CN109602714B - 一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法。该胃滞留片包括片芯和外周层，片芯包括以下组分：利伐沙班、卡拉胶、羟丙甲基纤维素、气体发生剂、润滑剂。本发明的利伐沙班胃滞留片在模拟胃液环境中能迅速溶胀，并且能够保持最小直径为19mm以上约4h，使得其不易被胃内容物排走，达到不受进食或食物的影响，同时也保证了利伐沙班在胃部能够充分溶出，同时也有利于药物被近端小肠充分吸收，从而达到生物利用度高的效果。本发明在制备过程中通过两次添加卡拉胶，使得制备得到的利伐沙班胃滞留片在胃液环境中能够迅速溶胀，同时还能保证该胃滞留片在较长的时间内保持在一定直径范围内，从而达到胃滞留的效果。本发明的制备方法简单、条件可控。

Description

一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法。
背景技术
心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一。调查数据显示：我国30～85岁居民中房颤患病率为0.77％。血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加5倍，而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高，给患者及社会带来严重经济负担。大量临床研究证实，抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率，得到国内外众多权威指南的推荐。
新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。其中，直接Xa因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，化学结构式如下：
Figure BDA0001929362090000011
是由拜耳医药和强生公司联合研制，于2008年在欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。利伐沙班上市的规格有10mg、15mg和20mg，其中用于房颤的规格为15mg和20mg。
根据利伐沙班的说明书，不管是在空腹还是在饱腹状态下，10mg片剂的绝对生物利用度高(80％～100％)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。而空腹条件下服用20mg片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66％。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后，和空腹服药相比，平均AUC提高39％，Cmax升高76％，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。因此，利伐沙班15mg和20mg片剂应与食物同服。
另外，利伐沙班的吸收还取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班在近端小肠释放时，AUC、Cmax分别会降低29％、56％。当利伐沙班在远端小肠或升结肠中释放时，AUC及Cmax进一步降低。因此，应避免在胃远端进行利伐沙班释放，这可能会导致吸收及相关药物吸收的降低。
胃滞留给药系统能有效延长药物在胃液中滞留时间，改善吸收，提高生物利用度，是目前口服缓释制剂的一个研究热点。将利伐沙班开发成胃滞留片，有望打破目前利伐沙班15mg和20mg片剂应与食物同服的限制。
然而，研究表明，食物也会影响胃滞留制剂的性能。Meka等[1]研究了进食与禁食状态下制剂的滞留情况，发现志愿者在摄入高热量食物之后，胃滞留制剂的滞留时间长达6h，而在禁食状态下仅为2h。
由于利伐沙班属于BCS II类，低溶解度，高渗透性，其溶解度极差，在水和pH＝1～9的范围内几乎不溶或不溶，在多种有机溶剂中(如：乙醇、丙酮、聚乙二醇等)仅微溶，被吸收的速度取决于其溶解的速度，因而其在胃中需要较长的停留时间。
因此，将利伐沙班制备成不受食物影响的胃滞留片仍然存在较大的难度，目前，国内外还没有关于利伐沙班胃滞留片的相关研究。
参考文献：
[1]Meka VS，Nali SR，Songa AS，et al.Statistical optimization of a novelexcipient(CMEC)based gastro retentive floating tablets of propranolol HCl andit’s in vivo，buoyancy characterization in healthy human volunteers[J].Daru JFac Pharm，2012，20(1)：1-12.
发明内容
本发明的目的在于提供一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法。本发明通过合理选择原料及配比，使得制备的利伐沙班胃滞留片在胃液环境中能迅速溶胀至合适的大小，并且能够在较长的时间范围内保持该合适的大小，从而达到胃滞留的效果。
具体地：
本发明的目的之一在于提供一种利伐沙班胃滞留片，包括片芯和外周层，其中，按重量份计，片芯包括以下组分：
15～20份利伐沙班、35～55份卡拉胶、25～42份羟丙甲基纤维素、1～10份气体发生剂、0.1～5份润滑剂。
优选地，上述胃滞留片包括以下组分：15～20份利伐沙班、45～50份卡拉胶、30～40份羟丙甲基纤维素钠、3～5份气体发生剂、0.1～2份润滑剂。
优选地，上述羟丙甲基纤维素的粘度为10000～20000cpa·s。
更优选地，上述羟丙甲基纤维素的粘度为10000cpa·s、11000cpa·s、12000cpa·s。
优选地，上述卡拉胶选自λ型、k型、I型、L型、γ型、ζ型、μ型中的至少一种；优选λ型卡拉胶。
优选地，上述气体发生剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、碳酸钙中的至少一种。
优选地，上述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。
优选地，上述外周层选自胃溶性材料。
更优选地，上述胃溶性材料选自以商标欧巴代(85F120028)出售的材料。
优选地，上述外周层与片芯的质量之比为(0.005～0.10)：1。
更优选地，上述外周层与片芯的质量之比为(0.02～0.05)：1。
人的幽门的直径为(12.8±7)mm，最大不超过19mm。当胃滞留片的最小直径溶胀至胃幽门的最大直径，才能将胃滞留片保留在胃中，但若溶胀的时间过长或溶胀的体积过大(造成阻塞胃幽门的风险)、亦或是溶胀后其体积溶蚀速率较快，均不能得到较为理想的利伐沙班胃滞留片，因而，如何选择原料及配比，使得制备得到的胃滞留片恰好达到上述效果，具备一定的挑战。
本发明发现，当选用卡拉胶和羟丙甲基纤维素，并且将其质量份数控制在上述范围时，利伐沙班胃滞留片能够迅速溶胀至合适的大小，同时溶蚀速率平稳，使得胃滞留片的体积保持一种动态平衡，进一步使得胃滞留片在较长时间内维持在合适的直径范围内，达到滞留的效果，保证利伐沙班能够充分溶出，提高其生物利用度。
同时，本发明中的气体发生剂能够使得胃滞留剂始终悬浮在胃液中。
本发明的另一目的在于提供上述利伐沙班胃滞留片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将利伐沙班、卡拉胶总配方量40～60％重量份的卡拉胶、羟丙甲基纤维素混合、造粒，得含药颗粒；
2)将含药颗粒、剩余重量份的卡拉胶、气体发生剂和润滑剂混合、压片，得片芯；
3)将片芯包胃溶衣材料，得利伐沙班片。
优选地，上述片芯的硬度为50～70N。
优选地，步骤1)中加入卡拉胶总配方量50％重量份的卡拉胶。
本发明的有益效果是：
1、本发明的利伐沙班胃滞留片在模拟胃液环境中能迅速溶胀，5秒钟内其溶胀的最小直径＞19mm，并且能够保持最小直径为19mm以上约4h，使得其不易被胃内容物排走，达到不受进食或食物的影响，同时也保证了利伐沙班在胃部能够充分溶出，并且，其在胃液中缓慢平稳释放，副作用小，而缓慢充分地释放，也有利于药物被近端小肠充分吸收，从而达到生物利用度高的效果。
2、本发明在制备过程中通过合适的比例两次添加卡拉胶，使得制备得到的利伐沙班胃滞留片在胃液环境中能够迅速溶胀，同时还能保证该胃滞留片能够在较长的时间范围内保持在一定直径范围内，从而达到胃滞留的效果。
3、本发明的制备方法简单、条件可控，制备得到的胃滞留片的滞留效果稳定。
附图说明
图1为不同胃滞留片在pH＝1.2的盐酸溶液中利伐沙班的溶出量随时间的变化曲线。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
实施例1
Figure BDA0001929362090000041
利伐沙班胃滞留片的制备方法，包括如下步骤：
1)将微粉化的利法沙班15份、卡拉胶22.5份(50％重量份)和34.8份羟丙甲基纤维素与适量的水混合均匀，挤出造粒，后于50℃的条件下烘2h，得含药颗粒；
2)将上述含药颗粒、22.5份卡拉胶、5份碳酸氢钠和0.2份微粉硅胶干混均匀，后采用高速压片机进行压片，得片芯，通过压片机控制片芯硬度为50～70N；
3)取欧巴代(85F120028)加入纯化水，搅拌、溶解配制成质量百分数为10％的胃溶包衣液，使用高效包衣机，将胃溶包衣液均匀喷洒至片芯上，至胃溶包衣重量为片芯重量的2～5％，得利法沙班胃滞留片。
实施例2
Figure BDA0001929362090000051
实施例2的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例2中的处方。
实施例3
Figure BDA0001929362090000052
实施例3的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例3中的处方。
实施例4
Figure BDA0001929362090000053
Figure BDA0001929362090000061
实施例4的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例4中的处方。
实施例5
Figure BDA0001929362090000062
实施例5的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例5中的处方。
实施例6
Figure BDA0001929362090000063
实施例6的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例6中的处方，并且，步骤1)卡拉胶加入40％重量份(14份)。
实施例7
Figure BDA0001929362090000064
Figure BDA0001929362090000071
实施例7的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例7中的处方。
实施例8
Figure BDA0001929362090000072
实施例8的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为实施例8中的处方，并且，步骤1)卡拉胶加入60％重量份(24份)。
对比例1
Figure BDA0001929362090000073
对比例1的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为对比例1中的处方。
对比例2
Figure BDA0001929362090000074
Figure BDA0001929362090000081
对比例2的利伐沙班胃滞留片的制备方法同实施例1，不同之处在于：利伐沙班胃滞留片的处方为对比例2中的处方。
对比例3
利伐沙班胃滞留片处方同实施例1，将对比例3的制备方法改为：
1)将微粉化的利法沙班15份、卡拉胶40份(即88.8％处方量卡拉胶的重量份)和34.8份羟丙甲基纤维素与适量的水混合均匀，挤出造粒，后于50℃的条件下烘2h，得含药颗粒；
2)将上述含药颗粒、卡拉胶5份、5份碳酸氢钠和0.2份微粉硅胶干混均匀，后采用高速压片机进行压片，得片芯，控制片芯硬度为50～70N；
3)取欧巴代(85F120028)加入纯化水，搅拌、溶解配制成质量百分数为10％的胃溶包衣液，使用高效包衣机，将胃溶包衣液均匀喷洒至片芯上，至胃溶包衣重量为片芯重量的2～5％，得利法沙班胃滞留片。
1、溶胀及胃滞留特性试验：
分别取1片实施例1、实施例7和对比例1～3的胃滞留片样品，于pH＝1.2(模拟胃液环境)的溶液中，分别测量其在第5s、5min、10min、30min、1h、3h、4h和5h时的胃滞留剂的最小直径，每组胃滞留片样品测试10次，计算平均值±标准差(单位：mm)，结果如下表1：
表1
时间 实施例1 实施例7 对比例1 对比例2 对比例3
5s 23.15±2.35 24.11±3.14 6.45±3.12 10.45±2.15 22.87±5.63
5min 31.44±4.78 28.65±5.14 8.66±3.56 15.35±4.86 35.78±6.52
10min 32.21±5.25 30.63±3.52 12.21±2.52 18.32±5.24 34.21±5.12
30min 30.47±4.16 30.85±4.25 15.68±5.89 25.67±4.88 32.66±5.33
1h 29.82±3.85 28.99±5.87 18.74±4.21 26.41±5.77 30.96±6.14
3h 28.74±4.56 26.53±4.41 25.11±4.36 22.31±4.74 16.12±4.56
4h 22.89±3.50 24.32±3.85 20.52±6.74 18.53±4.63 10.10±4.76
5h 15.43±5.64 14.29±5.51 18.74±5.23 15.32±5.32 6.65±2.52
由表1可知：实施例1和实施7的胃滞留片在模拟胃液环境下，放置5s，其最小直径即可溶胀至23mm以上(原来胃滞留片的直径约为5～7mm)，并且在放置4h后，其最小直径还能保持在21mm以上，同时能始终保持悬浮状态，这说明实施例1和7的胃滞留片能迅速溶胀至合适的直径，并且能保持较长的时间，使得其不受进食和食物的影响；而对比例1和2的胃滞留片在5s内均不能达到最小19mm以上的直径，达到合适的溶胀直径所需的时间较长，这说明将卡拉胶和羟丙甲基纤维素换成其他溶胀剂或用量超出本发明的用量范围均无法实现快速溶胀的效果，对比例3虽然也能迅速溶胀，但其溶蚀速度较快，在胃中的滞留时间较短，无法达到较好的滞留效果，这说明将卡拉胶通过合适的比例两次加入，有利于胃滞留片在较长时间范围内保持合适的直径大小。
实施例2～6的胃滞留片与实施例1和7具有相同的胃滞留效果。
2、胃滞留片中的利伐沙班随时间的溶出率试验：
以pH＝1.2的盐酸溶液为溶出介质，分别将实施例1、实施例2、实施例6和实施例7的胃滞留片，以及以拜耳的利伐沙班普通片(20mg片剂)作为对照组在溶出仪(设置转速为100转)中进行溶出测试，分别在第5、15、30、60、90、120、180、240、300min取样检测溶出率，每种样品测试5次，取平均值，结果见图1所示；
由图1可知：非胃滞留利伐沙班片在模拟胃液的环境中，其溶出速度较快，但非胃滞留利伐沙班片在空腹时约30min就会从胃排出，从而导致利伐沙班的吸收不充分；而本发明提供的利伐沙班胃滞留片，在模拟胃液中缓慢平稳释放，并且其能在胃中长时间停留，能够保证在胃中充分释放完全，其中，实施例1和实施例7的样品可以在4小时内完全释放，效果最优，而实施例2和实施例6的样品4小时的释放量可以达到95％以上，使得利伐沙班能被充分吸收，从而能有效提高生物利用度。

Claims (9)

1.一种利伐沙班胃滞留片，包括片芯和外周层，其特征在于：按重量份计，所述片芯包括以下组分：
15～20份利伐沙班、35～55份卡拉胶、25～42份羟丙甲基纤维素、1～10份气体发生剂、0.1～5份润滑剂；
其制备方法包括如下步骤：
1)将利伐沙班、卡拉胶总配方量40～60％重量份的卡拉胶、羟丙甲基纤维素混合、造粒，得含药颗粒；
2)将含药颗粒、剩余的卡拉胶、气体发生剂和润滑剂混合、压片，得片芯；
3)将片芯包外周层材料，得利伐沙班胃滞留片。
2.根据权利要求1所述的胃滞留片，其特征在于：所述片芯组分为：15～20份利伐沙班、45～50份卡拉胶、30～40份羟丙甲基纤维素、3～5份气体发生剂、0.1～2份润滑剂。
3.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：选用粘度为10000～20000cpa·s的羟丙甲基纤维素。
4.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：所述卡拉胶选自λ型、k型、I型、L型、γ型、ζ型、μ型中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：所述气体发生剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、碳酸钙中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：所述外周层选自胃溶性材料。
7.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：所述外周层与片芯的质量之比为0.001～0.10：1。
8.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：所述片芯的硬度为50～70N。
9.根据权利要求1或2所述的胃滞留片，其特征在于：步骤1)中加入卡拉胶总配方量50％重量份的卡拉胶。
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