CN1976683B - 具有胃滞留性质的替地沙米口服持续释放制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的具有胃滞留性质的持续释放制剂，该制剂包含替地沙米或其可药用盐；本发明还涉及该制剂在预防和治疗心房纤维性颤动、心房扑动和心肌缺血中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的具有胃滞留性质(gastric retention properties)的持续释放制剂，该制剂包含替地沙米(tedisamil)或其可药用盐；本发明还涉及该制剂在预防和治疗心房纤维性颤动(atrial fibrillation)、心房扑动(atrial flutter)和心肌缺血(cardiac ischemia)中的用途。
背景技术
替地沙米(tedisamil)是一种以倍半富马酸盐形式开发的化合物，其是具有有限治疗窗(therapeutic window)的钾通道阻断性化合物，在化学上描述为3’，7’-双(环丙基甲基)-螺[环戊烷-1，9’-[3，7]二氮杂双环-[3，3，1]-壬烷]，(2E)-2-丁烯二酸盐(2:3)
该化合物已经被证明能够有效地将心房纤维性颤动转化为正常窦性心率并在心脏复律(cardio-version)后维持窦性心率。该化合物还具有抗缺血性质。替地沙米作为心肌的钾向外通道(potassium outward channel)的阻断剂起作用，在较高浓度时也是钠通道阻断剂。它不表现出负收缩能效应，不影响血清钾水平。而且在临床研究中，已安全地与通常使用的药物和华法林(warfarin)联合给药。此外，洋地黄(digitalis)、阿替洛尔(atenolol)和格列本脲(glibenclamide)对替地沙米的药代动力学无临床相关影响。
发明概述
临床研究显示，替地沙米以即释(immediate release)片剂形式给药时具有一些副作用，最显著的是胃肠不良事件，例如腹泻和腹痛，这些不良事件可能由使用即释制剂时该化合物的高血浆峰浓度引起。此外，据推论，预期低的波谷浓度(trough concentration)是造成有限的功效，尤其是在维持心脏复律后的窦性心率方面有限的功效的原因。
作为上述问题的第一解决方案，WO 02/26214描述了改良的释放制剂，该制剂被开发出来以降低血浆峰浓度。WO 02/26214公开了例如替地沙米的持续释放制剂(sustained release formulation)，该制剂在接触胃肠液后具有实质上独立于离子强度的释放。然而，似乎这些持续释放制剂中的活性化合物的总利用度不足(与即释制剂相比为57％)。
本发明的目的在于提供一种产生较少肠胃副作用并与即释制剂相比具有至少70％，优选至少75％生物利用度的制剂。
已令人惊奇地发现，上述目的可以通过具有胃滞留性质的替地沙米持续释放制剂达到。鉴于事实上从近端胃肠道(proximal gastrointestinaltract)吸收替地沙米比从远端肠道(回肠)吸收要差得多，这一发现是尤其令人惊奇的。
发明详述
本发明涉及具有胃滞留性质的持续释放制剂。胃滞留性质可以通过使用B.N.Singh和K.H.Kim(J.Controlled Release 2000，63，235-259)描述的漂浮药物递送系统(floating drug delivery system)--该系统优选具有小于1.0g/cm3的密度--或者使用溶胀和膨胀递送系统(swelling aneexpanding delivery system)--一种在胃中溶胀至无法通过幽门括约肌的制剂--来实现。(参见：J.Timmermans和A.J.Moes，The cut-off sizefor gastric emptying of dosage forms，J.Pharm.Sci.1993，82(8)，854)。
持续释放(sustained-release)定义为活性物质从剂型中在2至8小时或更长时间内(逐渐)释放。该时间段通常起始于该剂型的给药或起始于体外溶解试验开始时(剂型放入溶解介质的时刻)。在本发明中持续释放制剂与即释制剂(immediate release formulation)不同，即释制剂中活性物质主要(即，至少80％)在剂型给药后或在开始体外溶解试验后45分钟内释放。
在本发明的一个实施方案中，制剂在胃中溶胀至不能再通过幽门括约肌的程度。本发明的该实施方案包含5-40wt％(优选10-30wt％)替地沙米或其可药用盐，30-85wt％水溶胀性聚合物和任选的溶胀增强剂(优选0.5-10wt％，更优选1-4wt％，最优选3wt％)。溶胀增强剂可增加溶胀的速度和溶胀的量。溶胀增强剂的一个例子是海藻酸。
在本发明优选实施方案中，将上述系统结合在一个药物递送系统中，该药物递送系统同时具有漂浮和溶胀性。本发明最优选的实施方案包括5-40wt％(优选10-30wt％)替地沙米或其可药用盐，30-85wt％水溶胀性聚合物(hydroswelling polymer)和2.5-5wt％能够在胃环境中释放二氧化碳气体的盐，所述制剂具有导致胃滞留的漂浮和溶胀性质。任选地，可添加溶胀增强剂(优选0.5-10wt％，更优选1-4wt％，最优选3％)。
尽管包衣对于实现本发明的期望效果不是必需的，但是任选用包衣材料给制剂加上包衣以获得其它的期望效果，例如掩蔽味道或上色。适宜的包衣材料是本领域已知的，例如HPMC、聚丙烯酸酯类(acrylies)、乙基纤维素(见Graham Cole编，Pharmaceutical Coating Technology，London，Taylor & Francis Ltd.；1995)。
有几种水溶胀性聚合物可以用于获得持续释放制剂。水溶胀性聚合物的实例是：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)。
可以在本发明中使用的纤维素醚是本领域熟知的，并且可以以制药等级(pharmaceutical grade)获得，其中不同的平均分子量导致这些纤维素醚溶液具有不同的粘度。为了本发明的目的，亲水聚合物可以以它们在2％w/w水溶液的粘度来表征为低粘度(小于大约1000mPas)、中等粘度(大约1000mPas至大约10,000mPas)和高粘度(大于大约10,000mPas)。
可以从Dow Chemical Co.以商品名以及从Shin Etsu以商品名获得不同粘度等级的可用于本发明的亲水性羟丙基甲基纤维素聚合物(HPMC’s)。
低粘度聚合物的例子有MethocelMethocel
Methocel
Methocel和Methocel
其2％水溶液在25℃分别具有5mPas，15mPas，50mPas，100mPas和50mPas粘度。
中等粘度HPMC’s的例子有Methocel
和Methocel K4M，其2％水溶液在25℃具有4000mPas粘度。
高粘度HPMC’s的例子有Methocel和Methocel其2％水溶液在25℃具有15,000mPas和100,000mPas粘度。
可以从AQUALON以商品名以及从AmercheCorporation以商品名
获得不同粘度等级的可用于本发明的亲水羟乙基纤维素聚合物(HEC’s)。
低粘度聚合物的例子有Natrosol
和Natrosol
其2％水溶液在25℃分别具有10mPas和20mPas粘度。
中等粘度聚合物的例子有Natrosol
和Natrosol
其2％水溶液在25℃分别具有200mPas和1500mPas粘度。
高粘度聚合物的例子有Natrosol
和Natrosol其2％水溶液在25℃分别具有4000mPas和90000mPas粘度。
在本发明优选实施方案中，制剂包含WO02/26214中所述的高或中等粘度的羟丙基甲基纤维(HPMC)和高或中等粘度的羟乙基纤维素(HEC的混合物。高或中等粘度HPMC与高或中等粘度HEC的比为1/0.85至1/1.2，优选1/0.9至1/1.1，甚至更优选1/0.95至1/1.05，最优选1/1。制剂任选地可以包含低粘度HPMC。在此情况下，高或中等粘度HPMC与低粘度HPMC的比为1/0.01至1/0.2，优选1/0.01至1/0.1，甚至更优选1/0.02至1/0.05。
对于能够释放二氧化碳气体的盐，可以使用碱金属碳酸盐，优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。可以添加酸、如柠檬酸和马来酸。优选的碳酸盐是碳酸氢钠，优选的酸是柠檬酸。
可以添加其它的辅助物，例如润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠()、山嵛酸甘油酯(glycerol behenate)(Compritol 888 ATO))、助流剂(例如胶态二氧化硅)、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠(sodium starehglycolate)(
))、填充剂(例如，甘露糖醇)、着色剂和抗氧化剂。
本发明还涉及制备如上制剂的方法，其特征在于：
(1)由包含5-40wt％替地沙米或其可药用盐、30-85wt％水溶胀性聚合物基质和2.5-5wt％能够在胃环境中释放二氧化碳气体的盐以及任选的0.5-10wt％溶胀增强剂的混合物压制成核芯，
(2)任选地给核芯加上包衣。
在优选实施方案中，将组分HPMC(K4M和E5)和HEC混合。将获得的混合物与预研磨的柠檬酸和碳酸氢钠及海藻酸的混合物混合。加入研磨的替地沙米倍半富马酸盐并混合。将润滑剂过筛并加入其中，然后和填充剂混合。活性物质可以以预成粒(pregranulate)的形式加入用于压制的粉末混合物中。或者，用于制片的粉末混合物可以通过混合步骤产生，之后进行(湿或干)制粒。
将各组分的混合物用商业可获得的仪器(例如，
R0)、使用流动调节剂(flow regulating agent)如胶态二氧化硅和润滑剂如滑石、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁，压制成片。在完成的制剂中亲水纤维素的量为36％-85％，优选33％-70％，而替地沙米或替地沙米盐的量为5％-40％，优选10％-30％。固定流动调节剂和润滑剂的量以改善粉末流动性质和防止粉末粘着于干燥的壁或冲压机(punch)上。助流剂的量为0wt％-5wt％，优选2-5wt％，最优选大约3wt％。润滑剂的量为2wt％-4wt％，优选大约3wt％。为了掩蔽味道，片剂芯可以用带有或不带有色素的2-4％w/w聚合物混合物加包衣。典型的包衣混合物(blend)可以从商业途径，例如从以
获得。
本发明可以用于给有需要的哺乳动物(尤其是人)施用活性化合物替地沙米。对于替地沙米，尤其有用的适应症是预防和治疗心房纤维性颤动、心房扑动和心肌缺血。因此，本发明还涉及替地沙米或其可药用盐在制备用于预防或治疗哺乳动物，尤其是人的心房纤维性颤动、心房扑动或心肌缺血的胃滞留剂型中的用途。
以下实施例仅仅旨在更详细地进一步举例说明本发明，因此，这些实施例不应认为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：制备未包衣的改良释放制剂，该制剂含有150mg倍半富马酸盐形式的替地沙米，在体外于4-6小时内100％溶解
使用如下组成制备相当于4286片的1.5kg批量：
| 组分 | 量(g) |
| 替地沙米倍半富马酸盐 | 1028 |
| HPMC(K4M) | 193 |
| HPMC(E5) | 39 |
| HEC(HX250PH) | 193 |
| 无水胶态二氧化硅 | 26 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 21 |
制备方法如下：
-将所需量的无水胶态二氧化硅过筛，
-将所需量的替地沙米倍半富马酸盐、HPMC K4M、HPMC E5、HEC HX250 PH和过筛的无水胶态二氧化硅混合，
-将所需量的硬脂酰富马酸钠过筛并与该替地沙米混合物混合，
-最后的粉末混合物压制成片(目标芯重：350mg)。
实施例2：制备包衣的改良释放制剂，该制剂含有150mg倍半富马酸盐形式的替地沙米，在体外于8-12小时内100％溶解
按如下组成制备相当于3529片的1.5kg批量：
| 组分 | 量(g) |
| 片剂芯 | |
| 替地沙米倍半富马酸盐 | 849 |
| HPMC(K4M) | 285 |
| HPMC(E5) | 49 |
| HEC(HX250PH) | 285 |
| 无水胶态二氧化硅 | 14 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 18 |
| 包衣 | |
| 聚丙烯酸酯分散体30％m/m1) | 73.5 |
| HPMC(E5) | 2.2 |
| 滑石(micro talc) | 11 |
| 纯化的水 | 大约417 |
1)如，
Pharma的Eudragit
由于施加包衣造成的重量增加为大约10mg/片。
制备过程如下：
-将所需量的无水胶态二氧化硅过筛，
-将所需量的替地沙米倍半富马酸盐、HPMC K4M、HPMC E5、HEC HX250 PH和过筛的无水胶态二氧化硅混合，
-将所需量的硬脂酰富马酸钠过筛并与所述替地沙米混合物混合。
-最终粉末混合物压制成片(目标芯重：425mg)，
-通过在片上喷雾包衣悬浮液给片加上包衣，所述包衣悬浮液由水中的聚丙烯酸酯分散体30％m/m、HPMC E5和滑石悬浮液组成(目标片重：435mg)。
实施例3：制备漂浮膨胀性制剂，该制剂含有138mg倍半富马酸形式的替地沙米
按如下组成制备相当于1351片的1.0kg批量：
| 组分 | 量(g) |
| 替地沙米倍半富马酸盐 | 299.1 |
| 组分 | 量(g) |
| 甘露糖醇(25) | 200 |
| HPMC(K4M) | 193 |
| HEC(HX250PH) | 193 |
| 山嵛酸甘油酯(Compritol 888) | 40.5 |
| 藻酸 | 37.8 |
| 碳酸氢钠 | 24.3 |
| 无水柠檬酸 | 6.76 |
| HPMC(E5) | 6.08 |
制备过程如下：
-将所需量的HPMC(K4M)、HPMC(E5)和HEC混合，
-研磨无水柠檬酸，并加入上述混合物。加入无水碳酸氢钠和藻酸，并混合粉末，
-加入经研磨的替地沙米倍半富马酸盐并混合，
-将山嵛酸甘油酯通过0.5mm筛子进行过筛，之后加入。加入甘露糖醇并混合粉末，
-最终粉末混合物压制成片(目标片重：740mg)。
实施例4：制备含有119.7mg二盐酸盐形式的替地沙米的即释制剂
按如下组成制备相当于800,000片的144.8kg批量。
| 组分 | 量(kg) |
| 替地沙米二盐酸盐 | 60.00 |
| 乳糖一水合物 | 60.00 |
| 硬脂酰棕榈酸(stearic palmitic acid) | 6.00 |
| 滑石 | 5.40 |
| 无水胶态二氧化硅 | 0.60 |
| Opadry Y-I 7000 White | 14.08 |
制备过程如下：
-混合所需量的替地沙米二盐酸盐、乳糖一水合物、滑石和无水胶态二氧化硅，
-加入硬脂酰棕榈酸并混合粉末，
-最终粉末混合物压制成片(目标片重：165mg)，
-通过在片上喷雾Opadry Y-I 7000 White在水中的包衣悬浮液，给片加上包衣(目标片重：181mg)。
实施例5：单剂量部分平衡的交叉研究(single dose partially balanceecross-over study)，比较替地沙米盐的两种不同改良释放(MR)制剂、即释(IR)制剂和漂浮膨胀(FE)制剂
给年龄范围在18-45岁之间的20名健康男性自愿者施用替地沙米。每个受试者按计划接受如下单剂量制剂三种：
A：实施例1的制剂(15名受试者得到可分析的数据)
B：实施例2的制剂(14名受试者得到可分析的数据)
D：实施例3的制剂(13名受试者得到可分析的数据)
E：实施例4的制剂，两次(15名受试者得到可分析的数据)。
测量血浆浓度并使用非引导性问题(non-leading question)评价有害事件信息。
药代动力学数据
如表1所示，剂量标化的(dose-normalized)药代动力学参数显示，FE片剂相对于IR参照(阴影)具有最高的暴露，因此被选择用于多剂量研究。
表1：药代动力学数据
通过单剂量FE 138mg(制剂D)和IR 119.7mg(制剂E)替地沙米游离碱得到的实际血浆水平(组平均值)显示在图1中。IR相较于FE制剂造成稍高的暴露(AUC 113％；AUC是曲线下面积(0→无穷大)，而IR相较于FE制剂造成高两倍的血浆峰水平。
耐受性
已知替地沙米造成胃肠不良反应，最显著的是腹泻类的陈诉，这在本研究中在IR片剂上得到证实。在单剂119.7mg IR后，15名受试者中6名陈述10件胃肠副反应事件(腹泻6x，腹痛4x)。10件胃肠事件中，6件评为中等严重。单剂138mg FE后，13名受试者中3名陈述胃肠副反应事件(舌不适(tongue disorder)2x，腹痛1x)。一次舌不适评为中等严重。
表2中给出了治疗出现的不良事件。
表2.在单剂量研究中比较IR制剂和FE制剂的胃肠副作用
N：发生事件的受试者数量
％：发生事件的暴露受试者的比例
n：事件数量
1)NOS＝未另外说明
实施例6：比较替地沙米盐的即释(IR)制剂和漂浮膨胀(FE)制剂的多剂量研究(multiple dose study)
给予年龄在18-45岁间的健康男性自愿者替地沙米。将总共18名受试者分成2个平行组，为期7天接受如下单剂量制剂：
D1：每天两次实施例3的制剂(9名受试者)，
E1：每天两次实施例4的制剂(9名受试者)。
药代动力学数据
在此多剂量研究部分，早上给药后在稳态取血浆曲线。FE制剂给药后剂量标化的暴露(AUC)是IR片剂造成的暴露的大约80％，Cmax为大约60％，见表3。(两组均从8名受试者获得完全的PK曲线)。
表3：稳态下的药代动力学数据
BID＝每天两次
ss＝稳态
所给实际剂量是十分不同的：FE片剂每天两次给予138mg游离碱，IR片剂每天两次给予59.58mg游离碱。这导致FE比IR制剂具有高大约90％的暴露和高35％的血浆峰水平(组平均值)，见图2所示。
耐受性MD
在本研究中IR片剂证实了单剂量耐受性结果，其中9名受试者中名陈述23件胃肠副反应(胃肠气胀9x、稀粪4x、腹泻4x、水样便(waterystools)1x、腹痛4x、排便急迫1x)。胃肠气胀和稀便各有1次而腹痛有两次报告为中等严重。相反，对于FE片剂，9名受试者中仅3名陈述了3件胃肠副反应(胃肠气胀1x、稀粪1x、腹泻1x)。所有均轻微。几乎没有不良事件被规类到其它系统器官分类中，这在两个组中大约均匀地分布。
所有治疗出现的胃肠不良事件在表4中给出。
表4：在多剂量研究中比较IR制剂和FE制剂的胃肠副作用
N：发生事件的受试者的数量
％：发生事件的暴露受试者的比例
n：事件的数量
结论
替地沙米盐在漂浮膨胀(FE)片剂中比在即释制剂中就胃肠副作用而言得到好得多的耐受。在给出的数据中，在多剂量条件下差异是尤其显著的，尽管事实上在FE组中暴露几乎高两倍。
Claims (6)
1.替地沙米或其可药用盐的持续释放制剂，其包含5-40wt％替地沙米或其可药用盐、30-85wt％至少两种亲水性高粘度或中等粘度纤维素醚的混合物，2.5-5wt％能够在胃环境中释放二氧化碳气体的盐和0.5-10wt％的海藻酸，所述高粘度或中等粘度纤维素醚分别具有超过10000mPas的粘度或具有在1000mPas至10000mPas之间的粘度。
2.权利要求1的替地沙米或其可药用盐的持续释放制剂，其包含高粘度或中等粘度羟丙基甲基纤维素和高粘度或中等粘度羟乙基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素与羟乙基纤维素的比为羟丙基甲基纤维素/羟乙基纤维素＝1/0.85至1/1.2，而且所述制剂任选地还包含低粘度羟丙基甲基纤维素，其中高粘度或中等粘度羟丙基甲基纤维素与低粘度羟丙基甲基纤维素的比为高粘度或中等粘度羟丙基甲基纤维素/低粘度羟丙基甲基纤维素＝1/0.01至1/0.2。
3.权利要求1的替地沙米或其可药用盐的持续释放制剂，其中所述可药用盐是倍半富马酸盐或二盐酸盐。
4.权利要求1的替地沙米或其可药用盐的持续释放制剂，其中所述能够在胃环境中释放二氧化碳气体的盐选自：碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。
5.制备权利要求1的制剂的方法，其中：
(1)由包含5-40wt％替地沙米或其可药用盐、30-85wt％至少两种亲水性高粘度或中等粘度纤维素醚的混合物，2.5-5wt％能够在胃环境中释放二氧化碳气体的盐和0.5-10wt％的海藻酸的混合物压制成核芯，所述高粘度或中等粘度纤维素醚分别具有超过10000mPas的粘度或具有在1000mPas至10000mPas之间的粘度，
(2)任选地给该核芯加上包衣。
6.权利要求1的制剂用于制备用于预防和治疗心房纤维性颤动、心房扑动或心肌缺血的药物的用途。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1466451A (zh) * | 2000-09-29 | 2004-01-07 | ������ҩ������˾ | 不受离子强度影响的持续释放的医药制剂 |
-
2005
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1466451A (zh) * | 2000-09-29 | 2004-01-07 | ������ҩ������˾ | 不受离子强度影响的持续释放的医药制剂 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| CN 1466451 A,说明书第1页第6－9行、第15－17行 |
| 权利要求2 |
| 表1. |
| 说明书第2页第18－20行 |
| 说明书第3页第7－8行 |
| 说明书第4页第7－12行 |
| 说明书第5页第14、18和19行 |
| 说明书第6页第11－12行 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| UA86629C2 (ru) | 2009-05-12 |
| BRPI0512671A (pt) | 2008-04-01 |
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