka lahko omenimo kot nadaljnje prednostne sestavke v smislu predloženega izuma tudi tiste, prikazane v naslednjih primerih.

Za oralno dajanje lahko formuliramo sestavek v smislu izuma, ki vsebuje zgoraj navedene komponente, v obliki mehke kapsule. Ker v mehkem kapsulnem pripravku v smislu predloženega izuma ni uporabljen etanol kot hlapno topilo z nizkim vreliščem, je farmacevtsko stabilen in lahko vzpostavi želena izboljšanja, kar vključuje izboljšanje biouporabnosti. Vendar pa so lahko težave pri reproduktivni pripravi konvencionalne mehke kapsulne lupine s konvencionalnim postopkom za pripravo mehkih kapsul. Kadar mehko kapsulo formuliramo s konvencionalno kapsulno lupino, ki vsebuje glicerol kot plastifikator, ima tako pripravljena mehka kapsula nekatere pomanjkljivosti v tem, da se emulzijska faza emulzijskega predkoncentrata lahko spremeni zaradi dotoka glicerola v emulzijo in se zato topnost ciklosporina znatno zmanjša, kar ima za posledico obarjanje ciklosporina iz emulzije.

V skladu s tem smo z drugega vidika predloženega izuma ugotovili, da kadar formuliramo kapsulno lupino z uporabo zmesi polietilen glikola in propilen glikola, ne glicerola, kot plastifikatorja, lahko dobimo mehki kapsulni pripravek, ki je stabilen dolgo časa. Čeprav lahko uporabimo kot plastifikator katerikoli polietilen glikol, ki se lahko utekočini, pa je prednostno, da uporabimo polietilen glikol z molekulsko maso 200-600.

Zlasti prednostno uporabimo polietilen glikol 200. V mehki kapsulni lupini v smislu predloženega izuma prednostno uporabimo zmes polietilen glikola in propilen glikola v razmerju od 0,1 do 0,5 masnih delov, bolj prednostno od 0,1 do 0,4 masne dele in najbolj prednostno od 0,2 do 0,3 masne dele, glede na 1 masni del želatine, uporabljene za pripravo kapsulne lupine. V zmesi polietilen glikola in propilen glikola kot plastifikatorja kombiniramo propilen glikol prednostno v razmerju od 1 do 10 masnih delov, bolj prednostno od 3 do 8 masnih delov in najbolj prednostno od 3 do 6 masnih delov glede na 1 masni del polietilen glikola.

Zato da povečamo odstranljivost traku mehke kapsulne lupine iz hladilnega bobna, privzema postopek za pripravo traku želatinske kapsulne lupine v smislu predloženega izuma postopek hlajenja z zrakom namesto postopka hlajenja z vodo. V skladu s tem postopkom hlajenja z zrakom je zato, ker trak kapsulne lupine ni prekomerno segret in ga z lahkoto odstranimo iz hladilnega bobna, medtem ko vzdržujemo optimalno temperaturo pribl. 21°C, stopnja tesnjenja pri enkapsulacijskem postopku visoka, tako da je zagotovljena visoka produktivnost in je na ta način možno voditi postopek efektivno.

Pri pripravi mehke kapsule v'smislu predloženega izuma je prikladen volumski pretok zraka za hladilni boben, da ohladi kapsulno lupino, prednostno od 5 do 15 m³/min.,

-J najbolj prednostno pribl. 10 m /min.

Pri formuliranju sestavka v smislu predloženega izuma v mehke kapsule lahko kapsulni pripravek nadalje vsebuje, če je potrebno, farmacevtsko sprejemljive aditive, ki se konvencionalno uporabljajo pri pripravi mehkih kapsul. Taki aditivi vključujejo, npr. lecitin, regulatorje viskoznosti, parfum (npr. pepermintno olje itd.), antioksidante (npr. tokoferol, vitamin E itd.), varovalna sredstva (npr. paraben itd.), barvila, amino kisline itd.

Mehki kapsulni pripravek v smislu predloženega izuma lahko pripravimo z enakomernim mešanjem sopovršinskega sredstva, oljne komponente in površinsko aktivnega sredstva, z raztapljanjem ciklosporina v tej zmesi med mešanjem in blagim segrevanjem na temperaturo pribl. 60°C, in nato formuliranjem nastalega koncentrata z ali brez zgoraj navedenih farmacevtsko sprejemljivih aditivov, ki se konvencionalno uporabljajo pri pripravi mehkih kapsul, z želatinsko lupino, ki vsebuje polietilen glikol in propilen glikol kot plastifikator, v stroju za pripravo mehkih kapsul s postopkom hlajenja z zrakom, v želene prikladne ciklosporinske mehke kapsule.

Sestavki in pripravki v smislu predloženega izuma so uporabni za enake indikacije in jih lahko dajemo na enak način in v enakih dozirnih območjih kot znane ciklosporinske sestavke, in če je potrebno, prilagodimo dozo na osnovi standardnih biouporabnostnih preskusov pri živalih, npr. psih, ali ljudeh, npr. kot je opisano spodaj.

Če podrobnosti sestavkov za katerakoli polnila ali komponente niso specifično opisana tukaj, so le-te opisane v literaturi, npr.: H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Nemčija, 4. izdaja 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington in The Pharmaceutical Society, London, 2. izdaja 1994, in korejska patentna prijava 94-29208, vložena 9.11.1994.

Predloženi izum je bolj specifično ponazorjen z naslednjimi primeri. Vendar naj bo razumljivo, da predloženi izum na noben način ni omejen s temi primeri.

Primer 1

Komponenta	vsebnost (mg/kap.)
ciklosporin polietilen glikol 200 propilen karbonat polioksietilen (50)-hidrogenirano ricinovo olje polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat etil linoleat	25 45 25 35 85 40
triglicerid kaprilne/kaprinske kisline monoglicerid oljne kisline skupno	5 35 295 mg

Primer 2:
Komponenta	vsebnost (mg/kap.)
ciklosporin polietilen glikol 200 polioksietilen (50)-hidrogenirano ricinovo olje polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat etil linoleat triglicerid kaprilne/kaprinske kisline monoglicerid oljne kisline skupno	25 70 35 85 40 5 35 295 mg

Primer 3

Komponenta	vsebnost (mg/kap.)
ciklosporin polietilen glikol 200 propilen karbonat polioksietilen (50)-hidrogenirano ricinovo olje polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat etil linoleat	25 100 50 35 85 40
triglicerid kaprilne/kaprinske kisline monoglicerid oljne kisline skupno	5 35 375 mg
Primer 4:
Komponenta	vsebnost (mg/kap.)
ciklosporin polietilen glikol 200 propilen karbonat polioksietilen (50)-hidrogenirano ricinovo olje polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat etil linoleat	25 45 25 50 100 40
triglicerid kaprilne/kaprinske kisline monoglicerid oljne kisline skupno	5 35 325 mg

Primer 5:

Komponenta_vsebnost (mg/kap.) ciklosporin 25 polietilen glikol 200 45 propilen karbonat 25 polioksietilen (50)-hidrogenirano ricinovo olje 35 polioksietilen (20)-sorbitan monolavrat 85 etil linoleat 80 triglicerid kaprilne/kaprinske kisline 10 monoglicerid oljne kisline 70 skupno 375 mg

Primer 6:

Mehki kapsulni pripravek pripravimo iz sestavka Primera 1, pri čemer uporabimo spodnjo sestavo za kapsulno lupino, in nato vizualno zaznavamo spremembe lastnosti in stanja vsebine, zaradi dotoka glicerola .

6.1	(kontrolna skupina) Komponenta očiščena voda želatina glicerol	masno razmerje 16 20 9
6.2	(preskusna skupina)
	Komponenta	masno razmerje
	očiščena voda	16
	želatina	20
	propilen glikol	4

polietilen glikol 200 1

Zaznani rezultati so navedeni v tabeli 1.

Tabela 1: Stabilnost vsebine kapsulnega pripravka v skladu s kapsulno lupino

Sestava	takoj po	Ρθ	Ρθ	PO	po	PO
kapsule	formulaciji	1 dnevu	2 dnevih	5 dneh	10 dneh	30 dneh
kontrolna skupina	0	+	+	++	+++	+++
preskusna skupina	0	0	0	0	0	0

Oznaka: 0 = vsebina je stabilna + = slabo emulgiranje ++ = rahlo obarjanje +++ = obarjanje

Kot je razvidno iz rezultatov, navedenih v tabeli 1, kapsulni pripravek, pripravljen z uporabo sestave 6.1 kontrolne skupine, ki vsebuje glicerol kot plastifikator, povzroči nekatere probleme, vključno tvorbo oborine, zaradi dotoka glicerola, medtem ko kapsulni pripravek, pripravljen z uporabo sestave 6.2 preskusne skupine, ki vsebuje polietilen glikol in propilen glikol kot plastifikator, vzdržuje stabilno stanje.

Primer 7:

Mehki kapsulni pripravek, ki ima sestavek Primera 1, pripravimo z uporabo sestave kapsulne lupine 6.2 preskusne skupine, uporabljene v zgornjem Primeru 6, s postopkom hlajenja z vodo (temperatura vode pribl. 12°C) oz. postopkom hlajenja z zrakom (volumski pretok zraka pribl. 10 m³/min).

V vsakem primeru opazujemo odstranljivost traku kapsulne lupine iz hladilnega bobna in jo primerjamo. Zaznani rezultati so navedeni v naslednji tabeli 2.

Tabela 2: Odstranljivost traku želatinske lupine iz hladilnega bobna v odvisnosti od postopka hlajenja (Enota: stopinje kota)

Sestava lupine	postopek hlajenja z vodo	postopek hlajenja z zrakom
Primer 6.2	> 100 stopinj (slaba odstranljivost)	<50 stopinj (dobra odstranljivost)

Kot je razvidno iz rezultatov, navedenih v tabeli 2 zgoraj, ima mehki kapsulni pripravek, pripravljen s postopkom hlajenja z zrakom v smislu predloženega izuma, dosti boljšo odstranljivost iz hladilnega bobna v primerjavi s tistim, pripravljenim s postopkom hlajenja z vodo. Na splošno smatramo, da je odstranljivost slaba, kadar je kot za odstranjevanje traku želatinske lupine iz hladilnega bobna pribl. 70 stopinj ali več, in je odstranljivost dobra, kadar je kot za odstranjevanje traku lupine pod pribl. 70 stopinj. Mehki kapsulni pripravek, pripravljen s postopkom hlajenja z vodo, se ne odstrani zadovoljivo iz hladilnega bobna, celo kadar pripravek odstranimo pri kotu 100 stopinj ali več.

V nasprotju s tem lahko mehki kapsulni pripravek, pripravljen s postopkom hlajenja z zrakom v smislu predloženega izuma, z lahkoto odstranimo iz hladilnega bobna pri kotu 50 stopinj in niže ter tako lahko zagotavimo dobro jakost tesnjenja in produktivnost.

Primer 8

Biouporabnost pripravka, pripravljenega z enkapsuliranjem sestavka Primera 1 z želatinsko lupino s sestavo primera 6.2 kot preskusnega pripravka, primerjamo z biouporabnostjo tržnega produkta, ki vsebuje etanol, Sandimmun kapsulo, kot kontrolnega pripravka, da ocenimo vpliv ciklosporinskega pripravka v smislu predloženega izuma na biouporabnost ciklosporina in njegove razlike med zadevnimi subjekti.

Pri tem preskusu damo tako preskusni pripravek kot tudi kontrolnega v količini 300 mg kot ciklosporin na kg mase zajca. Zajce enakomerno krmimo s konvencionalnim trdnim sestavkom za krmljenje zajcev 4 dni ali več pri enakih pogojih v železnih kletkah. Ko damo zajcem oralne pripravke, jih stradamo 48 ur v nadzorovalnih kletkah, narejenih iz jekla, medtem pa lahko zajci prosto uživajo vodo.

Levinovo cev s premerom 5 mm interpozicioniramo do globine 30 cm skozi ezofagus potem, ko površino te cevi premažemo z vazelino, da zmnjšamo trenje. Vsak preskusni pripravek in kontrolni pripravek emulgiramo s 50 ml vode in nato uvedemo v injekcijsko iglo, ki je pritrjena na Levinovo cev. Zajčje ušesne vene razširimo s ksilenom in nato iz vsake zajčje ušesne vene vzamemo kri pred preskusom in po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 in 24 urah z injekcijsko iglo za enkratno uporabo, obdelano s heparinom. Na 1 ml tako dobljene krvi dodamo 0,5 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida in 2 ml etra in nato zmes stresamo 5 minut in centrifugiramo s 5000 obr./min 10 minut, da ločimo supematant (etma plast). 1 ml supematanta zberemo in nato razvijemo na aktiviranem silicijevem dioksidu sep-pak^R (Waters). Razviti sep-pak speremo s 5 ml n-heksana in eluiramo z 2 ml metanola. Eluat uparimo do suhega v plinu dušiku pod znižanim tlakom. Ostanek analiziramo s HPLC (tekočinska kromatografija visoke ločljivosti) [HPLC pogoj: kolona p-Bondpak^R Cig (Waters), mobilna faza CH₃CN : MeOH : H₂O - 55 : 15 : 30, detekcija 210 nm, hitrost pretoka 1,0 ml/min, kolona s temperaturo 70°C, občutljivost 0,01 AUFS (absorption unit full scale) injekcijskega volumna 100 μΐ].

Rezultati, dobljeni za preskusni pripravek in kontrolni pripravek, so prikazani v naslednji tabeli 3:

Tabela 3: Biouporabnost preskusnega pripravka v smislu izuma in tržnega produkta (SANDIMMUN*)

Parameter	kontrola M±S.D. (n=6)	pripravek (A) CV% (S.D./M)	preskusni pripravek (B)
M±S.D. (n=6)	cv% (S.D./M)	P (B/A)
AUC	13,5 ± 10,0	74,0 %	57,0 ± 17,0	29,8 %	4,1
(gg h/ml)
c	0,8 ± 0,3	37,5 %	6,0 ± 1,5	25,0 %	7,5
(gg h/ml)			-

Oznaka. AUC = površina pod krivuljo krvne koncentracije C_max = največja krvna koncentracija ciklosporina M ± S.D. - srednja vrednost ± standardni odklon CV = razmerje standardnega odklona proti srednji vrednosti P(B/A) = razmeije srednje vrednosti preskusnega pripravka proti srednji vrednosti kontrolnega pripravka

Kot je razvidno iz zgornje tabele ima preskusni pripravek povečani vrednosti za AUC in C_max, ki sta pribl. 4 krat ali več oz. pribl. 7 krat ali več višji od tistih za kontrolni pripravek. V skladu s tem lahko ugotovimo, da je biouporabnost preskusnega pripravka znatno povečana v primerjavi s tisto za kontrolni pripravek. Poleg tega kaže preskusni pripravek v smislu predloženega izuma učinek zniževanja razlike med zadevnimi preskusnimi subjekti (CV %) za pribl, dvakrat ali več za vrednost AUC in za pribl. 1,5-krat za vrednost C_max v primerjavi s kontrolnim pripravkom.

V skladu s tem lahko ugotovimo, da kadar damo mehki kapsulni pripravek v smislu predloženega izuma peroralno, le-ta kaže povečano biouporabnost ciklosporina, ki je pribl. 4-krat višja od tiste za prejšnji tržni produkt, ki vsebuje etanol, Sandimmun^Rkapsulo, m tudi zmanjša razliko med ciklosporinsko biouporabnostjo pri zadevnih subjektih in istočasno ostane stabilen brez kakršnihkoli sprememb med dolgim časom shranjevanja. Tako je očitno, da mehki kapsulni pripravek v smislu predloženega izuma zagotavlja znatno izboljšanje na področju priprave ciklosporinskih mehkih kapsul.

Primer 9:

Naredimo mehke gele, ki vsebujejo:

	I	II
ciklosporin A	25 mg	100 mg
polietilen glikol 200	45 mg	180 mg
propilen karbonat	25 mg	100 mg
polioksietilen 50-hidrogenirano
ricinovo olje	40 mg	160 mg
polisorbat 20	85 mg	340 mg
etil linoleat	40 mg	160 mg
gliceril monooleat	40 mg	160 mg
vitamin E	1 mg	4 mg
skupno	301 mg	1204 mg

Za

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Mehki želatinski kapsulni pripravek, označen s tem, da vsebuje farmacevtski sestavek, ki obsega (i) ciklosporin kot aktivno sredstvo (ii) propilen karbonat (iii) zmes triglicerida maščobne kisline s srednjo verigo in monoglicerida maščobne kisline kot oljno komponento, in (iv) površinsko aktivno sredstvo z vrednostnjo HLB od 8 do 17, ki obsega polioksietilen-hidrogenirano rastlinsko olje.
2. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da kot navedeni ciklosporin vsebuje ciklosporin A.
3. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje razmerje komponenta (ii): ciklosporin = 1 - 5 : 1, na osnovi mase.
4. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da triglicerid maščobne kisline s srednjo verigo obsega triglicerid kaprilne/kaprinske kisline.
5. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje monoglicerid maščobne kisline monoglicerid oljne kisline.
6. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje dodatno prisotna esterificirana spojina maščobne kisline in primarnega alkohola.
7. Sestavek po zahtevku 6, označen s tem, daje esterificirana spojina maščobne kisline in primarnega alkohola etil linoleat.
8. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje razmerje oljna komponenta : ciklosporin - 2 - 6 : 1, na osnovi mase.
9. Sestavek po zahtevku 6, 7 ali 8, označen s tem, daje razmerje monoglicerid maščobne kisline : esterificirana spojina maščobne kisline in primarnega alkohola : triglicerid maščobne kisline s srednjo verigo = 1 : 0,1 - 3,0 : 0,1 3,0, na osnovi mase.
10. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje prisotna zmes polioksietilen-hidrogeniranega rastlinskega olja in estra polioksietilen sorbitan maščobne kisline.
11. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje razmerje površinsko aktivno sredstvo : ciklosporin = 2 - 8 : 1, na osnovi mase.
12. Sestavek po zahtevku 10 ali 11, označen s tem, daje površinsko aktivno sredstvo mešano površinsko aktivno sredstvo, kije sestavljeno iz polioksietilen (50)-hidrogeniranega ricinovega olja : polioksietilen (20)-sorbitan monolavrata v razmerju 1 : 0,5 - 4, na osnovi mase.
13. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje razmerje ciklosporin : komponenta (ii): oljna komponenta : površinsko aktivno sredstvo - 1 : 0,5 - 8 : 2 - 6 : 2 - 8, na osnovi mase.
14. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje brez etanola.
15. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da mehka želatinska kapsula vsebuje polietilen glikol in propilen glikol kot plastifikator.
16. Sestavek po zahtevku 15, označen s tem, daje razmerje polietilen glikol in propilen glikol: želatina = 0,2 - 0,3 : 1, na osnovi mase.
17.

Sestavek po zahtevku 15 ali 16, označen s tem, daje v plastifikatorju razmerje polietilen glikol : propilen glikol = 1 : 3 - 6, na osnovi mase.