CN117815197A - 一种瑞巴派特缓释制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种瑞巴派特缓释制剂及其制备方法和应用。具体地，所述的缓释制剂具有双层结构，所述的双层结构包括速释层和缓释层，且所述的缓释层包括：瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂；所述的缓释材料为聚氧乙烯；且所述的缓释制剂不包括抗胶凝剂。所述的制剂具有良好的缓释效果，因此用药次数少、依从性好。

Description

一种瑞巴派特缓释制剂及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，具体地，涉及一种瑞巴派特缓释制剂及其制备方法和应用。

背景技术

瑞巴派特(Rebamipide)的化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4基]丙酸)，化学结构式如下：

瑞巴派特由日本大冢制药株式会社研发，于1990年作为口服保护性抗溃疡药在日本上市，用于治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤。

口服的瑞巴派特主要在小肠上部吸收，在胃肠道其他部位吸收有限，由于瑞巴派特在小肠上部的溶解度低(即在pH 6.8左右的环境中)，因此需要反复给药。为了增加用药的便利性和患者对瑞巴派特制剂的依从性，有必要研究瑞巴派特的缓释制剂。

WO2021091188A1公开了一种用于口服给药的瑞巴派特缓释药物组合物，其包含作为抗凝胶剂的壳聚糖，和缓释聚合物，其中含有速释层和缓释层。

WO2022/050669A1公开了一种单片骨架片形式的控释药物组合物，其中包含瑞巴派特作为活性成分，以及水溶性糖类和羟丙甲纤维素的组合作为控释剂的技术方案。

CN114404379A公开了一种瑞巴派特缓释片及其制备方法。所述瑞巴派特缓释片包括瑞巴派特、骨架材料和微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物。

然而，上述缓释制剂仍然存在需要反复给药，患者依从性差等问题，因此，有必要研发一种依从性好、服用次数少的瑞巴派特控释制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种具有良好缓释效果的瑞巴派特缓释制剂，可以减少用药次数、提高依从性，具有重要的临床意义。

在本发明的第一方面，提供了一种瑞巴派特缓释制剂，所述的缓释制剂具有双层结构，所述的双层结构包括速释层和缓释层，且

所述的缓释层包括：瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂；所述的缓释材料为聚氧乙烯；且

所述的缓释制剂不包括抗胶凝剂。

在一优选例中，所述的聚氧乙烯选自下组：PEO WSR 301、PEO WSR 303、PEOWSRN60K、PEO WSR Coagulant；优选地所述聚氧乙烯为PEO WSR 301。

在一优选例中，所述的缓释层中还含有碱化剂；较佳地，所述的碱化剂选自下组：无水碳酸钠、氧化镁、碳酸氢钠，或其组合；更佳地，所述碱化剂占瑞巴派特缓释层总重量的0～5wt％，优选为1-5wt％。

在一优选例中，所述缓释层中还含有表面活性剂；较佳地，所述的表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆，或其组合；更佳地，所述的表面活性剂占瑞巴派特缓释层总重量的0.5～10wt％，更优选为1-6wt％(如1.5wt％、2wt％、3wt％、4wt％或5wt％)。

在一优选例中，所述的崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钙、羧甲纤维素，或其组合。

在另一优选例中，所述交联聚维酮为交联聚维酮CL-F。

在一优选例中，所述的填充剂选自下组：微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇，或其组合。

在另一优选例中，所述的缓释层占瑞巴派特缓释制剂总重量的75～85wt％。

在一优选例中，所述的速释层包括：瑞巴派特、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

在一优选例中，所述的缓释层中包括：

瑞巴派特20～45重量份；

缓释材料5～35重量份；

崩解剂10～45重量份；和

任选的碱化剂0～5重量份，优选为1-5重量份。

在一优选例中，所述的速释层包括：

瑞巴派特40～60重量份；

填充剂30～40重量份；

助流剂4～8重量份；

粘合剂4～6重量份；

崩解剂4～5重量份；和

任选的润滑剂1～2重量份。

在另一优选例中，所述的瑞巴派特缓释制剂的缓释层中包括：瑞巴派特20～45重量份、缓释材料10～35重量份、崩解剂15～45重量份、碱化剂0～5重量份、填充剂5～10重量份；和任选的以下组分：表面活性剂0.5～10重量份、润滑剂0.5～1重量份、助流剂0.5～2重量份。

在另一优选例中，所述的缓释层包括：瑞巴派特20～45wt％、缓释材料10～35wt％、崩解剂15～45wt％、碱化剂0～5wt％，以瑞巴派特缓释层的总重量计。

在另一优选例中，所述缓释材料占瑞巴派特缓释层总重量的12～30wt％。

在另一优选例中，所述崩解剂占瑞巴派特缓释层总重量的25～40wt％。

在另一优选例中，所述缓释材料和崩解剂的重量比为1:(1～1.8)。

在另一优选例中，所述碱化剂与缓释材料的重量比为(0-1):(8～15)；优选1:(10～13)。

在另一优选例中，所述缓释层中还含有选自下组的助剂：填充剂、润滑剂、助流剂，或其组合。

在另一优选例中，所述缓释层还包括以下(i)至(ii)中任一特征：

(i)所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠；

(ii)所述的助流剂选自下组：胶态二氧化硅、滑石粉。

在另一优选例中，所述的填充剂为微晶纤维素SH-101。

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的瑞巴派特缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

(S1)将瑞巴派特、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合，得到速释层含药粉末；

(S2)将瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂混合，得到缓释层含药粉末；

(S3)将速释层含药粉末和缓释层含药粉末压制成双层片，得到所述瑞巴派特缓释制剂。

在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：

(S1)将瑞巴派特、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合，得到速释层含药粉末；

(S2)将瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂、碱化剂、表面活性剂和润滑剂混合，得到缓释层含药粉末；

(S3)将速释层含药粉末和缓释层含药粉末压制成双层片，得到所述瑞巴派特缓释制剂。

在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：

(S1)将瑞巴派特、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂混合，再加入润滑剂混合，得到速释层含药粉末；

(S2)将瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂、碱化剂和表面活性剂混合，再加入润滑剂混合，得到缓释层含药粉末；

(S3)将速释层含药粉末和缓释层含药粉末压制成双层片，得到所述瑞巴派特缓释制剂。

在本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的瑞巴派特缓释制剂在制备治疗胃病疾病药物中的用途。

在另一优选例中，所述胃部疾病选自下组：胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了本发明瑞巴派特缓释制剂的体外释放度。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，发现了一种瑞巴派特缓释制剂及其制备方法和应用。具体地，所述的缓释制剂具有双层结构，所述的双层结构包括速释层和缓释层，且所述的缓释层包括：瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂；所述的缓释材料为聚氧乙烯；且所述的缓释制剂不包括抗胶凝剂。所述的制剂具有良好的缓释效果，因此用药次数少，依从性好。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

如本人所用，术语“瑞巴派特”是指如下式所示的化合物，或其衍生形式的原料药：

由于本发明的制剂可以适用于各种不同的固体形式，因此本发明中适用的瑞巴派特原料药可以是瑞巴派特原盐，也可以是或其在药学上可接受的衍生物，包括瑞巴派特的共晶体、盐、游离酸、前药(例如酯)、多晶型物和溶剂化物。

如本文所用，术语“聚氧乙烯”包括低分子聚氧乙烯和高分子聚氧乙烯，低分子聚氧乙烯称为聚乙二醇，高分子聚氧乙烯称为聚环氧乙烷；本发明中所述聚氧乙烯同聚乙二醇或聚环氧乙烯为同一术语。

缩略词

PEO：聚氧乙烯

PVPP：交联聚维酮

MCC：微晶纤维素

HPC：羟丙基纤维素

L-HPC：低取代羟丙基纤维素

HPMC：羟丙甲纤维素

SDS：十二烷基硫酸钠

本发明的主要优点：

1.本发明中，通过选取缓释材料和崩解剂的种类，并调整相应的配比，制备得到的瑞巴派特缓释制剂，具有良好的漂浮性能和缓释效果。

2.现有的瑞巴派特制剂均为普通速释制剂，患者依从性较差，本发明的制剂为缓释制剂，在胃中滞留时间长，生物利用度高，服用次数少，可以显著提高患者的依从性。

3.有研究发现，当使用常规缓释聚合物以片剂的形式制备瑞巴派特时，在口服给药时不会产生期望水平的药物释放，而是保持制剂化的形状并出现排到体外的现象。上述问题的原因是，当瑞巴派特在水性环境中长时间暴露时，药物凝胶化，或者由于缓释聚合物和瑞巴派特凝聚而维持凝胶形态，使得缓释制剂(例如，片剂)即使在水中也不崩解，且溶出度和吸收率降低。为了防止这种凝胶化现象，通常需要使用特定的抗凝胶剂。申请人意外地发现，本申请中的处方中未使用抗凝胶化剂同样可以获得满足缓慢释放、漂浮持久和硬度适当的制剂，因此，本申请取得了意料不到的技术效果。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

以下实施例中无特殊说明，均为市售常规材料。

申请人在研究过程中发现，加入羟丙甲纤维素等辅料制备得到的瑞巴派特缓释组合物无法同时满足24小时释放和漂浮时间大于19h，因此本申请中的优选实施例均未添加羟丙甲纤维素等辅料。

实施例1瑞巴派特双层片的制备

表1.按照下表各组分制备瑞巴派特双层片(批量：100片)：

所述双层片的制备工艺如下所述：

A、制备速释层含药粉末：称取表1所示的瑞巴派特、胶态二氧化硅、HPC E5、L-HPCSH-LH11、MCC SH-101混合均匀，再加入硬脂酸镁，进行混合，得速释层含药粉末。

B、制备缓释层含药粉末：称取表1所示的瑞巴派特、胶态二氧化硅、PEO WSR 301、乳糖F100、PVPP CL-F、SDS、无水碳酸钠混合均匀，再加入硬脂酸镁进行混合，得到缓释层含药粉末。

C、压制双层片：将缓释层含药粉末置于双层压片机料斗1，速释层含药粉末置于双层压片机料斗2，压制即得双层片(硬度116.5N)。

实施例2瑞巴派特双层片的制备

采用实施例1的制备工艺制备表2的瑞巴派特双层片(硬度117.5N)。

表2.按照下表各组分制备瑞巴派特双层片(批量：100片)：

实施例2提高表面活性剂SDS的含量，其溶出效果与实施例1相似。

实施例3瑞巴派特双层片的制备

采用实施例1的制备工艺制备表3的瑞巴派特双层片(硬度118.2N)。

表3.按照下表各组分制备瑞巴派特双层片(批量：100片)：

实施例3未添加碱化剂无水碳酸钠，其溶出效果与实施例1相似。

对比例1瑞巴派特双层片的制备

采用实施例1的制备工艺制备表4的瑞巴派特双层片(硬度123.2N)。

表4.按照下表各组分制备瑞巴派特双层片(批量：100片)：

在对比例1中，提高了碱化剂无水碳酸钠的用量，溶出实验显示，其终点溶出增加，但是碱化剂加入量过多会导致产气过多，不良反应增加，而且意外地发现，当无水碳酸钠的用量为9.89％时，其漂浮时间反而减少。考虑到该处方意在对于胃部不适患者给药，因此，在后续配方中优化了碱化剂的使用量。

对比例2瑞巴派特双层片的制备

采用实施例1的制备工艺制备表5的瑞巴派特双层片(硬度112.2N)。

表5.按照下表各组分制备瑞巴派特双层片(批量:100片)：

对比例2中未添加SDS，溶出实验显示，其溶出格外缓慢，24h时仅溶出约44％；且漂浮实验显示，其在模拟胃液中的漂浮时间过短(＜4h)。因此，后续配方中仍然使用表面活性剂。

试验例1

将制备得到的双层胃漂浮片置于模拟胃液(pH1.2)中，其结果如表6所示。

表6本发明制备的瑞巴派特缓释组合物的漂浮性能

序号	是否立即起漂	漂浮时间
			实施例1	是	＞19h
实施例3	是	＞19h
			对比例1	是	＞4h
对比例2	是	＜4h

备注：立即起漂是指制剂置于模拟胃液(pH1.2)中5min内起漂。

实验结果表明，实施例1和实施例3的漂浮效果较佳，对比例1(碱化剂含量较高)和对比例2(未添加SDS)的漂浮效果较差。

试验例2：体外溶出实验

按照《中国药典》(2020年版)四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法，以900ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为溶出介质，浆法(100转/min)，于1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h检测本发明瑞巴派特缓释组合物的体外释放度，结果见表7和图1。其中24h的溶出结果依据1h至16h的释放速率计算得到。

表7本发明制备的瑞巴派特缓释组合物的体外释放度

结果表明，对比例1中无水碳酸钠含量过高，会导致产气过多，不良反应增加，而且其漂浮性能较差(＞4h)。对比例2的缓释组合物药物释放过于缓慢，24h时仅溶出约49％。而实施例1～3制备得到的瑞巴派特缓释组合物都可以实现24h的持续释放，且不良反应少，患者依从性更好，更适宜对胃肠道患者给药。

综上所述，本申请实施例制备得到的瑞巴派特缓释组合物效果较优，不仅可以实现24h的持续释放，而且不良反应少。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂具有双层结构，所述的双层结构包括速释层和缓释层，且

所述的缓释层包括：瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂；所述的缓释材料为聚氧乙烯；且

所述的缓释制剂不包括抗胶凝剂。

2.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的聚氧乙烯选自下组：PEO WSR 301、PEO WSR 303、PEO WSRN60K、PEO WSR Coagulant；优选地所述聚氧乙烯为PEOWSR 301。

3.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的缓释层中还含有碱化剂；较佳地，所述的碱化剂选自下组：无水碳酸钠、氧化镁、碳酸氢钠，或其组合；更佳地，所述碱化剂占瑞巴派特缓释层总重量的0～5wt％，优选为1-5wt％。

4.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述缓释层中还含有表面活性剂；较佳地，所述的表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆，或其组合；更佳地，所述的表面活性剂占瑞巴派特缓释层总重量的0.5～10wt％，更优选为1-6wt％(如1.5wt％、2wt％、3wt％、4wt％或5wt％)。

5.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钙、羧甲纤维素，或其组合。

6.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的填充剂选自下组：微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇，或其组合。

7.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的速释层包括：瑞巴派特、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

8.根据权利要求5所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的缓释层中包括：

瑞巴派特20～45重量份；

缓释材料5～35重量份；

崩解剂10～45重量份；和

任选的碱化剂0～5重量份，优选为1-5重量份。

9.根据权利要求1所述的瑞巴派特缓释制剂，其特征在于，所述的速释层包括：

瑞巴派特40～60重量份；

填充剂30～40重量份；

助流剂4～8重量份；

粘合剂4～6重量份；

崩解剂4～5重量份；和

任选的润滑剂1～2重量份。

10.一种根据权利要求1-9中任一项所述的瑞巴派特缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(S1)将瑞巴派特、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合，得到速释层含药粉末；

(S2)将瑞巴派特、缓释材料、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂混合，得到缓释层含药粉末；

(S3)将速释层含药粉末和缓释层含药粉末压制成双层片，得到所述瑞巴派特缓释制剂。