MXPA06015095A - Formulacion oral de liberacion sostenida de tedisamil con propiedades de retencion gastrica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una nueva formulacion de liberacion sostenida con propiedades de retencion gastrica que comprende tedisamil o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al uso de esta formulacion en la prevencion y el tratamiento de fibrilacion auricular, fluter auricular e isquemia cardiaca.

Description

FORMULACIÓN ORAL DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE TEDISAMIL CON PROPIEDADES DE RETENCIÓN GÁSTRICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva formulación de liberación sostenida con propiedades de retención gástrica que comprende tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al uso de esta formulación en la prevención y el tratamiento de fibrilación auricular, flúter auricular e isquemia cardíaca.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tedisamil, un compuesto en desarrollo como su sal de sesquifumarato, es un compuesto bloqueador del canal de potasio con un alcance terapéutico limitado descrito químicamente como 3'J'-bis(ciclopropilmetíl)-spiro[ciclopentan-1 ,9'-[3J]diazabiciclo-[3.3.1]-nonano], (2E)-2-butendioato (2:3) 1.5 C4H<0< Se mostró que el compuesto es efectivo en la conversión de la fibrilación auricular al ritmo sinusal normal y en el mantenimiento del ritmo sinusal después de la cardioversión. También posee propiedades antiisquémicas. El tedisamil actúa como un bloqueador de canales de salida de potasio del miocardio y, a concentraciones mayores, también de canales de sodio. No muestra ningún efecto inotrópico negativo y no influye sobre los niveles de potasio del suero. Además, en estudios clínicos se administró con seguridad con drogas comúnmente usadas y varfarina. Tampoco digitalis, atenolol y glibenclamida tenían ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de tedisamil.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Durante investigaciones clínicas surgió que tedisamil administrado en la forma de tabletas de liberación inmediata tenía algunos efectos adversos, más notablemente eventos adversos gastrointestinales tales como diarrea y dolor abdominal, que son causados probablemente por altas concentraciones pico del compuesto en el plasma al utilizar una formulación de liberación inmediata. Además se concluyó que bajas concentraciones de alimentación son responsables por una eficiencia limitada, especialmente en el mantenimiento del ritmo sinusal después de la cardioversión. Como primera solución de los problemas arriba mencionados se desarrollaron formulaciones de liberación modificada, tales como descritas en WO 02/26214, con el fin de disminuir las concentraciones pico en el plasma.

La WO 02/26214 revela formulaciones de liberación sostenida, por ejemplo para tedisamil, que tienen una liberación substancialmente independiente de la concentración iónica al ser expuestas a fluidos gastrointestinales. Resultó, sin embargo, que la disponibilidad total del compuesto activo en estas formulaciones de liberación sostenida no era suficiente (57% en comparación con formulación de liberación inmediata). Es un objeto de la presente invención proveer una formulación que produce menos efectos secundarios gastrointestinales y que provee una biodisponibilidad de al menos 70%, y preferentemente al menos 75%, en comparación con la formulación de liberación inmediata. Se encontró sorprendentemente que los objetos arriba mencionados pueden obtenerse con una formulación de liberación sostenida de tedisamil que tiene propiedades de retención gástrica. Esto es especialmente sorprendente en vista de que la absorción de tedisamil del tracto gastrointestinal proximal es mucho peor que la absorción del tracto intestinal distal (ileo).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación de liberación sostenida que tiene propiedades de retención gástrica. Estas propiedades de retención gástrica pueden obtenerse utilizando un sistema flotante de liberación de droga, según lo descrito por B.N. Singh y K.H. Kim (J. Controlled Reléase 2000, 63, 235-259), que tiene preferentemente una densidad menor de 1.0 g/cm3, o utilizando un sistema de liberación que se hincha y se expande, es decir, una formulación que se hincha en el estómago en tal medida que ya no puede pasar a través del esfínter pilórico. (ref: J. Timmermans y A.J. Moes, The cut-off size for gastric emptying of dosage forms, J. Pharm. Sci. 1993, 82 (8), 854). En vista de la descripción detallada en el arte previo de formulaciones que tienen propiedades de retención gástrica (por ejemplo las publicaciones arriba descritas), será claro para una persona entendida en el arte cómo obtener formulaciones que tengan estas propiedades. "Liberación sostenida" se define como una liberación (gradual) de la sustancia activa de la forma de dosificación durante un período de tiempo de 2 a 8 horas o mayor. Este período se inicia usualmente con la administración de la forma de dosificación, o con el inicio del ensayo de disolución in-vitro (el momento en el cual se introduce la forma de dosificación en el medio de disolución). En el marco de la presente invención se comparan formulaciones de liberación sostenida con formulaciones de liberación inmediata, en las cuales la mayor parte (es decir, al menos 80%) de la sustancia activa es liberada dentro de 45 minutos desde la administración de la forma de dosificación o desde el inicio del ensayo de disolución in-vitro. En una modalidad preferida de la invención, los sistemas arriba mencionados se combinan en un sistema de liberación de droga que es tanto flotante como así también de hinchazón. La modalidad más preferida de la presente invención comprende 5 a 40% en peso (preferentemente 10 a 30% p) de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 30 a 85% en peso de un polímero que se hincha en agua y 2.5 a 5% en peso de una sal capaz de liberar anhídrido carbónico gaseoso en un ambiente gástrico, teniendo dicha formulación ambas propiedades que llevan a la retención gástrica, es decir, propiedades de flotación y de hinchazón. A pesar de que un recubrimiento no es esencial para lograr el efecto deseado de la presente invención, la formulación se recubre opcionalmente con un material de recubrimiento para lograr otro efecto deseado, tales como encubrimiento del sabor o aplicación de color. El arte conoce materiales de recubrimiento adecuados que son, por ejemplo, HPMC, acrílicos, etilcelulosa (vea Graham Colé ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd.; 1995). Existen varios polímeros que se hinchan en agua que pueden usarse para obtener una formulación de liberación sostenida. Ejemplos de polímeros que se hinchan en agua son hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa (CMC). Los éteres de celulosa que pueden usarse en la presente invención son bien conocidos en el arte y están disponibles en grados farmacéuticos y con diferentes pesos moleculares promedio que conducen a diferentes viscosidades de una solución de estos éteres de celulosa. Para el propósito de esta solicitud de patente, los polímeros hidrofílicos pueden caracterizarse por sus viscosidades en una solución acuosa al 2% p/p como de viscosidad baja (menor de aproximadamente 1000 mPas), de viscosidad mediana (aproximadamente 1000 mPas a aproximadamente 10,000 mPas) y de viscosidad alta (mayor de aproximadamente 10,000 mPas). Polímeros hidrofílicos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC's) que pueden usarse en la presente invención están disponibles en diferentes grados de viscosidad de Dow Chemical Co. con la marca Methocel® y de Shin Etsu con la marca Metolose®. Ejemplos de polímeros de baja viscosidad son Methocel E5®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® y Methocel F50LV®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 5 mPas. 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas y 50 mPas, respectivamente. Ejemplos de HPMC's de viscosidad mediana son Methocel E4M® y Methocel K4M, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 4000 mPas. Ejemplos de HPMC's de alta viscosidad son Methocel K1 5M® y Methocel K100M®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 15,000 mPas y 100,000 mPas. Polímeros hidrofílicos de hidroxietilcelulosa (HEC's) que pueden usarse en la presente invención están disponibles en diferentes grados de viscosidad de AQUALON con la marca Natrosol® y de Amerchol Corporation con la marca Cellosize®.

Ejemplos de polímeros de baja viscosidad son Natrosol L® y Natrosol J®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 10 mPas y 20 mPas, respectivamente. Ejemplos de polímeros de mediana viscosidad son Natrosol G® y Natrosol K®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 200 mPas y 1500 mPas, respectivamente. Ejemplos de polímeros de alta viscosidad son Natrosol M® y Natrosol HH®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen viscosidades a 25°C de 4000 mPas y 90000 mPas, respectivamente. En una modalidad preferida de la presente invención, la formulación comprende una mezcla de una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad alta o mediana y una hídroxietilcelulosa (HEC) de viscosidad alta o mediana, según lo descrito en WO 02/26214. La relación entre la HPMC de viscosidad alta o mediana y la HEC de viscosidad alta o mediana es de 1/0.85 a 1/1.2, preferentemente 1/0.9 a 1/1.1 , aún más preferentemente 1/0.95 a 1/1.05 y lo más preferentemente 1/1. La formulación puede comprender opcionalmente una HPMC de baja viscosidad. En este caso, la relación entre la HPMC de viscosidad alta o mediana y la HPMC de viscosidad baja se encuentra en la gama entre 1/0.01 y 1/0.2, preferentemente entre 1/0.01 y 1/0.1 y aún más preferentemente entre 1/0.02 y 1/0.05. Como sal capaz de liberar anhidrido carbónico gaseoso pueden usarse carbonatos de un metal alcalino, preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. Puede agregarse un ácido, tales como ácido cítrico y ácido maleico. El carbonato preferido es bicarbonato de sodio y el ácido preferido es ácido cítrico. Pueden agregarse materiales auxiliares adicionales tales como lubricantes (por ejemplo estearilfumarato de sodio (Pruv®)), behenato de glicerol (Compritol 888 ATO), deslizantes (por ejemplo dióxido de sílice coloidal (Aerosil®)), desintegrantes (por ejemplo, glicolato de almidón sódico (Primojel®)), rellenos (por ejemplo manitol), colorantes y anti-oxidantes. La presente invención se refiere también a un método para preparar una formulación como la arriba descrita, caracterizada porque (1 ) se comprime un núcleo de una mezcla que comprende 5 a 40% en peso de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 30 a 85% en peso de una matriz polimérica que se hincha en agua y 2.5 a 5% en peso de una sal capaz de liberar anhídrido carbónico gaseoso en un ambiente gástrico, (2) opcionalmente se recubre el núcleo. En la modalidad preferida, los ingredientes HPMC, HEC, sustancia activa, mezcla de pigmentos y deslizante se mezclan en un mezclador adecuado. Esta mezcla se mezcla con una mezcla de ácido cítrico premolido y bicarbonato de sodio. Finalmente esta mezcla de polvos se mezcla con estearilfumarato de sodio en un mezclador adecuado. La sustancia activa puede agregarse a la mezcla de polvos usada para la compresión en la forma de un pregranulado. Alternativamente, la mezcla de polvos para tabletear puede producirse mediante un procedimiento de mezclado seguido por un proceso de granulación (húmeda o seca). La mezcla de ingredientes se comprime en tabletas con un equipo comercialmente disponible (por ejemplo Courtoy® RO) utilizando agentes de regulación de flujo, tal como sílice coloidal, y agentes lubricantes tales como talco, esterilfumarato de sodio o estearato de magnesio. La cantidad de celulosas hidrofílicas en la formulación completa se encuentra entre 30% y 85%, preferentemente entre 33% y 70%, mientras que la cantidad de tedisamil o sal de tedisamil se encuentra entre 5% y 40%, preferentemente entre 10% y 30%. Se determina la cantidad del agente de regulación de flujo y del agente lubricante para mejorar las propiedades de flujo del polvo y para prevenir el pegado del polvo a las paredes de la matriz o los punzones. La cantidad de deslizante se encuentra entre 0% en peso y 5% p, preferentemente entre 2 y 5% y lo más preferentemente es de aproximadamente 3% p. La cantidad de lubricante se encuentra entre 2% en peso y 4% en peso y preferentemente es aproximadamente 3% p. Para lograr el encubrimiento del sabor, el núcleo de tableta puede recubrirse con 2-4% p/p de una mezcla de polímeros con o sin pigmentos. Mezclas de recubrimiento típicas están comercialmente disponibles, por ejemplo de COLORCON® como Opadry.®. La presente invención puede usarse para administrar el compuesto activo tedisamil a un mamífero, especialmente un humano, que lo necesita. Indicaciones especialmente útiles para tedisamil son la prevención y el tratamiento de fibrilación auricular, flúter auricular e isquemia cardíaca. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un método para prevenir o tratar fibrilación auricular, flúter auricular e isquemia cardíaca que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de dosificación de retención gástrica a un mamífero que necesita tal tratamiento. Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de tedisamil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una forma de dosificación de retención gástrica para la prevención o el tratamiento de fibrilación auricular, flúter auricular o isquemia cardíaca en un mamífero, y más especialmente en un humano. Todas las publicaciones, incluyendo, pero no estando limitadas a, patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en ésta por referencia como si se hubiese establecido específicamente e individualmente para cada publicación individual que debe ser incorporada en ésta por referencia. Los ejemplos siguientes solo tienen la intención de ilustrar la invención adicionalmente, con mayor detalle, y por lo tanto no debe considerarse que estos ejemplos restringen de cualquier modo el alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de formulaciones de liberación modificada no recubiertas con un período de disolución al 100% in-vitro de 4-6 horas que contienen 150 mq de tedisamil en la forma de su sesquifumarato Se preparó una partida de 1.5 kg, equivalente a 4286 tabletas, con la composición siguiente: El procedimiento de fabricación es el siguiente: Se tamiza la cantidad requerida de sílice anhidra coloidal. Se mezclan las cantidades requeridas de tedisamil sesquifumarato, HPMC K4M, HPMC E5, HEC HX250 PH y sílice anhidra coloidal tamizada. Se tamiza la cantidad requerida de estearilfumarato de sodio y se mezcla con la mezcla de tedisamil. La mezcla de polvo final se comprime en tabletas (peso teórico del núcleo: 350 mg).

EJEMPLO 2 Preparación de formulaciones de liberación modificada recubiertas con un período de disolución al 100% in-vitro de 8-12 horas que contienen 150 mq de tedisamil en la forma de su sesquifumarato.

Se preparó una partida de 1.5 kg, equivalente a 3529 tabletas, con la composición siguiente: ) por ejemplo Eudragit NE30D® de Rohm Pharma El aumento de peso debido a la aplicación del recubrimiento es de aproximadamente 10 mg/tableta. El procedimiento de fabricación es el siguiente: Se tamiza la cantidad requerida de sílice anhidra coloidal. Se mezclan las cantidades requeridas de tedisamil sesquifumarato, HPMC K4M, HPMC E5, HEC HX250 PH y sílice anhidra coloidal tamizada.

Se tamiza la cantidad requerida de estearilfumarato de sodio y se mezcla con la mezcla de tedisamil. La mezcla de polvo final se comprime en tabletas (peso teórico del núcleo: 425 mg). Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una suspensión de recubrimiento que consiste de dispersión de poliacrilato al 30% m/m, HPMC E5 y una suspensión de talco en agua (peso teórico de la tableta recubierta: 435 mg).

EJEMPLO 3 Preparación de formulaciones de expansión flotantes que contienen 138 mq de tedisamil en la forma de su sesquifumarato.

Se preparó una partida de 1.0 kg, equivalente a 1351 tabletas, con la composición siguiente: El procedimiento de fabricación es el siguiente: Se mezclan las cantidades requeridas de HPMC (K4M), HPMC (E5) y HEC. Se muele el ácido cítrico anhidro y se agrega a la mezcla arriba mencionada. Se agregan el bicarbonato de sodio anhidro y el ácido algílico y se mezclan los polvos. Se agrega el tedisamil sesquifumarato molido y se mezcla. Se tamiza el behenato de glicerilo a través de un tamiz de 0.5 mm y se agrega. Se agrega el manitol y se mezclan los polvos. La mezcla de polvo final se comprime en tabletas (peso teórico de la tableta: 740 mg).

EJEMPLO 4 Preparación de formulaciones de liberación inmediata que contienen 119.7 mq de tedisamil en la forma de su diclorhidrato Se preparó una partida de 144.8 kg, equivalente a 800,000 tabletas, con la composición siguiente: El procedimiento de fabricación es el siguiente: Se mezclan las cantidades requeridas de tedisamil diclorhidrato, lactosa monohidrato, talco y sílice anhidra coloidal. Se agrega el ácido esteárico palmítico y se mezclan los polvos. La mezcla de polvo final se comprime en tabletas (peso teórico de la tableta: 165 mg). Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una suspensión de recubrimiento de blanco Opadry Y-l 7000 en agua (peso teórico de la tableta recubierta: 181 mg).

EJEMPLO 5 Estudio cruzado parcialmente balanceado de una dosis simple comparando dos formulaciones diferentes de liberación modificada (MR) de una sal de tedisamil, una formulación de liberación inmediata (IR) y una formulación flotante de expansión (FE) Se administró Tedisamil a 20 voluntarios masculinos sanos de 18 a 45 años de edad. Se programó que cada sujeto reciba tres de las siguientes formulaciones de dosis simple: A: formulación descrita en el Ejemplo 1 (15 sujetos proveen datos analizables). B: formulación descrita en el Ejemplo 2 (14 sujetos proveen datos analizables). D: formulación descrita en el Ejemplo 3 (13 sujetos proveen datos analizables).

E: dos veces la formulación descrita en el Ejemplo 4 (15 sujetos proveen datos analizables). Se midieron las concentraciones en plasma y se evaluó la información sobre eventos adversos mediante preguntas no conducentes.

Datos farmacocinéticos Según lo presentado en el cuadro 1 , los parámetros farmacocinéticos normalizados para dosis mostraron que la tableta FE tuvo la mayor exposición en comparación con la referencia IR (sombreada), y por lo tanto se seleccionó para el estudio de dosis múltiple.

CUADRO 1 Datos farmacocinéticos La figura 1 ilustra los niveles plasmáticos reales logrados (promedio del grupo) de base libre de tedisamil mediante dosis simples de 138 mg de FE (formulación D) y 119J mg de IR (formulación E). La exposición resultante fue ligeramente mayor (AUC = 113%; AUC es el área bajo la curva (O a infinito)) para la formulación IR en comparación con la formulación FE, y el pico del nivel plasmático tenía la altura doble para la formulación IR en comparación con la formulación FE.

Tolerancia Se sabe que tedisamil causa eventos gastro-intestinales adversos, más notablemente afecciones de tipo diarrea, y esto fue confirmado en este estudio para la tableta IR. Después de una dosis simple de 119.7 mg de IR, seis de 15 sujetos se quejaron de 10 eventos adversos gastro-intestinales (diarrea 6x, dolor abdominal 4x). De 10 eventos gastrointestinales, 6 se clasificaron como moderadamente severos. Después de una dosis simple de 138 mg de FE, tres de 13 sujetos se quejaron de eventos adversos gastro-intestinales (trastorno de lengua 2x, dolor abdominal 1 x). El trastorno de lengua se clasificó una vez como moderadamente severo. Los eventos adversos debidos al tratamiento se presentan en el cuadro 2.

CUADRO 2 Efectos adversos qastro-intestinales en un estudio de dosis simple comparando formulación IR con formulación FE FE 138 mg IR 119J mg MedDRA SOC Término preferido (n=13 (n=15 ) N % n N % n Trastornos Cualquiera 2 15.4 3 6 40 10 gastrointestinales Dolor abdominal 1 1.1 1 1 6.7 2 NOS1 Dolor abdominal 2 13.3 2 superior Diarrea NOS1 5 33.3 6 Trastorno de 1 1.1 2 lengua NOS1 N: número de sujetos con evento %: proporción de sujetos expuestos que tienen el evento n: número de eventos 1 ) NOS = No especificado de otro modo EJEMPLO 6 Estudio de dosis múltiple comparando una formulación de liberación inmediata (IR) y una formulación flotante de expansión (FE) de una sal de tedisamil Se administró Tedisamil a voluntarios masculinos sanos de 18 a 45 años de edad. Un total de 18 sujetos se dividió en 2 grupos paralelos que recibieron las siguientes formulaciones de dosis simple durante 7 días: D1 : dos veces por día la formulación descrita en el Ejemplo 3 (9 sujetos). E1 : dos veces por día la formulación descrita en el Ejemplo 4 (9 sujetos).

Datos farmacocinéticos En una parte del estudio de dosis múltiple se estableció una curva plasmática en el estado estable después de una dosis matinal. La exposición (AUC) para dosis normalizadas después de la formulación FE fue aproximadamente 80% de la exposición después de la tableta IR, y la Cmax era aproximadamente 60%, vea el cuadro 3. (De ambos grupos estaba disponible una curva PK completa de 8 sujetos).

CUADRO 3 Datos farmacocinéticos en estado estable Datos farmacocinéticos de la base li bre de ted isamil AUCSS 1 max *-Tnax VA ng*h/m Tratamiento n h ng/ml 1 h E1 : 59.58 mg BID 8 1.5 589 3260 12.3 D1 : 138 mg BID 8 3 798 6250 1 1 Relación FE/IR 0.588 0.832 BID = dos veces por día ss = estado estable Las dosis reales administradas eran diferentes; la tableta FE se administró en dos dosis diarias de 138 mg de base libre y la tableta IR en dos dosis diarias de 59.58 mg de base libre. Esto resultó en una exposición aproximadamente 90% mayor y en picos de niveles plasmáticos 35% más altos (promedio de grupo) para la formulación FE que para la formulación IR, según lo ilustrado en la figura 2.

Tolerancia de dosis múltiple Los resultados de tolerancia para dosis simple se confirmaron en este estudio para la tableta IR, durante el cual seis de los nueve sujetos se quejaron de 23 efectos secundarios gastro-intestinales (flatulencia 9x, deposicionese flojas 4x, diarrea 4x, deposiciones acuosas 1 x, dolor abdominal 4x, defecación urgente 1x). La flatulencia y las deposiciones flojas se clasificaron una vez cada una y el dolor abdominal dos veces como moderadamente severos. En cambio, con la tableta FE se quejaron solamente tres de los nueve sujetos de tres efectos secundarios gastro-intestinales (flatulencia 1x, deposiciones flojas 1x, diarrea 1x). Todos eran suaves. Unos pocos eventos adversos se clasificaron en otros grupos sistémicos, y esta distribución se observó en forma más o menos pareja en los dos grupos. Todos los eventos adversos gastro-intestinales resultantes del tratamiento se presentan en el cuadro 4.

CUADRO 4 Efectos adversos qastro-intestinales en estudio de dosis múltiple comparando formulación IR con formulación FE %: proporci n e su etos expuestos que t enen e evento n: número de eventos Conclusión La sal de tedisamil en la tableta flotante de expansión (FE) se tolera mucho mejor que en la formulación de liberación inmediata con respecto a efectos adversos gastrointestinales. La diferencia de los datos presentados fue especialmente llamativa bajo condiciones de dosis múltiple, a pesar de que la exposición en el grupo FE fue casi el doble.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene propiedades de retención gástrica.

2.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichas propiedades de retención gástrica son causadas por hinchamiento y expansión de la formulación en el fluido gástrico.

3.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichas propiedades de retención gástrica son causadas por flotación de la formulación sobre el fluido gástrico.

4.- La formulación de liberación sostenida de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque dicha formulación está recubierta.

5.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque dichas propiedades de retención gástrica son causadas por ambos, flotación e hinchamiento y expansión de la formulación en el fluido gástrico.

6.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende 5 a 40% en peso de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 30 a 85% en peso de una matriz de un polímero que se hincha en agua y 2.5 a 5% en peso de una sal capaz de liberar anhidrido carbónico gaseoso en un ambiente gástrico.

7.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicación 6, caracterizada además porque comprende adicionalmente de 0.5 a 10% en peso de un potenciador de hinchamiento.

8.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicación 2, caracterizada además porque comprende 5 a 40% en peso de tedisamíl o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 30 a 85% en peso de una matriz de un polímero que se hincha en agua y de 0.5 a 10 % en peso de un potenciador de hinchamiento.

9.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicación 7 u 8, caracterizada además porque el potenciador de hinchamiento es ácido algínico.

10.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizada además porque dicha matriz de un polímero que se hincha en agua comprende una mezcla de al menos dos éteres de celulosa hidrofílícos de viscosidad alta o mediana.

11.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha formulación farmacéutica comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad alta o mediana y una hidroxietilcelulosa (HEC) de viscosidad alta o mediana, en una relación HPMC/HEC = 1/0.85 - 1/1.2 y opcionalmente una HPMC de baja viscosidad en una relación HPMC de viscosidad alta o mediana / HPMC de viscosidad baja = 1/0.01 - 1/0.2.

12.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1-11 , caracterizada además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo es la sal de sesquifumarato.

13.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1-11 , caracterizada además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo es la sal del ácido dihídroclorhídrico.

14.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1-7 y 9-13, caracterizada además porque dicha sal capaz de liberar anhídrido carbónico gaseoso en un ambiente gástrico se selecciona del grupo formado por carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio.

15.- La formulación de liberación sostenida de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicha sal capaz de liberar anhidrido carbónico gaseoso en un ambiente gástrico es bicarbonato de sodio.

16.- Un método para preparar una formulación como se reclama en las reivindicaciones 1-11 , que comprende: (1 ) comprimir un núcleo de una mezcla que comprende 5 a 40% en peso de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 30 a 85% en peso de una matriz polimérica que se hincha en agua y 2.5 a 5% en peso de una sal capaz de liberar anhidrido carbónico gaseoso en un ambiente gástrico y opcionalmente de 0.5 a 10 % en peso de un potenciador de hinchamiento; (2) opcionalmente recubrir el núcleo.

17.- El uso de tedisamil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una forma de dosificación de retención gástrica para la prevención o el tratamiento de fibrilación auricular, flúter auricular o isquemia cardíaca en un mamífero.