KR20070028598A - 위 체류 성질을 갖는 테디사밀의 경구용 서방성 제제 - Google Patents

위 체류 성질을 갖는 테디사밀의 경구용 서방성 제제 Download PDF

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요한 에이 바케르
빈터 마리우스 엘 데
산타 파비아노
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 위 체류 성질을 갖는 신규 서방성 제제 및 심방세동, 심박조동 및 심근허혈의 예방 및 치료용으로서의 당해 제제의 용도에 관한 것이다.
테디사밀, 심방세동, 심박조동, 심근허혈, 서방성 제제

Description

위 체류 성질을 갖는 테디사밀의 경구용 서방성 제제{Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties}
본 발명은 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 위 체류 성질을 갖는 신규 서방성 제제 및 심방세동, 심박조동 및 심근허혈의 예방 및 치료용으로서의 당해 제제의 용도에 관한 것이다.
세스퀴푸마레이트 염으로서 개발된 테디사밀(tedisamil) 화합물은 제한된 치료 영역을 갖는 칼륨 채널 차단 화합물이고 화학적으로 3',7'-비스(사이클로프로필메틸)-스피로[사이클로펜탄-1,9'-[3,7]디아자바이사이클로-[3.3.1]-노난], (2E)-2-부텐디오에이트(2:3)로서 기재된다.
Figure 112007008303656-PCT00001
당해 화합물은 심방세동을 정상적인 동박동으로 전환시키고 심율동 전환(cardio-version) 후 동박동을 유지시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한 항-허혈 성질을 갖는다. 테디사밀은 심근 칼륨 외향(outward) 채널의 차단제로서 작용하고 또한 고농도에서 나트륨 채널의 차단제로서 작용한다. 이것은 부적절한 심근수축 효과를 나타내지 않고 혈청 칼륨 수준에 영향을 주지 않는다. 더욱이, 임상 연구에서, 이것은 통상적으로 사용되는 약제 및 와르파린과 함께 안전하게 투여되었다. 또한 디지탈리스, 아테놀롤 및 글리벤클라미드는 테디사밀의 약동학에 임상적으로 관련된 효과를 나타내지 않았다.
발명의 요약
임상 연구동안에, 속방출 정제 형태로 투여된 테디사밀은 약간의 부작용, 즉, 속방출 제제를 사용하는 경우 고수준의 화합물 혈장 농도로 인해 발병되는 것으로 보이는 설사 및 복통과 같은 위장관 부작용이 가장 현저하게 나타났다. 추가로, 특히, 심율동 전환 후 동박동의 유지에서 제한된 효능이 낮은 통과 농도때문인 것으로 결론지어졌다. 상기된 문제에 대한 첫번째 해결책으로서, 문헌[WO 02/26214]에 기재된 바와 같은 변형된 방출 제제가 최대 혈장 농도를 저하시키기 위해 개발되었다. WO 02/26214는 예를 들어, 테디사밀에 대해, 위장액에 노출시 실질적으로 이온 농도와는 무관하게 방출되는 서방성 제제를 기재하고 있다. 그러나, 이들 서방성 제제에서 활성 화합물의 총 이용가능성은 충분하지 않은 것으로 나타났다(속방출 제제와 비교하여 57%).
본 발명의 목적은 위장관 부작용이 감소되고 속방출 제제와 비교하여 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상의 생물유용성을 갖는 제제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기된 목적은 위 체류 성질을 갖는 테디사밀의 서방성 제제를 사용하여 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이것은 특히, 기부 위장관으로부터의 테디사밀의 흡수가 말단 장관(회장)으로부터의 흡수 보다 훨씬 약하다는 사실의 측면에서 놀라운 것이다.
본 발명은 위 체류 성질을 갖는 서방성 제제에 관한 것이다. 이들 위 체류 성질은 문헌[참조: B.N. Singh and K.H Kim(J. Controlled Release 2000, 63, 235-259)]에 기재된 바와 같이 바람직하게 밀도가 1.0g/cm3 미만인 부유 약제 전달 시스템을 사용하거나 팽윤 및 확장 전달 시스템, 즉, 위에서 더 이상 유문 괄약근을 통과할 수 없을 정도로 위에서 팽윤되는 제제[문헌참조: J. Timmermans and A.J. Moes, The cut-off size for gastric emptying of dosage forms, J. Pharm. Sci. 1993, 82(8),854]를 사용함에 의해 수득될 수 있다.
서방성은 2 내지 8시간 이상의 기간동안 활성 물질이 투여형으로부터 (점차적으로) 방출되는 것으로 정의된다. 이러한 기간은 보통 투여형을 투여함과 함께 개시되거나 시험관내 용해 시험의 개시(투여형이 용해 매질로 투입되는 순간)와 함께 개시된다. 본 발명의 구성에서, 서방성 제제는 활성 물질이 투여형의 투여 또는 시험관내 용해 시험의 개시로부터 주로 45분 이내에 방출(즉, 80% 이상)되는 속방출 제제와 대비된다.
본 발명의 한 양태에서, 유문 괄약근을 더 이상 통과할 수 없을 정도로 위에서 팽윤시키는 것이다. 본 발명의 당해 양태는 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 40중량%(바람직하게 10 내지 30중량%), 수팽윤(hydroswelling) 중합체 및 임의로 팽윤 증진제 30 내지 85중량%(바람직하게 0.5 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 4중량% 및 가장 바람직하게는 3중량%)를 포함한다. 팽윤 증진제는 팽윤 속도 및 팽윤 양을 증가시킨다. 팽윤 증진제의 한 예는 알긴산이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기된 시스템은 부유하고 팽윤되는 약제 전달 시스템에 배합된다. 본 발명의 가장 바람직한 양태는 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 40중량%(바람직하게, 10 내지 30중량%), 수팽윤 중합체 30 내지 85중량% 및 위 환경에서 이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염 2.5 내지 5중량%를 포함하고 이와 같이 부유하고 팽윤되는 성질 둘다를 갖는 제제는 위에 체류하게 된다. 임의로, 팽윤 증진제(바람직하게, 0.5 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 4중량% 및 가장 바람직하게는 3%)가 첨가된다.
본 발명의 바람직한 효과를 성취하기 위해 반드시 피복될 필요는 없지만, 당해 제제는 임의로 피복재로 피복되어 또 다른 바람직한 효과, 예를 들어, 맛 차폐 또는 색상 적용을 수행한다. 적합한 피복재는 당업계에 공지되어 있고 예를 들어, HPMC, 아크릴계 화합물, 에틸셀룰로스(문헌참조: Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd.; 1995)이다.
서방성 제제를 수득하기 위해 수개의 수팽윤 중합체가 사용될 수 있다. 수팽윤 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록실프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 카복시메틸셀룰로스(CMC)이다.
본 발명에 사용될 수 있는 셀룰로스 에테르는 당업계에 널리 공지되어 있고 약제학적 등급으로 유용하며 평균 분자량이 상이하여 이들 셀룰로스 에테르 용액의 점도가 상이할 수 있다. 본 특허 출원에서, 친수성 중합체의 특징은 2% w/w 수용액중에서의 점도가 낮은 점도(약 1000mPas 미만), 중간 점도(약 1000mPas 내지 약 10,000mPas) 및 높은 점도(약 10,000 mPas 초과)일 수 있다는 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 친수성 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 중합체(HPMC)는 상이한 점도 등급으로, 제조원[Dow Chemical Co]의 상표명 MethocelR 및 제조원[Shin Etsu]의 상표명 MetoloseR로 시판되고 있다.
낮은 점도 중합체의 예는 Methocel E5R, Methocel E-15LVR, Methocel E50LVR, Methocel K100LVR 및 Methocel F50LVR이고 25℃에서 이들의 2% 수용액은 각각 5mPas, 15mPas, 50mPas, 100mPas 및 50mPas의 점도를 갖는다.
중간 점도 HPMC의 예는 Methocel E4MR 및 Methocel K4M이고 25℃에서 이들의 2% 수용액은 4000mPas의 점도를 갖는다.
높은 점도 HPMC의 예는 Methocel K15MR 및 Methocel K100MR이고 25℃에서 이들의 2% 수용액은 15,000mPas 및 100,000 mPas를 갖는다.
본 발명에 사용될 수 있는 친수성 하이드록시에틸셀룰로스 중합체(HEC)는 상이한 점도로 제조원(AQUALON)의 상표명 NatrosolR 및 제조원(Amerchol Corporation)의 상표명 CellosizeR로 시판되고 있다.
낮은 점도 중합체의 예는 Natrosol LR 및 Natrosol JR이고 25℃에서 이들의 2% 수용액은 각각 10mPas 및 20mPas의 점도를 갖는다.
중간 점도 중합체의 예는 Natrosol GR 및 Natrosol KR이고 25℃에서 이들의 2% 수용액은 각각 200mPas 및 1500mPas의 점도를 갖는다.
높은 점도 중합체의 예는 Natrosol MR 및 Natrosol KR이고 이들의 2% 수용액은 25℃에서 4000mPas 및 9000mPas의 점도를 갖는다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 당해 제제는 WO 02/26214에 기재된 바와 같은 높거나 중간 점도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)와 높거나 중간 점도를 갖는 하이드록시에틸셀룰로스(HEC)의 혼합물을 포함한다. 높거나 중간 정도의 점도를 갖는 HPMC와 높거나 중간 정도를 점도를 갖는 HEC의 비율은 1/0.85 내지 1/1.2이고 바람직하게는 1/0.9 내지 1/1.1이며 보다 바람직하게는 1/0.95 내지 1/1.05이고 가장 바람직하게는 1/1이다. 당해 제제는 임의로 낮은 점도의 HPMC를 포함할 수 있다. 이 경우에, 높거나 중간 점도를 갖는 HPMC와 낮은 점도의 HPMC의 비율은 1/0.01 내지 1/0.2 범위이고 바람직하게는 1/0.01 내지 1/0.1이고 보다 바람직하게는 1/0.02 내지 1/0.05이다.
이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염으로서, 알칼린 금속 카보네이트, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨을 사용할 수 있다. 시트르산 및 말레산과 같은 산을 첨가할 수 있다. 바람직한 카보네이트는 중탄산나트륨이고 바람직한 산은 시트르산이다.
추가의 보조 물질은 윤활제(예를 들어, 나트륨 스테아릴 푸마레이트(PruvR), 글리세롤 베헤네이트(Compritol 888 ATC), 활주제(예를 들어, 콜로이드 이산화규소(AerosilR)), 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트(PrimojelR)), 충전제(예를 들어, 만니톨), 착색제 및 산화방지제와 같은 산일 수 있다.
본 발명은 또한,
(1) 코어를 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 40중량%, 수팽윤 중합체 매트릭스 30 내지 85중량% 및 위 환경에서 이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염 2.5 내지 5중량% 및 임의로 팽윤 증진제 0.5 내지 10중량%를 포함하는 혼합물로 압착시키고,
(2) 상기 코어를 임의로 피복함을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 성분 HPMC(K4M 및 E5) 및 HEC는 혼합한다. 수득된 혼합물을 미리 제분된 시트르산 및 중탄산나트륨 및 알긴산의 혼합물과 혼합한다. 제분된 테디사밀 세스퀴푸마레이트를 첨가하고 혼합한다. 윤활제를 체질하여 첨가함에 이어서 충전제와 혼합한다. 활성 물질을 전구과립체 형태로 압착용 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한, 타정용 분말 혼합물은 혼합 과정에 이어서 (습식 또는 건식) 과립화 과정에 의해 제조될 수 있다.
성분 혼합물을, 시판되는 장비(예를 들어, CoutoyR R0)와 함께 콜로이드 실리카와 같은 유동 조절제 및 탈쿰, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또한 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 사용하여 정제로 압착시킨다. 완전한 제제중에 친수성 셀룰로스의 양은 30% 내지 85%의 범위이고, 바람직하게는 33% 내지 70%이고, 테디사밀 또는 테디사밀 염의 양은 5% 내지 40%의 범위, 바람직하게는 10 내지 30%의 범위이다. 유동 조절제 및 윤활제의 양은 분말 유동 성질을 개선시키고 분말이 금형 벽 또는 펀치에 달라 붙는 것을 예방하도록 정해진다. 활주제의 양은 0중량% 내지 5중량%, 바람직하게는 2 내지 5%, 가장 바람직하게는 약 3중량%이다. 윤활제의 양은 2중량% 내지 4중량%이고 바람직하게는 약 3중량%이다. 맛을 차폐하기 위해, 정제 코어는 색소 존재 또는 부재하에 중합체 혼합물 2 내지 4% w/w로 피복시킬 수 있다. 전형적인 피복 블렌드는 예를 들어, 제조원[COLORCONR]로부터 OpadryR로서 시판되고 있다.
본 발명은 활성 화합물 테디사밀을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히, 사람에게 투여하는데 사용될 수 있다. 특히, 테디사밀은 심방세동, 심박조동 및 심근허혈의 예방 및 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 포유동물에서 및 보다 특히 사람에서 심방세동, 심박조동 및 심근허혈을 예방하거나 치료하기 위한 위 체류 투여형을 제조하는데 있어서 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
하기의 실시예는 단지 본 발명을 추가로 보다 상세하게 설명하기 위한 것이고 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 말아야한다.
실시예 1. 4 내지 6시간내에 시험관내에서 100%가 용해되는, 세스퀴푸마레이트 형태로 테디사밀 150mg을 함유하는 피복되지 않은 개질된 방출 제제의 제조
4286개 정제에 상응하는 1.5kg의 배치 크기는 하기의 조성으로 제조되었다:
Figure 112007008303656-PCT00002
제조 과정은 다음과 같다:
- 요구량의 콜로이드 무수 실리카를 체질한다.
- 요구량의 테디사킬 세스퀴푸마레이트, HPMC K4M, HPMC E5, HEC HX250 PH 및 체질된 콜로이드 무수 실리카를 혼합한다.
-요구량의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 체질하고 테디사밀 혼합물과 혼합한다.
- 최종 분말 혼합물은 정제로 압착시킨다(정제 코어 중량: 350mg)
실시예 2. 8 내지 12시간내에 시험관내에서 100%가 용해되는, 세스퀴푸마레이트 형태로 테디사밀 150mg을 함유하는 피복 개질된 제제의 제조
3529개의 정제에 상응하는 1.5kg의 배치 크기는 하기의 조성으로 제조되었다.
Figure 112007008303656-PCT00003
1) 예를 들어, Eudragit NE30DR[제조원: Rohm Pharma]
피복 적용으로 인한 중량 증가는 약 10mg/정제이다.
제조 과정은 다음과 같다:
-요구량의 콜로이드 무수 실리카를 체질한다.
-요구량의 테디사밀 세스퀴푸마레이트, HPMC K4M, HPMC E5, HEC HX250 PH 및 체질된 콜로이드 무수 실리카를 혼합한다.
-요구량의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 체질하고 테디사밀 혼합물과 혼합한다.
-최종 분말 혼합물을 정제로 압착시킨다(정제 코어 중량: 425mg).
-정제는 물중에 폴리아클릴레이트 분산제 30% m/m, HPMC E5 및 탈크 현탁액으로 이루어진 피복 현탁액을 정제상에 분무함으로써 피복시킨다(표적 정제 중량: 435mg).
실시예 3. 세스퀴푸마레이트의 형태로 테디사밀 138mg을 함유하는 부유 확장 제제의 제조
1351개의 정제에 상응하는 1.0kg의 배치 크기는 하기의 조성으로 제조되었다.
Figure 112007008303656-PCT00004
제조 과정은 다음과 같다:
-요구량의 HPMC(K4M), HPMC(E5) 및 HEC을 혼합한다.
-무수 시트르산을 제분하고 상기된 바와 같은 혼합물에 첨가한다. 무수 중탄산나트륨 및 알긴산을 첨가하고 분말을 혼합한다.
-제분된 테디사밀 세스퀴푸마레이트를 첨가하고 혼합한다.
-글리세릴 베헤네이트를 0.5mm 스크린을 통해 체질하고 첨가한다. 만니톨을 첨가하고 분말을 혼합한다.
-최종 분말 혼합물을 정제로 압착시킨다(표적 정제 중량: 740mg).
실시예 4. 디하이드로클로라이드 형태로 119.7mg의 테디사밀을 함유하는 속방출 제제의 제조
800,000개의 정제에 상응하는 144.8kg의 배치 크기를 하기의 조성으로 제조하였다.
Figure 112007008303656-PCT00005
제조과정은 다음과 같다:
-요구량의 테트사밀 디하이드로클로라이드, 락토스 1수화물, 탈크 및 콜로이드 무수 실리카를 혼합한다.
-스테아릭 팔미트산을 첨가하고 분말을 혼합한다.
-최종 분말 혼합물을 정제로 압착시킨다(표적 정제 중량: 165mg).
-물중의 Opadry Y-17000 White의 피복 현탁액을 정제상에 분무시켜 정제를 피복한다(표적 정제 중량: 181mg).
실시예 5. 테디사밀 염의 2개의 상이한 개질된 방출(MR) 제제, 즉 속방출(IR) 제제와 부유 확장(FE) 제제를 비교하는, 단일 투여량의 부분적으로 균형잡힌 교차 연구
18세 내지 45세의 20명의 건강한 남성 지원자에게 테디사밀을 투여하였다. 대상자 각각은 하기의 단일 용량 제제중 3개를 투여받도록 계획되었다.
A: 실시예 1에 기재된 바와 같은 제제(15명의 대상자에 대해 분석 가능한 데이타).
B: 실시예 2에 기재된 바와 같은 제제(14명의 대상자에 대해 분석 가능한 데이타).
D: 실시예 3에 기재된 바와 같은 제제(13명의 대상자에 대해 분석 가능한 데이타).
E: 실시예 14에 기재된 바와 같은 제제 2회 투여(15명의 대상자에 대해 분석 가능한 데이타).
혈장 농도를 측정하고 부작용에 대한 정보를 비유도성 질문을 통해 평가하였다.
약동학적 데이타
표 1에 제공된 바와 같이, 투여량 무작위 약동학 계수는 FE 정제가 IR 표준물(음영)과 비교하여 최상의 노출을 갖고 있음을 보여주었고 따라서 다중 투여 연구를 위해 선택되었다.
Figure 112007008303656-PCT00006
FE 138mg(제제 D) 및 IR 119.7mg(제제 E) 테디사밀 단독 기본 물질에 의해 성취된 실질적인 혈장 수준(그룹별)은 도 1에 도시되어 있다. 당해 수득한 노출은 FE 제제와 비교하여 IR에서 다소 높았고(AUC 113%; AUC는 곡선(0 →무제한)이하 면적이다) FE 제제와 비교하여 IR의 최고 혈장 수준은 2배였다.
내약성
테디사밀은 위장 부작용, 그중에서도 설사 유형의 병들을 유발하는 것으로 공지되어 있고 이것은 IR 정제에 대한 당해 연구에서 확인되었다. IR 119.7mg의 단일 투여 후, 15명의 대상자 중 6명은 10건의 위장 부작용(설사 6건, 복통 4건)에 대한 불만을 토로했다. 10건의 위장 부작용 중 6건은 일단 중간정도로 심한 것으로 스코어되었다. 138mg의 FE를 단일 투여한 후, 13명의 대상자중 3명이 위장 부작용(혀 장애 2건, 복통 1건)에 대해 불평했다. 혀 장애는 일단 중간정도로 심한 것으로 스코어되었다. 치료 응급 부작용은 표 2에 나타낸다.
Figure 112007008303656-PCT00007
N: 부작용을 갖는 대상자 수
%: 노출된 대상자중 부작용을 갖는 대상자 비율
n: 부작용 수
1) NOS= 달리 특정되지 않음
실시예 6. 테디사밀 염의 속방출(IR) 제제 및 부유 확장(FE) 제제를 비교하는 다중 투여량 연구
18세 내지 45세의 건강한 남성 지원자에게 테디사밀을 투여하였다. 전체 18명의 대상자를 하기의 단일 투여 제제를 7일동안 투여한 후 2개의 병행 그룹으로 나누었다:
D1: 실시예 3에 기재된 바와 같은 제제를 하루에 2회 투여(9명의 대상자)
E1: 실시예 4에 기재된 바와 같은 제제를 하루에 2회 투여(9명의 대상자)
약동학적 데이타
다중 투여 연구에서, 아침 투여 후 안정된 상태에서 혈장 곡선을 취하였다. FE 투여 후 투여량 표준화된 노출(AUC)은 IR 정제에 대한 노출의 약 80%였고 Cmax는 약 60% 였다. 표 3 참조(2개의 그룹으로부터 완전한 PK 곡선은 8명의 환자에서 유용하였다).
Figure 112007008303656-PCT00008
BID = 하루 2회
ss = 안정된 상태
투여된 실질적인 투여량은 매우 상이하였다; FE 정제는 하루에 2회 138mg의 단독 기본 물질로 투여되었고 IR 정제는 하루에 2회 59.58mg의 단독 기본 물질로 투여되었다. 이것은 도 2에서 도시된 바와 같이, IR 제제에 대한 것 보다 FE 에서 약 90% 초과의 노출을 나타내고 35% 초과의 최고 혈장 수준(그룹별)을 나타낸다.
내약성 MD
단일 투여 내약성 결과는 IR 정제에 대한 본 연구에서 확인되었고 9명의 대상자중 6명이 23건의 위장 부작용(고창 9건, 무른 변 4건, 설사 4건, 물변 1건, 복통 4건, 절박배변 1건)에 대해 불평했다. 고창 및 무른 변은 각각 일단 중간 정도로 심한 것으로 보고되었고 복통은 2배이다. 대조적으로, FE 정제에서는 9명의 대상자중 3명이 3건의 위장 부작용을 불평했다(고창 1건, 무른 변 1건, 설사 1건). 모두가 약한 증세였다. 기타 시스템 기관 부류에서 부작용이 거의 나타나지 않았고 이것은 다소 균등하게 2개의 그룹에 분포되었다. 모든 치료 응급 위장 부작용은 표 4에 나타낸다.
Figure 112007008303656-PCT00009
N: 부작용을 갖는 대상자 수
%: 노출된 대상자 중 부작용을 갖는 대상자의 비율
n: 부작용 수
결론
부유 확장(FE) 정제에서 염으로서의 테디사밀은 위장 부작용과 관련하여 속방출 제제 보다 매우 양호한 내약성을 나타냈다. 노출이 FE 그룹에서 거의 2배 높다는 사실에도 불구하고 제공된 데이타에서 당해 차이는 특히, 다중 투여량 조건하에서 명백하다.

Claims (18)

  1. 위 체류 성질을 갖는, 테디사밀(tedisamil) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 위 체류 성질이 위액에서 제제가 팽윤하고 확장함으로써 부여됨을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서, 위 체류 성질이 제제가 위액에서 부유함으로써 부여됨을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피복됨을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 성질이 위액에서 제제의 부유, 팽윤 및 확장 모두에 의해 부여됨을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  6. 제5항에 있어서, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 40중량%, 수팽윤 중합체 매트릭스 30 내지 85중량% 및 위 환경에서 이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염 2.5 내지 5중량%를 포함함을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  7. 제6항에 있어서, 팽윤 증진제 0.5 내지 10중량%를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  8. 제2항에 있어서, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 40중량%, 수팽윤 중합체 매트릭스 30 내지 85중량% 및 팽윤 증진제 0.5 내지 10중량%를 포함함을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 팽윤 증진제가 알긴산임을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 수팽윤 중합체 매트릭스가 2개 이상의 높은 점도 또는 중간정도의 점도를 갖는 친수성 셀룰로스 에테르의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  11. 제10항에 있어서, 1/0.85 내지 1/1.2의 HPMC/HEC의 비율로서, 높거나 중간정 도 점도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 높거나 중간정도의 점도를 갖는 HEC(HEC), 및 임의로 1/0.01-1/0.2의 높거나 중간정도의 점도를 갖는 HPMC/낮은 점도의 HPMC의 비율로서 낮은 점도의 HPMC를 포함함을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 세스퀴푸마레이트 염임을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 디하이드로클로르산염임을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  14. 제1항 내지 제7항 또는 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 위 환경에서 이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염이 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서방성 제제.
  15. 제14항에 있어서, 위 환경에서 이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염이 중탄산나트륨임을 특징으로 하는, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 서 방성 제제.
  16. (1) 코어를 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 40중량%, 수팽윤 중합체 매트릭스 30 내지 85중량% 및 위 환경에서 이산화탄소 가스를 방출할 수 있는 염 2.5 내지 5중량% 및 임의로 팽윤 증진제 0.5 내지 10중량%를 포함하는 혼합물로 압착시키고,
    (2) 상기 코어를 임의로 피복함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제제를 제조하는 방법.
  17. 심방세동, 심박조동 또는 심근 허혈의 예방 및 치료용으로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
  18. 포유동물의 심방세동, 심박조동 또는 심근 허혈의 예방 또는 치료를 위한, 위 체류 투여형의 제조에 있어서, 테디사밀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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