CZ292378B6 - Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy - Google Patents
Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292378B6 CZ292378B6 CZ1998835A CZ83598A CZ292378B6 CZ 292378 B6 CZ292378 B6 CZ 292378B6 CZ 1998835 A CZ1998835 A CZ 1998835A CZ 83598 A CZ83598 A CZ 83598A CZ 292378 B6 CZ292378 B6 CZ 292378B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- polyethylene glycol
- fatty acid
- composition
- component
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 117
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 95
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 75
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 35
- -1 fatty acid compound Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 21
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 16
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 16
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 10
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 10
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 claims description 9
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 claims description 9
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 claims 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 10
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
P°edkl dan °eÜen se t²k p° pravku obsahuj c ho cyklosporin, kter² se skl d z: (1) cyklosporinu jako aktivn slo ky; (2) hydrofiln slo ky polyethylenglykolu nebo sm s polyethylenglykolu a propylenkarbon tu; (3) sm s esterifikovan slou eniny mastn kyseliny a prim rn ho alkoholu, triglyceridu mastn kyseliny se st°edn m °et zcem a monoglyceridu mastn kyseliny jako olejov slo ky; a (4) povrchov aktivn l tky, kter m hodnotu HLB (hydrofiln lipofiln rovnov hy) 8 a 17. D le je p°edm tem °eÜen zp sob p° pravy prost°edku.\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká například měkkých tobolek obsahujících jako aktivní složku cyklosporin. Přesněji se předkládaný vynález týká měkkých tobolek, které obsahují stabilní cyklosporinové prostředky v obalu z želatinové tobolky obsahujících určitou změkčující látku, a způsob jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporin je specifická makromolekulámí (molámí hmotnost 1202,64 g/mol) cyklická peptidická sloučenina, obsahující 11 aminokyselin, která má široké rozmezí využitelných farmakologických aktivit, zejména imunosupresivní aktivitu a protizánětlivou aktivitu. Proto se cyklosporin používá pro potlačení vrozených imunologických reakcí organismů, které jsou způsobeny transplantovanými orgány a tkáněmi, například při transplantaci srdce, jater, ledvin, slinivky břišní, kostní dřeně, kůže a rohovky a zejména při transplantaci cizích tkání a orgánů. Dále je cyklosporin využitelný při potlačení hematologických poruch jako je chudokrevnost, různá autoimunní onemocnění jako je systémový lupus erythematosus, idiopatický malabsorpční syndrom, atd., a zánětlivých onemocnění jako je artritida, revmatické poruchy, atd. Cyklosporin je využitelný při léčbě onemocnění způsobených prvoky, například malárie, schistosomózy atd., a dále byl nedávno použit v chemoterapii.
Cyklosporin je vysoce lipofilní a hydrofilní. Proto je cyklosporin málo rozpustný ve vodě a také v organických rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, aceton, ether, chloroform apod. Kvůli této nízké rozpustnosti cyklosporinu ve vodě je při orálním podávání cyklosporinu jeho biologická využitelnost výrazně nízká a může být silně ovlivněna stavem každého jednotlivého pacienta. Proto je velmi obtížné zachovat účinnou léčebnou koncentraci. Dále může cyklosporin vykázat značné vedlejší účinky jako je nefrotoxicita. Protože je cyklosporin málo rozpustný ve vodě, je tedy velmi obtížné jej upravit do prostředků pro orální podávání. Proto se mnoho studií obšírně zabývalo přípravou prostředků, které jsou vhodné pro účinné orální podávání cyklosporinu, a které poskytnou jednotnou dávku a vhodnou biologickou využitelnost.
Prostředky vhodné pro orální podávání cyklosporinu, který je málo rozpustný ve vodě, byly obvykle upraveny do formy emulgovaného koncentrátu.
Jeden typický způsob použití této kombinace je popsán v US patentu číslo 4 388 307, který byl uveřejněn 14. června 1983. Tento patent popisuje kapalné prostředky obsahující cyklosporin s využitím ethanolu. V souladu se způsobem, který je popsaný v této US patentové přihlášce, se cyklosporin spojí s nosičem skládajícím se z ethanolu jako další povrchově aktivní látky; olivového oleje jako rostlinného oleje a produktu transesterifikace triglyceridu přírodního rostlinného oleje a polyalkenpolyolu jako povrchově aktivní látky, za vzniku kapalného prostředku.
Výsledný kapalný prostředek se podává jako vodný roztok, který se velmi upravuje pro podávání a pro získání jednotné dávky pro orální podávání.
Aby se snížily obtíže ředění cyklosporinových kapalných prostředků ve vodě před orálním podáváním, kapalné prostředky ve formě emulgovaného prekoncentrátu se upraví do měkkých tobolek, které jsou nyní komerčně dostupné pod názvem Sandimmune (registrovaná obchodní značka). Aby se splnila podmínka rozpustnosti cyklosporinu, v tomto případě cyklosporinové měkké tobolky obsahují ethanol. Protože ethanol může jako těkavá látka dokonce při teplotě místnosti prostoupit želatinový obal tobolky v průběhu skladování a distribuce předchází tak, že
-1 CZ 292378 B6 se měkké tobolky mohou zabalit do speciálního obalového materiálu, jako je hliník-hliníkové bublinové balení.
Nedávno byly vyvinuty cyklosporinové prostředky, které jsou stabilní v průběhu skladování a dále poskytují stabilní biologickou dostupnost látek a nižší rozdíl mezi jednotlivými pacienty, takže biologický účinek cyklosporinu je jednotně zachován. Jeden z prostředků, které byly vyvinuty pro tento účel, je popsán v korejské patentové přihlášce číslo 93-113. Tento prostředek se prodává pod registrovanou obchodní známkou Sandimmun Neoral. Protože se v tomto prostředku také využívá ethanol, může mít stejné nevýhody jako dřívější prostředky, které obsahovaly ethanol, například stabilitu při skladování a změny v obsahu ethanolu.
Podstata vynálezu
Bylo studováno mnoho kombinací různých povrchově aktivních látek, olejových složek, dalších povrchově aktivních látek atd., abychom našli cyklosporinový prostředek, který je stabilní a který má vyšší biologickou využitelnost a nižší rozdíl v úrovni množství v krvi mezi jednotlivými pacienty než dřívější prostředky obsahující cyklosporin, vzhledem kjeho farmakokinetickým vlastnostem. Nakonec jsme zjistili, že určité cyklosporinové prostředky obsahující složky definované níže mohou uspokojit výše zmíněné požadavky, a to nám umožnilo podat tento vynález.
Proto aspekt podle předloženého vynálezu poskytuje prostředky, které jsou vhodné pro přípravu měkkých tobolek které obsahují cyklosporin jako aktivní složku; polyethylenglykol jako hydrofilní látku nebo směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu; olejovou složku, která je definována níže a povrchově aktivní látku.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje měkké tobolky obsahující prostředky, které obsahují cyklosporin jako aktivní složku; polyethylenglykol jako hydrofilní látku nebo směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu; směs esterifikovaných mastných kyselin a primárních alkoholů, triglyceridu jako olejovou složku monoglycerid mastné kyseliny; povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofílní rovnováha) 8 až 17.
Dále jiný aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy měkkých želatinových tobolek, které jsou definovány výše.
Přestože je předkládaný vynález popsán zejména s ohledem na měkké želatinové tobolky, mělo by být poznamenáno, že předkládaný vynález zahrnuje také samotné prostředky, které mohou být použity například jako roztoky pro pití, například jako Sandimmun Neoral, nebo prostředky v jiných jednotných dávkových formách.
V jednom aspektu se předkládaný vynález týká tobolek obsahujících cyklosporin, které mají vysokou stálost při skladování, například vykazují malé změny prostředku v čase a mají zvýšenou biologickou využitelnost, a skládají se z prostředků, ve kterých je obsažen cyklosporin jako aktivní složka; polyethylenglykol jako hydrofilní látka nebo směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu; olejová složka, která je popsána níže; a povrchově aktivní látka.
Pro úpravu těchto prostředků obsahujících cyklosporin do měkkých tobolek se musí použít želatinový obal. Když se připravuje měkká tobolka s běžným obalem obsahujícím glycerol jako změkčovadlo, má měkká tobolka některé nevýhody, například se emulgovaný stav prekoncentrované emulze může měnit z důvodu vtékání glycerolu do emulze, a proto je rozpustnost cyklosporinu výrazně nižší, což způsobí, že se cyklosporin z emulze sráží.
Proto se v předkládaném vynálezu s výhodou jako změkčovadlo měkkých obalů tobolek používá želatinový obal, který obsahuje propylenglykol a polyethylenglykol, ne glycerol. Tím se vyřeší problém spojený s vtékáním glycerolu.
-2CZ 292378 B6
Když se obal tobolky obsahující propylenglykol a polyethylenglykol v souladu s předkládaným vynálezem připraví pomocí způsobu chlazení vodou, pro který se běžně používá chladicí válec, špatně se tento obal z válce odstraňuje. Tato odstranitelnost obalu tobolky z chladicího válce může být zlepšena pomocí chlazení chladicího válce nepřetržitě cirkulující chladicí vodou, čímž se sníží teplota obalu na asi 17 °C. Obal tobolky, který se ochladí na nižší teplotu má ale nižší lepivost v průběhu procesu obalování a může způsobit snížení produktivity.
Proto způsob pro přípravu želatinových obalů, které neobsahují jako změkčovadlo glycerol podle předkládaného vynálezu, využívá způsob chlazení vzduchem místo dříve používaného způsobu chlazení vodou, při kterém se může obal tobolky ochladit na optimální teplotu pomocí proudu vzduchu z fénu, a proto se obal snadno odstraní z chladicího válce a dále se udržuje při optimální teplotě 21 °C, aby se zvýšila lepivost při procesu obalování a zajistila se vysoká produktivita.
Jak bylo uvedeno výše, látky v souladu s předkládaným vynálezem mohou být připraveny za použití želatinových obalů tobolek neobsahujících glycerol a za použití způsobu chlazení vzduchem za vzniku prostředků, které neobsahují ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, a proto mají vyšší stálost při skladování, například vykazují malé změny prostředku v čase, a mají zvýšenou biologickou využitelnost.
Podrobněji se předkládaný vynález týká cyklosporinových prostředků, které obsahují:
1) cyklosporin jako aktivní složku;
2) polyethylenglykol nebo směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu;
3) směs esterifikované mastné kyseliny a primárního alkoholu, a monoglyceridu mastné kyseliny, a popřípadě triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem, jako olejovou složku a
4) povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17, například želatinový obal obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo.
Pokud je to nutné, mohou tyto prostředky, které jsou také prostředky v souladu s předkládaným vynálezem, popřípadě dále obsahovat jakékoli další složky, které jsou popsány v předkládaném vynálezu.
Cyklosporin, kteiý se používá jako farmaceuticky aktivní složka v prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem, je cyklická peptidická sloučenina, která má využitelnou imunosupresivní aktivitu a protizánětlivou aktivitu, jak je popsáno výše. Jako cyklosporinová složka prostředků v souladu s předkládaným vynálezem může být využit také cyklosporin A, B, C, D, G, a podobně. Nejvýhodnější je cyklosporin A, protože má pevně stavenou léčebnou účinnost a farmakologické vlastnosti.
Jako druhá složka prostředků v souladu s předkládaným vynálezem, která může jako další povrchově aktivní látka vedle polyethylenglykolu, který má vysokou teplotu varu, je netěkavá látka, která neprostupuje želatinovým obalem měkké tobolky a má vysokou rozpustnost pro cyklosporin, a může být použita jako hydrofilní složka. V prostředcích podle předkládaného vynálezu může být také použit jakýkoli polyethylenglykol, který je možné zkapalnit, například polyethylenglykol (PEG) o molámí hmotnosti 200 až 600 g/mol, s výhodou PEG 200.
Alternativně se může jako nehydrofilní složka použít propylenkarbonát (teplota varu 242 °C). V souladu s předkládaným vynálezem se může použít směs nehydrofilní látky a hydrofilní látky, která je definována výše. Pokud se jako složka podle předkládaného vynálezu použije směs poly
-3CZ 292378 B6 .
ethylenglykolu a propylenkarbonátu, obvykle se mísí v hmotnostním poměru 1: 0,1-5, s výhodou 1 : 0,1-3, nejvýhodněji 1 : 0,1-2.
V souladu s předkládaným vynálezem má použití polyethylenglykolu a propylenkarbonátu určité 5 výhody. Je to například zvýšená stabilita prostředků v souladu s předkládaným vynálezem při skladování, v důsledku které je obsah složek v prostředku udržován na stejné úrovni. Dále může použití propylenkarbonátu zvýšit rozpustnost aktivní složky cyklosporinu a inhibovat pronikání vody z obalu želatinové tobolky do prostředku, což zvýší stabilitu prostředku.
ίο V prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem se druhá složka používá s výhodou v hmotnostním poměru 0,1 až 10, výhodněji 0,5 až 8 a nejvýhodněji 1 až 5 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
Třetí složkou používanou v prekoncentrované emulzi v souladu s předkládaným vynálezem je 15 olejová složka. Jako olejová složka v souladu s předkládaným vynálezem se používá směs esterifikovaných sloučenin mastných kyselin a primárního alkoholu, triglyceridu mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) a monoglyceridu mastné kyseliny. Esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, která může být použita v souladu s předkládaným vynálezem, může obsahovat esterifikovanou mastnou kyselinu, která má 8 až 20 atomů 20 uhlíku a primární alkohol, který má 2 až 3 atomy uhlíku, například izopropylmyristát, izopropylpalminát, ethyllinoleát, ethyloleát, atd., výhodná je zejména sloučenina kyseliny linolové a ethanolu. Dále jako triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) může být použit triglycerid nasycené mastné kyseliny, která obsahuje 8 až 10 atomů uhlíku, jako triglycerid rostlinného oleje nasycené mastné kyseliny bývá nejvýhodnější triglycerid kyseliny 25 kaprylové/kaprinové. Monoglycerid mastné kyseliny, který může být také použit jako olejová složka v souladu s předkládaným vynálezem, je monoglycerid mastné kyseliny, který obsahuje 18 až 20 atomů uhlíku, s výhodou monoglycerid kyseliny olejové.
V prekoncentrátu mikroemulze v souladu s předkládaným vynálezem může být olejová složka použita v hmotnostním poměru 1 až 10, s výhodou 2 až 6, najeden hmotnostní díl cyklosporinu.
S výhodou jsou monoglycerid mastné kyseliny a ester mastné kyseliny přítomny v olejové složce například v hmotnostním poměru 1 : 1 až 1 : 2, například 1 : 1 až 1 : 1,2.
Popřípadě je také přítomen triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové například v poměru k ethyllinoleátu 1 : 0,1 až 0,2.
Ve směsi olejů, které se používají jako olejová složka v souladu s předkládaným vynálezem, je poměr míšení monoglyceridu mastné kyseliny: esterifíkované sloučenině mastné kyseliny 40 a primárního alkoholu: triglyceridu mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) obvykle v hmotnostním poměru 1:0, 1-5:0,1-10, s výhodou 1:0, 1-3, 0:0,1-3, 0.
Čtvrtou složkou použitou v souladu s předkládaným vynálezem je povrchově aktivní látka. Vhodnou povrchově aktivní látkou pro použití v souladu s předkládaným vynálezem je jakákoli 45 farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka, která má hodnotu HLB (hydrofílně lipofílní rovnováha) 8 až 17, která je schopna stabilně emulgovat lipofílní složky prostředku obsahujícího cyklosporin-olejovou složku a hydrofilní část obsahující další povrchově aktivní složku ve vodě za vzniku stabilní mikroemulze. Příklady výhodných povrchově aktivních látek v souladu s předkládaným vynálezem jsou polyoxyethylenové produkty hydrogenovaných rostlinných olejů, 50 estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin, apod., například NIKKOL HCO -50, NIKKOL HCO - 40, NIKKOL HCO - 60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, atd. S výhodou může být použit zejména polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej, který je komerčně dostupný pod obchodním názvem NIKKOL HCO - 50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) a polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurát, který je 55 komerčně dostupný pod obchodním názvem TWEEN 20 (ICI Chemicals), který má kyselou
-4CZ 292378 B6 hodnotu 1, saponifikační hodnotu 48 až 56, hydroxylovou hodnotu asi 45 až 55 a hodnotu pH (5 %) 4,5 až 7, 0.
Povrchově aktivní látka může také obsahovat jakoukoli výše zmíněnou povrchově aktivní látku samotnou nebo, s výhodou, jako směs nebo více povrchově aktivních látek, které jsou vybrané z výše uvedených látek. V prostřednictvích v souladu s předkládaným vynálezem se povrchově aktivní látka používá v poměru 1 až 10 dílů hmotnosti, s výhodou v poměru 2 až 8 dílů hmotnosti, na 1 díl hmotnosti cyklosporinu.
Dále, když se v prostředku v souladu s předkládaným vynálezem použije směs dvou povrchově aktivních látek, například polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurát, je hmotnostní poměr polyoxyethylen (50) hydrogenovaného ricinového oleje: polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurátu s výhodou 1:0,1-5, výhodněji 1:0, 5-4.
V prostředcích v souladu s předkládaným vynálezem jsou čtyři složky s výhodou přítomny v hmotnostním poměru cyklosporin: druhá složka: olejová složka: povrchově aktivní složka = 1 : 0,-10 : 1-10 : 1-10, a výhodněji v poměru cyklosporin: druhá složka: olejová složka: povrchově aktivní složka = 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8.
Dále k těmto prostředkům, prostředky ilustrované pomocí následujících příkladů mohou být považovány za další výhodné prostředky v souladu s předkládaným vynálezem.
Pro orální podávání mohou být prostředky v souladu s předkládaným vynálezem obsahující výše uvedené složky upraveny do formy měkkých tobolek. Protože se při přípravě měkkých tobolek v souladu s předkládaným vynálezem nepoužívá ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, jsou tobolky farmaceuticky stabilní a poskytují zlepšení včetně zvýšení biologické využitelnosti. Pomocí běžných způsobů pro přípravu měkkých tobolek může být obtížné připravit obal měkkých tobolek. Když se měkké tobolky připravují pomocí běžného způsobu pro přípravu tobolek obsahujících glycerol jako změkčovadlo, takto připravené měkké tobolky mohou mít některé nevýhody, jako například, že emulgovaný stav prekoncentrované emulze se může vlivem pronikání glycerolu do emulze měnit, a tak se rozpustnost cyklosporinu výrazně sníží, protože se cyklosporin z emulze sráží.
Proto dalším aspektem v souladu s předkládaným vynálezem je zjištění, že pokud se obal tobolky připraví za použití směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu, a ne glycerolu, jako změkčovadla, získají se měkké tobolky, které jsou stabilní po dlouhou dobu. Jako změkčovadlo může být použit jakýkoli polyethylenglykol, který může být zkapalněn, s výhodou polyethylenglykol, který má molámí hmotnost 200 až 600 g/mol.
Popřípadě může být použit polyethylenglykol 200. V obalech měkkých tobolek v souladu s předkládaným vynálezem se s výhodou používá směs polyethylenglykolu a propylenglykolu s výhodou v poměru 0,1 až 0,5 dílů hmotnosti, výhodněji 0,1 až 0,4 dílů hmotností a nejvýhodněji 0,2 až 0,3 dílů hmotnosti vzhledem k jednomu dílu hmotnosti želatiny, která se použije při přípravě obalu tobolky. Ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu jako změkčovadla se propylenglykol mísí s výhodou v poměru 1 až 10 dílů hmotnosti, výhodněji 3 až 8 dílů hmotnosti a nejvýhodněji 3 až 6 dílů hmotnosti vzhledem k jednomu dílu hmotnosti polyethylenglykolu.
Aby se zlepšila odstranitelnost pásu měkkého obalu tobolky z chladicího válce, používá se při způsobu přípravy obalu želatinové tobolky v souladu s předkládaným vynálezem způsob chlazení vzduchem místo způsobu chlazení vodou. Protože se v souladu s touto metodou vzduchem obal tobolky nepřehřívá a může se dobře odstranit z chladicího válce při optimální teplotě asi 21 °C, lepivost při procesu obalování je vyšší, což zajistí vysokou produktivitu, a velkou účinnost tohoto postupu.
-5CZ 292378 B6
Při přípravě měkkých tobolek v souladu s předkládaným vynálezem je vhodný průtok vzduchu pro chladicí válec pro chlazení obalu tobolek s výhodou 15 m3/min, nejvýhodněji 10 m3/min.
Při úpravě prostředků v souladu s předkládaným vynálezem do měkkých tobolek mohou tobolky dále, pokud je to nutné, obsahovat farmaceuticky přijatelné přísady, které se běžně používají při přípravě měkkých tobolek. Mezi takové přísady patří například lecitin, látky upravující viskozitu, vůně (například mátovou silici, atd.), antioxidační látky (například tokoferol, vitamin E, atd.), konzervační látky (například paraben, atd.), barviva, aminokyseliny, atd.
Měkké tobolky v souladu s předkládaným vynálezem se mohou připravit pomocí jednotného smísení další povrchově aktivní látky, olejové složky a povrchově aktivní látky, ve kteiých se za míchání a opatrného zahřívání na teplotu asi 60 °C rozpustí cyklosporin a potom se vzniklý koncentrát, s nebo bez výše uvedených farmaceuticky přijatelných přísad běžně používaných při přípravě měkkých tobolek, upraví společně sželatinovým obalem, obsahujícím polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo, v přístroji pro přípravu měkkých tobolek pomocí chlazení vzduchem do požadovaných měkkých tobolek obsahujících cyklosporin.
Prostředky a způsoby v souladu s předkládaným vynálezem jsou využitelné pro stejné indikace a mohou být podávány stejným způsobem a ve stejných dávkách jako známé prostředky obsahující cyklosporin. Pokud je to nutné, upraví se dávkování na základě standardních pokusů na zvířatech pro zjištění biologické využitelnosti, například na zvířatech nebo lidech, jak je například popsáno níže.
Pokud zde nebudou detailně popsány excipienty prostředků v souladu s předkládaným vynálezem, jsou také popsány například v Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstofe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Německo, 4. vydání, 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Američan Pharmaceutical Association, Washington, a The Pharmaceutical Society, Londýn, 2. vydání, 1994 a Korejský patent 94-29 208, vydaný 9.11.1994.
Předkládaný vynález bude dále ilustrován následujícími příklady. Tyto příklady však v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Složka_______________________________________
Cyklosporin polyethylenglykol 200 polyethylenkarbonát polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát ethyllinoleát triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové monoglycerid kyseliny olejové celkem
Obsah (mg/tob.)
295 mg
-6CZ 292378 B6
| Příklad 2 | |
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 70 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 35 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 85 |
| ethyllinoleát | 40 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 5 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 35 |
| celkem | 295 mg |
Příklad 3
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 100 |
| polyethylenkarbonát | 50 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 35 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 85 |
| ethyllinoleát | 40 |
| triglycerid kyseliny kapiylové/kaprinové | 5 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 35 |
| celkem | 375 mg |
Příklad 4
| 10 Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 45 |
| polyethylenkarbonát | 25 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 50 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 100 |
| ethyllinoleát | 40 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 5 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 35 |
| celkem | 325 mg |
Příklad 5
| Složka | Obsah (mg/tob.) |
| Cyklosporin | 25 |
| polyethylenglykol 200 | 45 |
| polyethylenkarbonát | 25 |
| polyoxyethylen (50) hydrogenovaný ricinový olej | 35 |
| polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát | 85 |
| ethyllinoleát | 80 |
| triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové | 10 |
| monoglycerid kyseliny olejové | 70 |
| celkem 15 | 375 mg |
-7CZ 292378 B6
Příklad 6
Měkké tobolky se připravují z prostředků podle příkladu 1 za použití následujících prostředků pro obal tobolky, a potom se vizuálně pozoruje změna vlastností a stavu způsobená pronikáním 5 glycerolu.
6.1 (kontrolní skupina)
Složka želatina čistá voda glycerol
Hmotnostní poměr ío 6.2 (testovací skupina)
Složka želatina čistá voda propylenglykol polyethylenglykol 200
Hmotnostní poměr
Výsledky, které byly pozorovány, jsou popsány v následující tabulce 1.
Tabulka 1: Stabilita obsahu tobolek podle obalu tobolky
| Složení tobolky | Těsně po přípravě | Po 1 dni | Po 2 dnech | Po 5 dnech | Po 10 dnech | Po 30 dnech |
| Kontrolní | 0 | + | + | ++ | +++ | +++ |
| skupina | ||||||
| Testovaná | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| skupina |
Vysvětlivky: 0
= obsah je stabilní = nízká emulgace = lehké srážení = srážení
Jak je zřejmé z výsledků popsaných v tabulce 1, tobolky připravené za použití prostředku kontrolní skupiny 6.1 obsahující glycerol jako změkčovadlo působí některé problémy včetně vzniku sraženiny, který je způsobený pronikáním glycerinu, zatímco tobolky připravené za použití prostředku testované skupiny 6.2 obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo udržují stabilní stav.
Příklad 7
Měkké tobolky obsahující prostředek z příkladu 1 se připraví za použití prostředku obalu tobolky testované skupiny 6.2 použité výše v příkladu 6 pomocí způsobu chlazení vodou (teplota vody 35 12 °C) a pomocí způsobu chlazení vzduchem (průtok vzduchu 10 m3/min).
V obou případech se pozorovala a porovnávala odstranitelnost obalu tobolky z chladicího válce. Výsledky pozorování jsou popsány v následující tabulce 2.
-8CZ 292378 B6
Tabulka 2: Odstranitelnost želatinového obalu z chladicího válce v závislosti na způsobu chlazení (jednotka: stupeň úhlu)
| Prostředek obalu | Způsob chlazení vodou | Způsob chlazení vzduchem |
| Příklad 6.2 | >100 stupňů (nízká odstranitelnost) | <50 stupňů (dobrá odstranitelnost) |
Z výsledků uvedených v tabulce 2 výše je zřejmé, že měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vzduchem v souladu s předkládaným vynálezem vykazují daleko lepší odstranitelnost z chladicího válce ve srovnání s tobolkami připravenými pomocí způsobu chlazení vodou. Obecně se má za to, že pokud je úhel při odstranění želatinového obalu z chladicího válce asi 70 nebo více, je odstranitelnost nízká, a pokud je úhel při odstranění želatinového obalu z chladicího válce nižší než 70, je odstranitelnost dobrá. Měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vodou se z chladicího válce uspokojivě neodstraní i když prostředek je odstraňován při úhlu 100 stupňů a více.
Naopak měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vzduchem v souladu s předkládaným vynálezem je možné lehce odstranit z chladicího válce při úhlu 50 stupňů a níže, a proto mají dobrou lepivost a produktivitu.
Příklad 8
Biologická využitelnost prostředků připravených pomocí opouzdření přípravku podle příkladu 1 želatinovým obalem, který má složení podle příkladu 6.2, jako testovaného prostředku se porovnala s biologickou využitelností komerčně dostupného produktu obsahujícího ethanol, tobolky SANDIMMUN, jako kontrolního prostředku pro odhad vlivu cyklosporinového prostředku v souladu s předkládaným vynálezem na biologickou využitelnost cyklosporinu a pro zjištění rozdílu mezi těmito prostředky.
Při tomto pokusu se testovaný prostředek i kontrolní prostředek podávaly v množství 300 mg cyklosporinu na kg králíka.
Králíci byli stejně krmeni běžným pevným krmivém pro králíky 4 dny nebo více za stejných podmínek v drátěných klecích. Když se orálně podal prostředek, byli králíci drženi 48 hodin v kontrolní ocelové kleci a během této doby mohli volně pít vodu.
Přes jícen jim byly do hloubky 30 cm zasunuty Levinovy trubičky o průměru 5 mm, která byly předtím na povrchu pokryty vazelínou, aby se omezilo tření. Každý z testovaných a kontrolních prostředků se emulgoval s 50 ml vody a potom se převedl do stříkačky, která byla napojena na Levinovu trubičku. Za použití xylenu byly roztaženy ušní žilky králíků a z každého ucha byla králíkovi odebrána krev před testem a po 0,5,1,1,5,2,3,4, 6,10 a 24 hodinách pomocí stříkačky opatřené heparinem. K 1 ml takto získané krve se přidalo 0,5 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného a 2 ml etheru a směs se potom 5 minut třepala a odstřeďovala při 5000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut aby došlo k oddělení horní vrstvy (etherové vrstvy). Oddělil se 1 ml horní vrstvy a zakotvil se na aktivovaném oxidu křemičitém sep-pakR (Waters). Tento sep-pak se promyl 5 ml n-hexanu a 2 ml methanolu. Eluát se odpařil do sucha a sušil v dusíkové atmosféře za sníženého tlaku. Tento zbytek se analyzoval pomocí HPLC (kapalinová chromatografie za vysokého tlaku) [podmínky HPLC: kolona p-BondapakRC18 (Waters), mobilní fáze acetonitril: methanol: voda - 55 : 15 : 30, detekce 210 nm, průtok 1,0 ml/minutu, teplota na koloně 70 °C, citlivost 0,01, nastříknutý objem 100 μΐ].
Výsledky získané z testovaného a kontrolního prostředku jsou shrnuty v tabulce 3:
-9CZ 292378 B6
Tabulka 3: Biologická využitelnost testovaného prostředku podle předkládaného vynálezu a komerčně dostupného prostředku (SANDIMMUNR)
| Parametr | Kontrola M±S.D. (n = 6) | Prostř. __ÍA)_____ CV% (S.D./M) | Testovaný prostředek ÍB) | P (B/A) | |
| M±S.D. (n = 6) | CV% (S.D./M) | ||||
| AUC | 13,5 ± 10,0 | 74,0 % | 57,0 ±17,0 | 29,8 % | 4,1 |
| (pg.hod/ml) | |||||
| c '-'max | 0,8 ± 0,3 | 37,5 | 6,0 ±1,5 | 25,0 % | 7,5 |
(pg.hod/ml)
Vysvětlivky: AUC = plocha pod křivkou koncentrace v krvi, Cmax ~ Maximální koncentrace cyklosporinu v krvi, M ± S.D. = Střední hodnota ± směrodatná odchylka, CV = poměr směrodatné odchylky ke střední hodnotě, ίο Ρ (B/A) = poměr střední hodnoty testovaného prostředku k střední hodnotě kontrolního prostředku.
Jak je z tabulky uvedené výše zřejmé, testované prostředky vykazují zvýšené hodnoty AUC a Cmax, které jsou asi čtyřikrát nebo vícekrát a sedmkrát nebo vícekrát vyšší (v tomto pořadí) než 15 u kontrolních prostředků. Z toho je možné usoudit, že biologická využitelnost testovaných prostředků je výrazně vyšší ve srovnání s kontrolními prostředky. Dále, testované prostředky v souladu s předkládaným vynálezem vykazují účinek na snížení rozdílu mezi jednotlivými testovanými subjekty (CV %), což lze usoudit podle asi dvojnásobné nebo vícenásobné hodnoty AUC a podle jeden a půl násobné hodnoty Cmax, ve srovnání s kontrolním prostředkem.
Z toho je možné usoudit, že když se měkké tobolky v souladu s předkládaným vynálezem podávají orálně, vykazují zvýšenou biologickou využitelnost cyklosporinu asi čtyřikrát vyšší než dřívější komerčně dostupný prostředek obsahující ethanol, tobolky SANDIMMUNR, a také snížený rozdíl mezi biologickou využitelností cyklosporinu u jednotlivých subjektů, a zároveň 25 zůstávají stabilní, bez jakékoli změny během dlouhé doby skladování. Je tedy zřejmé, že měkké tobolky v souladu s předkládaným vynálezem poskytují výrazné zlepšení v oblasti prostředků cyklosporinových měkkých tobolek.
Příklad 9
Připravené měkké tobolky obsahují:
| I | Π | |
| Cyklosporin A | 25 mg | 100 mg |
| Polyethylenglykol 200 | 45 mg | 180 mg |
| Propylenkarbonát | 25 mg | 100 mg |
| Polyoxyethylen 50- | ||
| hydrogenovaný ricinový olej | 40 mg | 160 mg |
| Polyserbát 20 | 85 mg | 340 mg |
| Ethyllinoleát | 40 mg | 160 mg |
| Glyceryl-monoleát | 40 mg | 160 mg |
| Vitamin E | 1 mg | 4 mg |
| Celkem | 301 mg | 1204 mg |
-10CZ 292378 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález se týká želatinových tobolek obsahujících cyklosporin, které jsou stabilní při skladování, a které mají vyšší biologickou využitelnost a nižší rozdíl v úrovni množství v krvi mezi jednotlivými pacienty než dřívější prostředky obsahující cyklosporin. Cyklosporin se používá pro potlačení vrozených imunologických reakcí organismů, které jsou způsobeny transplantovanými orgány a tkáněmi, a také při potlačení různých hematologických poruch.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek obsahující cyklosporin, vyznačuj ící se t í m, že se skládá z:(1) cyklosporinu j ako aktivní složky, (2) polyethylenglykolu nebo směsi polyethylenglykolu a propylenkarbonátu, (3) směsi esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu a monoglyceridu kyseliny jako olejové složky, a (4) povrchově aktivní látky, která má hodnotu hydrofilně lipofílní rovnováhy 8 až 17.
- 2. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklosporin je cyklosporin Á a je v želatinovém obalu, který obsahuje polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo.
- 3. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je polyethylenglykol o molámí hmotnosti 200 až 600 g/mol.
- 4. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je polyethylenglykol o molámí hmotnosti 200 g/mol.
- 5. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se t í m , že složka (2) je směsí polyethylenglykolu a propylenkarbonátu, které jsou smíseny v hmotnostním poměru 1 : 0,1 až 5.
- 6. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 5, vyznačující se tím,že složka (2) je směsí polyethylenglykolu a propylenkarbonátu, které jsou smíseny v hmotnostním poměru 1 : 0,2 až 2.
- 7. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků laž 6, vyznačující se t í m, že uvedenou esterifikovanou sloučeninou mastné kyseliny a primárního alkoholu je ethyllinoleát.
- 8. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků laž 7, vyznačující se t í m, že dále v olejové směsi obsahuje triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem, kterým je popřípadě triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové.
- 9. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků laž 8, vyznačující se t í m, že monoglyceridem mastné kyseliny je monoglycerid kyseliny olejové.-11CZ 292378 B6
- 10. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků laž 9, vyznačující se t í m , že hmotnostní směšovací poměr monoglyceridu mastné kyseliny a esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu v olejové směsi je 1 : 0,1 až 5.5
- 11. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků lažlO, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látkou je polyoxyethylenový produkt hydrogenovaného rostlinného oleje nebo polyoxyethylen sorbitanový ester mastné kyseliny.
- 12. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 11, vyznačující se tím, že 10 povrchově aktivní látka je směsí povrchově aktivní látky obsahující polyoxyethylen (50) hydro- genovaný ricinový olej : polyoxyethylen (20) sorbitanlaurát ve směšovacím poměru 1 : 0,1 až 5.
- 13. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků lažl2, vyznačující se t í m, že cyklosporin, složka (2), olejová složka a povrchově aktivní látka jsou přítomny15 v hmotnostním poměru 1: 0,1 až 10 :1 až 10 : 1 až 10.
- 14. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 13,vyznačující se tím,že cyklosporin, složka (2), olejová složka a povrchově aktivní látka jsou přítomny v hmotnostním poměru 1 : 0,5 až 8 : 2 až 6 : 2 až 8.
- 15. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků laž 14, vyznačující se t í m , že směs polyethylenglykolu a propylenglykolu jako změkčovadla je použita v poměru 0,1 až 0,5 jednotek hmotnosti vzhledem k jednotce hmotnosti želatiny.25
- 16. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků lažl5, vyznačující se t í m, že ve změkčovadle je propylenglykol smísen v poměru 1 až 10 jednotek hmotnosti vzhledem k jednotce hmotnosti polyethylenglykolu.
- 17. Způsob přípravy prostředku obsahujícího cyklosporin podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, 30 vyznačující se tím, že se jednotně smísí složka (2), olejová složka a povrchově aktivní látka, v této směsi se rozpustí cyklosporin za míchání a opatrného zahřívání na teplotu 60 °C, a pokud je to nutné, opouzdří se vzniklý koncentrát do želatinového obalu, který obsahuje polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo, ve stroji pro přípravu měkkých tobolek, a ochlazení vzniklých měkkých tobolek v chladicím válci pomocí způsobu chlazení vzduchem.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že chlazení podle způsobu chlazení vzduchem se provádí při průtoku vzduchu 5 až 15 m3/minutu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960022417A KR0183449B1 (ko) | 1996-06-19 | 1996-06-19 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| KR1019970008750A KR19980073479A (ko) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83598A3 CZ83598A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ292378B6 true CZ292378B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=26631929
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998834A CZ291641B6 (cs) | 1996-06-19 | 1997-06-19 | Přípravek obsahující cyklosporin |
| CZ1998835A CZ292378B6 (cs) | 1996-06-19 | 1997-06-19 | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998834A CZ291641B6 (cs) | 1996-06-19 | 1997-06-19 | Přípravek obsahující cyklosporin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1413297B1 (cs) |
| JP (2) | JP3519414B2 (cs) |
| KR (2) | KR20040000379A (cs) |
| CN (2) | CN1127350C (cs) |
| AT (2) | ATE278412T1 (cs) |
| AU (1) | AU719251B2 (cs) |
| BR (2) | BR9713811A (cs) |
| CA (2) | CA2226091C (cs) |
| CY (1) | CY2549B1 (cs) |
| CZ (2) | CZ291641B6 (cs) |
| DE (2) | DE69738656T2 (cs) |
| DK (1) | DK0869810T3 (cs) |
| ES (2) | ES2305396T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801109A3 (cs) |
| IL (5) | IL123840A (cs) |
| MX (2) | MX9804414A (cs) |
| MY (1) | MY117765A (cs) |
| NO (2) | NO321921B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330062A (cs) |
| PL (1) | PL188500B1 (cs) |
| PT (2) | PT1413297E (cs) |
| RU (2) | RU2181055C2 (cs) |
| SG (1) | SG88752A1 (cs) |
| SI (2) | SI9720010B (cs) |
| SK (2) | SK283216B6 (cs) |
| TR (2) | TR199800525T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997048410A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE278412T1 (de) * | 1996-06-19 | 2004-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Cyclosporin enthaltende weichkapselpräparate |
| KR19980073479A (ko) * | 1997-03-14 | 1998-11-05 | 한스루돌프하우스, 니콜케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| AU722285B2 (en) * | 1996-06-19 | 2000-07-27 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing soft capsule preparations |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| NZ329929A (en) * | 1998-03-09 | 1999-10-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical emulsion preconcentrate containing cyclosporin in a solvent system containing glycerides, propylene or polyethylene glycol, a surfactant and a co-surfactant |
| CA2358448C (en) | 1998-12-30 | 2009-02-10 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| AU2545901A (en) | 2000-09-18 | 2002-03-26 | Rpg Life Sciences Ltd | Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppressionactivities |
| JP2005500314A (ja) | 2001-06-21 | 2005-01-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | コレステロールエステル転送蛋白インヒビターの自己乳化性製剤 |
| US7060672B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-06-13 | Isotechnika, Inc. | Cyclosporin analog formulations |
| NZ531945A (en) * | 2001-10-19 | 2006-01-27 | Isotechnika Inc | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| KR100533460B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법 |
| US20070092559A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Jinghua Yuan | Liquid dosage forms having enteric properties of delayed and then sustained release |
| FR3029792B1 (fr) * | 2014-12-15 | 2018-01-26 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Liberation maitrisee de substances actives. |
| KR20170001569U (ko) | 2015-10-27 | 2017-05-10 | 이제홍 | 쑥뜸장치 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI924344A0 (fi) * | 1990-03-30 | 1992-09-28 | Alza Corp | Kompositioner omfattande ett cytotoxiskt medel och permeabilitetpotentierande medel. |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| ATE278412T1 (de) * | 1996-06-19 | 2004-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Cyclosporin enthaltende weichkapselpräparate |
-
1997
- 1997-06-19 AT AT97929227T patent/ATE278412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 IL IL12384097A patent/IL123840A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CN CN97191060A patent/CN1127350C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 AU AU33411/97A patent/AU719251B2/en not_active Ceased
- 1997-06-19 IL IL12367697A patent/IL123676A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 DE DE69738656T patent/DE69738656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 PT PT03029109T patent/PT1413297E/pt unknown
- 1997-06-19 TR TR1998/00525T patent/TR199800525T2/xx unknown
- 1997-06-19 EP EP03029109A patent/EP1413297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 BR BR9713811-8A patent/BR9713811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-19 ES ES03029109T patent/ES2305396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CN CNA2003101142054A patent/CN1494920A/zh active Pending
- 1997-06-19 RU RU98105629/14A patent/RU2181055C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CA CA002226091A patent/CA2226091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 TR TR1998/00526T patent/TR199800526T2/xx unknown
- 1997-06-19 EP EP97929227A patent/EP0869810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 SK SK371-98A patent/SK283216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AT AT03029109T patent/ATE392891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 SI SI9720010A patent/SI9720010B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 JP JP50229798A patent/JP3519414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 PL PL97325832A patent/PL188500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 KR KR10-2003-7000108A patent/KR20040000379A/ko not_active Ceased
- 1997-06-19 ES ES97929227T patent/ES2227700T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 RU RU98106393/14A patent/RU2185187C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 BR BR9706804-7A patent/BR9706804A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 IL IL14736997A patent/IL147369A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 PT PT97929227T patent/PT869810E/pt unknown
- 1997-06-19 SI SI9720011A patent/SI9720011A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 WO PCT/EP1997/003213 patent/WO1997048410A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 CZ CZ1998834A patent/CZ291641B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CZ CZ1998835A patent/CZ292378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 MY MYPI97002776A patent/MY117765A/en unknown
- 1997-06-19 SG SG9901629A patent/SG88752A1/en unknown
- 1997-06-19 HU HU9801109A patent/HUP9801109A3/hu unknown
- 1997-06-19 KR KR1019980710368A patent/KR20000016761A/ko not_active Withdrawn
- 1997-06-19 CA CA002240705A patent/CA2240705C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 NZ NZ330062A patent/NZ330062A/xx unknown
- 1997-06-19 DK DK97929227T patent/DK0869810T3/da active
- 1997-06-19 DE DE69731072T patent/DE69731072T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 SK SK372-98A patent/SK283361B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-17 NO NO19981200A patent/NO321921B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 IL IL12384098A patent/IL123840A0/xx unknown
- 1998-05-26 NO NO19982382A patent/NO323816B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-03 MX MX9804414A patent/MX9804414A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 MX MX9804442A patent/MX9804442A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-27 IL IL14736901A patent/IL147369A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-06 JP JP2003376460A patent/JP2004043511A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-02-13 CY CY0600003A patent/CY2549B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110152201A1 (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| IL138248A (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporine or macrolide | |
| CZ292378B6 (cs) | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| PL188986B1 (pl) | Preparaty zawierające cyklosporynę w postaci miękkich kapsułek oraz sposób ich wytwarzania | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| GB2380674A (en) | Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide | |
| AU722285B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| MXPA99008438A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU1944200A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| HK1010492B (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100619 |