CN114028355A - 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种普瑞巴林缓释片，其特征在于，包括活性成分普瑞巴林、溶胀剂、不溶性骨架材料、凝胶剂以及润滑剂；其中，所述凝胶剂为卡波姆、多糖以及羟丙甲纤维素中任意一种或几种的组合；以质量分数计，包括活性成分29.33％，溶胀剂22.44‑43.33％，不溶性骨架材料21.69％，凝胶剂5.15‑26.04％以及润滑剂0.49％。本发明提供了一种普瑞巴林缓释片，可在与胃液接触后快速漂浮，达到胃内滞留的目的，一方面延长了药物在特定吸收窗的停留时间，有助于增加药物疗效；另一方面药物在血浆中的有效浓度作用时间延长，能够满足一天服用一次的要求，从而避免或减小了血药浓度大幅度波动，降低毒副作用，提高患者治疗的顺应性。

Description

一种普瑞巴林缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种普瑞巴林缓释片及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是一种γ氨基丁酸类似物。可通过与突触前神经元的电压依赖性钙离子通道的α2δ亚单位结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的释放，由于钙离子通道阻断剂能够有效抑制神经元过度兴奋、神经递质释放，因此产生镇痛作用。临床主要用于治疗外周神经痛。

目前，国内上市销售的普瑞巴林剂型有口服溶液和胶囊剂，均为速释制剂。用于上述适应症的治疗时均需每日给药2-3次。普瑞巴林为BCS分类系统I类药物，具有高度溶解特点，每日2-3次的给药方案会造成明显的血药浓度波动，从而出现由峰谷现象引发的药物毒副作用。

临床研究表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收。表明普瑞巴林的平均吸收窗约为6小时或更短，因此若将普瑞巴林制备成常规的缓控释剂型，超过6小时后制剂通过结肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收。因此，受普瑞巴林在胃肠道中的吸收具有特定的短的窗口的限制，以及为了提高患者的顺应性，保证药物的持续稳定释放，需要开发一种能够较长时间滞留胃部的普瑞巴林缓控释制剂。

目前已公开的专利文献中，涉及普瑞巴林及其药学可接受的盐为活性成份制备缓释制剂的文献如下：

专利CN103702664B公开了一种具有两相控释系统的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，所述第一控释相均匀分散于所述第二控释相中，其中所述缓释片在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态维持至少12小时。其中，所述缓释片由以下方法制备：(a)粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及(b)将步骤(a)中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。

该专利通过将用于控制普瑞巴林的释放同时促进漂浮性的第一控释相均匀分散于同时具有溶胀性和漂浮性的第二控制相中使得制备的普瑞巴林缓释制剂可以稳定地同时显示“溶胀性”和“漂浮性”，从而实现了有效的胃滞留和最小化个体差异。由于该专利的制备方法提到的原料药为粒化普瑞巴林，即需对原料进行粒化处理。该粒化操作是采用湿法造粒工艺，粘结剂为羟丙基纤维素的乙醇水溶液，其中高分子量的羟丙甲基纤维素参与了粒化过程。羟丙甲基纤维素的分子量越高粘性越大，与物料一同湿法制粒极易出现制粒不均匀，局部过湿，粘结成块的情况，进一步地会影响干燥效率。因此该工艺不适用于商业化生产。

专利CN104840443B公开了一种药物组合物，包含活性成分普瑞巴林或其药学上可接受的盐、基质形成剂和溶胀剂，所述基质形成剂为聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，所述溶胀剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚氧乙烯之一或其任意组合；该组合物含有下述物质作为赋形剂：(1)聚醋酸乙烯酯和聚维酮的混合物，其比例是组合物的20-50％/片；(2)交联羧甲基纤维素钠，其比例是组合物的15-50％/片；(3)卡波姆，其比例是组合物的1-10％/片；(4)聚氧乙烯，其比例是组合物的5-30％/片。

该专利对比了两种溶胀剂对药片膨胀能力的影响，发现以交联羧甲基纤维素钠为溶胀剂的药片横向膨胀能力优于交联聚维酮，且其不含过氧化物因而形成的组合物稳定性风险更低。该专利主权利要求提到了溶胀剂交联羧甲基纤维素钠的比例为组合物的15-50％/片，并在具体实施方式中列出了用量范围200mg-550mg/片。FDA官网收载的交联羧甲基纤维素钠每天最大安全用量为180mg，低于该专利实施例的最小用量。因此该专利处方存在缺陷。

专利CN109044981B公开了一种日服一次的普瑞巴林胃漂浮型缓释片，其特征在于，所述缓释片包括活性成分、骨架材料、溶胀剂和赋形剂。该专利通过胃漂浮技术和尺寸排阻的结合延长了组合物的胃内滞留时间从而使得药物在体内有更好的吸收。同时通过骨架材料较强的凝胶强度和溶解特性的特点，减少不同生理条件下的个体化差异性。该专利采用聚氧乙烯为溶胀剂，值得注意的是，聚氧乙烯效期短(1年)，且价格偏昂贵，成本高，不利于产品市场竞争。

专利CN101330907B公开了一种每日服用一次的含普瑞巴林、溶胀剂、基质形成剂(聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物)的缓释药物组合物，该组合物接触水后可膨胀至9毫米或更大尺寸，从而通过尺寸排阻达到胃部滞留的目的。由于该专利制剂膨胀后的尺寸小于或未显著大于人体幽门直径(13mm)，且幽门开口部分由括约肌带动收缩和舒张，患者的幽门尺寸也各不相同，专利中单纯的尺寸排阻机制不排除出现制剂服用后短时间即被幽门排出的可能。即便专利制剂能发挥尺寸排阻的作用，也可能出现因阻塞胃幽门而影响胃内容物的正常排空的情况。

专利CN104906064B公开了一种含10％～40％骨架材料，1％～20％膨胀剂，10％～40％助漂剂，5％～40％稀释剂的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂及其制备方法。该组合物含有大比例的脂肪醇或脂肪酸类的助漂剂(低密度材料)，因此能达到长时间在胃内漂浮的目的。但该类脂肪醇或脂肪酸类组分复杂，容易老化，从而导致制剂在贮存期释放下降，影响产品质量，且其水溶性差，用量较大时易影响药物释放，从而造成药品药效低下或者不起效。

中国专利申请号CN201810608326.0公开了一种普瑞巴林缓释组合物，其包含：(a)活性成分，所述活性成分包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物；(b)基质形成剂；(c)溶胀剂；和(d)凝胶剂。该专利申请提到的溶胀剂最优选方案是交联羧甲基淀粉钠及聚氧乙烯，基于此溶胀剂组合制备的普瑞巴林缓释制剂在接触水性介质2h后，尺寸可膨胀至13mm以上，即通过尺寸排阻法实现胃滞留。空腹状态下，健康人群的胃排空时间为0.5h左右，而该专利申请的制剂在接触水后需要2h才能膨胀至接近或更大于人体幽门直径(13mm)的尺寸，因此可能出现制剂尚未发挥胃滞留作用就被排空到肠道，从而导致药物吸收不完全，达不到有效治疗浓度，生物利用度低的问题。

如上所述，目前公开的专利文献涉及的普瑞巴林缓控释制剂技术，主要是通过使用可提高制剂漂浮和溶胀能力的特定赋形剂来延长药物在特定吸收窗的停留时间，从而延长药物在血浆中的有效浓度而增加药物疗效，实现普瑞巴林缓控释制剂一天给药一次，提高患者用药依从性和防止与剂量相关的副作用发生的目标。

本发明人发现，现有制剂技术主要关注如何开发普瑞巴林胃滞留剂型以提高药物疗效和生物利用度，尚未有专利对于制剂本身部分功能性辅料用量安全性，处方工艺工业化生产可行性，生产成本经济性这些内容进行相关研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种普瑞巴林缓释片及其制备方法，使用该方法制备的普瑞巴林缓释片具有成本低，质量安全稳定，满足工业化生产要求的特点。本发明的普瑞巴林缓释片经口服进入胃部，与胃液接触后通过片剂组成成分溶胀剂吸收膨胀，使得片形体积增大，密度降低，从而使得片剂的重量小于胃液的浮力，片剂得以迅速漂浮于胃液上部，相应地延长了片剂在胃内的滞留时间。同时通过片剂另一组分不溶性骨架材料对药物释放速率的适当控制，从而提高药物的有效吸收，减少服药次数。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种普瑞巴林缓释片，包括活性成分普瑞巴林、溶胀剂、不溶性骨架材料、凝胶剂以及润滑剂；其中，所述凝胶剂为卡波姆、多糖以及羟丙甲纤维素中任意一种或几种的组合；优选地，所述凝胶剂为卡波姆和羟丙甲纤维素的组合；以质量分数计，包括活性成分29.33％，溶胀剂22.44-43.33％，不溶性骨架材料21.69％，凝胶剂5.15-26.04％以及润滑剂0.49％。

进一步地，所述不溶性骨架材料为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、丙烯酸树酯、乙基纤维素以及醋酸纤维素中一种或几种的组合；优选地，所述不溶性骨架为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和丙烯酸树脂的组合。

进一步地，所述溶胀剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及聚氧乙烯中的一种或几种的组合；优选地，溶胀剂为羧甲基淀粉钠。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油中的一种或几种的组合；优选地，润滑剂为硬脂酸镁。

进一步地，所述凝胶剂羟丙甲纤维素型号包括K4M、K15M、K100M、K100LV中的任意一种或几种的组合；优选地，凝胶剂羟丙甲纤维素型号为K4M。

进一步地，所述溶胀剂为羧甲基淀粉钠，所述不溶性骨架材料为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和丙烯酸树脂的组合，所述凝胶剂为卡波姆和羟丙甲纤维素的组合，所述润滑剂为硬脂酸镁；以质量分数计，包括活性成分29.33％，羧甲基淀粉钠23.67％，聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和丙烯酸树酯的组合21.69％，卡波姆和羟丙甲纤维素的组合24.89％，硬脂酸镁0.49％。

进一步地，一种普瑞巴林缓释片的制备方法，其过程如下：分步混合普瑞巴林、不溶性骨架、溶胀剂、凝胶剂以及润滑剂，所得混合物经压制成素片后以胃溶型薄膜包衣即得普瑞巴林缓释片；其中润滑剂过30目标准筛。

进一步地，混合普瑞巴林、不溶性骨架、溶胀剂以及凝胶剂的混合物过0.8mm筛网后与润滑剂混合。

进一步地，于混合过程中，混合时间为10min，混合过程于混合罐中进行，转速为10rpm。

进一步地，一种权利要求9所述的普瑞巴林缓释片的制备方法，包括如下步骤：

S1、将普瑞巴林与不溶性骨架、溶胀剂、凝胶剂在混合机混合10min，转速控制为10rpm；

S2、将S1中所得混合物过0.8mm筛网后继续混合10min，转速控制为10rpm；

S3、将S2中所得混合物与过30目标准筛的润滑剂混合5min，转速控制为10rpm；

S4、将S3中所得总混物料在压片机上压制成素片；

S5、以胃溶型薄膜包衣预混剂做包衣液对S4中的素片进行包衣，即得普瑞巴林缓释片。

与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

1)本发明人通过系统的实验研究，检测数据分析，结果平行对比一系列的研究工作，最终得到合适的缓释材料、溶胀剂，凝胶剂以及它们最优的配比，依据本发明提供的制备方法对上述物料组合进行加工，得到的混合粉末流动性好，可压性强，满足直压工艺的需求，工艺简便易行，工业化生产可操作性强，且经济有价值。

2)本发明提供了一种普瑞巴林缓释片，可在与胃液接触后快速漂浮，达到胃内滞留的目的，一方面延长了药物在特定吸收窗的停留时间，有助于增加药物疗效；另一方面药物在血浆中的有效浓度作用时间延长，能够满足一天服用一次的要求，从而避免或减小了血药浓度大幅度波动，降低毒副作用，提高患者治疗的顺应性。

3)本发明人通过大量试验，发现选用羧甲基淀粉钠作为溶胀剂，能够满足本发明的普瑞巴林缓释片剂型设计要求，且不会超出辅料每日最大安全用量范围。进一步地，发明人意外地发现，使用羧甲基淀粉钠作为溶胀剂制备的普瑞巴林缓释片，在与水性介质接触后，片剂体积可快速膨胀，密度发生变化，有助于促进片剂漂浮于胃液之上，从而更有利于普瑞巴林缓释片滞留在胃中，提高药物吸收。

4)本发明提供的普瑞巴林缓释片，根据中国药典2020版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，在100rpm，介质为0.06N盐酸溶液，900ml的条件下进行体外释放度检测时，2小时内活性成分(普瑞巴林)的释放量为＜40％，12小时内的释放量(累积溶出率)不少于75％，24小时的释放量(累积溶出率)基本完全释放(≈100％)，表明本发明的普瑞巴林缓释片能够有效控制药物释放。且通过与原研药在相同条件下的释放曲线进行比较，发现两者相似，因此进一步地降低了本发明制剂生物等效性风险，同时也从侧面验证了本产品质量稳定可靠，保障了用药的安全有效。

附图说明

参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：

图1为本发明的实施例6制备的普瑞巴林缓释片和对照例1(原研药)在0.06mol/·L盐酸溶液中的释放曲线。(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，50rpm，37±0.5℃)。

图2为本发明的实施例6制备的普瑞巴林缓释片和对照例1(原研药)在pH4.5醋酸盐缓冲溶液中的释放曲线。(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，50rpm，37±0.5℃)。

图3为本发明的实施例6制备的普瑞巴林缓释片和对照例1(原研药)在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的释放曲线。(溶出条件：桨法，900ml溶出介质，50rpm，37±0.5℃)。

具体实施方式

容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。

一种普瑞巴林缓释片，以质量分数计，包括活性成分29.33％，溶胀剂22.44-43.33％，不溶性骨架材料21.69％，凝胶剂5.15-26.04％以及润滑剂0.49％。

其中不溶性骨架材料为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物，丙烯酸树脂，乙基纤维素、醋酸纤维素中的任意一种或几种的组合；优选地，不溶性骨架为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和丙烯酸树脂的组合。

本发明中的不溶性骨架材料聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物，是由80％聚醋酸乙烯酯(分子量Mw约为450000)与19％聚维酮混合而成的物理混合物，由BASF提供，商品名为KOLLIDON SR。其中，聚醋酸乙烯酯(PVAc)为乙酸乙烯酯的均聚物，分子量Mw通常为约1×10⁵至约1×10⁶；聚维酮(PVP)为1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的均聚物，分子量Mw通常为约1×10³至约1×10⁷、约2.5×10³至约3×10⁶或约1×10⁴至约1×10⁵。

本发明中另一个不溶性骨架材料丙烯酸树脂由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯中的两种或多种单体按一定比例聚合而成的共聚物。丙烯酸树脂由EVONIK提供，商品名为

(尤特奇)。根据组合而成的单体种类和比例划分了不同型号，包括E100，L100，S100，RS100，RL100等。优选地，不溶性骨架材料丙烯酸树脂为尤特奇RS100。

其中溶胀剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚氧乙烯中的一种或几种的组合；优选地，溶胀剂为羧甲基淀粉钠。

本发明中的溶胀剂具有吸水膨胀的性质，当其与水性介质接触时，表现为水分被快速吸收，体积迅速膨胀，从而使得片剂体积增加，密度降低。当片剂密度低于胃液的浮力时，片剂会漂浮于胃液液面，即通过胃漂浮的方式实现片剂胃内滞留。

其中凝胶剂为卡波姆、多糖、羟丙甲纤维素中的任意一种或几种的组合；优选地，所述凝胶剂为卡波姆和羟丙甲纤维素的组合。

本发明中的凝胶剂卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物。按干燥品计算，含羧酸基(-COOH)应为56.0％～68.0％。不同型号的卡波姆以分子量进行区分，包括卡波姆971和卡波姆71G，优选地，卡波姆型号为71G。

本发明中另一个凝胶剂羟丙甲纤维素型号包括K4M、K15M、K100M、K100LV中的任意一种或几种的组合；优选地，凝胶剂羟丙甲纤维素型号为K4M。

本发明中的凝胶剂接触水时，通常会水化成凝胶，具有一定粘性，因而对于药物从片芯中释放起到延缓的作用。

其中润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油中的一种或几种的组合。优选地，润滑剂为硬脂酸镁。

一种普瑞巴林缓释片的制备方法，包括如下步骤：

S1、将普瑞巴林与不溶性骨架材料、溶胀剂、凝胶剂在混合机混合10min，转速控制为10rpm；

S2、将S1中所得混合物过0.8mm筛网后继续混合10min，转速控制为10rpm；

S3、将S2中所得混合物与过30目标准筛的润滑剂混合5min，转速控制为10rpm；

S4、将S3中所得总混物料在压片机上压制成素片；

S5、以胃溶型薄膜包衣预混剂做包衣液对S4中的素片进行包衣，即得普瑞巴林缓释片。

以下结合实施例作具体说明。

实施例1至实施例9

根据表1至表3所示的成分和量来制备普瑞巴林缓释片。表1和表3的量表示每一药片中每种组成成分的重量(mg)。将普瑞巴林与不溶性骨架材料(KOLLIDON SR、尤特奇RS)、溶胀剂(交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠和/或聚氧乙烯)、凝胶剂(卡波姆和或羟丙甲纤维素)在混合机混合10min，转速控制为10rpm；2)将1)中所得混合物过0.8mm筛网后继续混合10min，转速控制为10rpm；3)将2)中所得混合物与过30目标准筛的润滑剂(硬脂酸镁)混合5min，转速控制为10rpm；4)将3)中所得总混物料在压片机上压制成素片；5)以胃溶型薄膜包衣预混剂做包衣液对4)中的素片进行包衣，即得普瑞巴林缓释片。

表1普瑞巴林缓释片(实施例1～3)

表2普瑞巴林缓释片(实施例4～6)

表3普瑞巴林缓释片(实施例7～9)

对照例1

本发明采用原研药即美国辉瑞制药有限公司生产的普瑞巴林缓释片(330mg)作为对照例。

实验例1：体外释放度实验

根据中国药典2020版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对实施例1至10中制备的普瑞巴林缓释片和对照例1进行体外释放度实验。采用900mL的0.06mol/·LHCl溶液(pH＝1.2)为释放介质，转速为50rpm，温度为37±0.5℃，分别于1、2、4、6、8、12、16、20、24h取样品5mL，以HPLC(检测波长＝210nm)进行检测，并计算释放度。体外释放度结果如表4～表6所示：

表4普瑞巴林缓释片的体外释放度数据—实施例1～3

表4的体外释放度结果显示，本发明所述的以羧甲基淀粉钠为溶胀剂的普瑞巴林缓释片具有与交联羧甲基纤维素钠相同的缓释效果。同时本发明选用的凝胶剂羟丙甲基纤维素表现出与聚氧乙烯相同的持久平缓释放药物的作用。

表5普瑞巴林缓释片的体外释放度数据—实施例3～6

表5的体外释放度结果显示，本发明优选地凝胶剂羟丙甲基纤维素K4M有助于药物完全释放，提高生物利用度。

表6普瑞巴林缓释片的体外释放度数据—实施例6～9和对照例1

结果表明，本发明实施例6～9制备的普瑞巴林缓释片能够实现24h缓慢释放的要求，其中2h释放＜40％，12h释放＞75％，24h基本释放完全(100％)。且其溶出特性与对照例1的溶出曲线基本一致，可以达到一天服用一次的剂型设计目标，其中图1为本发明的实施例6制备的普瑞巴林缓释片和对照例1(原研药)在0.06mol/·L盐酸溶液中的释放曲线。

实验例2：不同介质体外释放度实验

根据中国药典2020版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对实施例6中制备的普瑞巴林缓释片和对照例1进行体外释放度实验。采用900mL的pH4.5醋酸盐缓冲溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液为释放介质，转速为50rpm，温度为37±0.5℃，分别于1、2、4、6、8、12、16、20、24h取样品5mL，以HPLC(检测波长＝210nm)进行检测，并计算释放度。体外释放度结果如表7所示：

表7普瑞巴林缓释片不同介质体外释放度数据—实施例6和对照例1

结果如图2-图3所示，本发明实施例6制备的普瑞巴林缓释片在pH4.5和pH6.8的释放介质中均表现出与对照例1相似的溶出行为。表明本发明的普瑞巴林缓释片极有可能获得与对照例1相近的体内药物释放量，从而降低生物等效的风险。另外，其在pH1.2和pH4.5释放介质中的溶出曲线高度相似，表明本发明的普瑞巴林缓释片药物释放受pH值影响小，因而即使患者的胃部pH受年龄性别，空腹和进食等影响存在个体差异，但在体内均能获得稳定的疗效。

实验例3：起漂时间和漂浮维持时间的检测

根据中国药典2020版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对实施例6中制备的普瑞巴林缓释片和对照例1进行起漂时间和漂浮维持时间的检测。采用1000mL的pH1.2盐酸溶液为介质，转速为50rpm，温度为37±0.5℃。将普瑞巴林缓释片投入介质中，开始计时。从开始计时到普瑞巴林缓释片从溶出杯底漂浮到液面上的时间为起漂时间，普瑞巴林缓释片在液面上持续漂浮的时间为漂浮维持时间，直到24h为止。起漂时间和漂浮维持时间如表8所示：

表8普瑞巴林缓释片的起漂时间和漂浮维持时间—实施例6和对照例1

时间	实施例6	对照例1
			起漂时间	≈8min	5-8min
漂浮维持时间	24h	24h

结果显示，本发明实施例6制备的普瑞巴林缓释片在pH1.2的介质中表现出与对照例1相近的起漂时间(＜10min)和漂浮维持时间(24h)。表明本发明的普瑞巴林缓释片在体内有可能通过胃漂浮技术达到胃内滞留效果。

实验例4：溶胀尺寸测量

根据中国药典2020版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对实施例6中制备的普瑞巴林缓释片进行溶胀尺寸的检测。采用900mL的pH1.2盐酸溶液为介质，转速为50rpm，温度为37±0.5℃。将普瑞巴林缓释片投入介质中，分别于1h，2h，4h，6h和8h从介质中取出，使用电子游标卡尺测量尺寸，同0h的普瑞巴林缓释片比较，结果如表9所示：

表9普瑞巴林缓释片的溶胀尺寸—实施例6

结果显示，本发明实施例6制备的普瑞巴林缓释片与介质接触后快速膨胀，2h后最小横截面的溶胀尺寸可达到13mm左右，接近于人体幽门直径(13mm)，有助于延长缓释片在胃部的停留时间，即通过另一种胃滞留机制(尺寸排阻)进一步提高了缓释片在胃部长时间停留的可能性，从而确保药物在特定吸收部位能够达到有效的吸收，提高生物利用度。

本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种普瑞巴林缓释片，其特征在于，包括活性成分普瑞巴林、溶胀剂、不溶性骨架材料、凝胶剂以及润滑剂；其中，所述凝胶剂为卡波姆、多糖以及羟丙甲纤维素中任意一种或几种的组合；以质量分数计，包括活性成分29.33％，溶胀剂22.44-43.33％，不溶性骨架材料21.69％，凝胶剂5.15-26.04％以及润滑剂0.49％。

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林缓释片，其特征在于，所述不溶性骨架材料为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、丙烯酸树酯、乙基纤维素以及醋酸纤维素中一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的普瑞巴林缓释片，其特征在于，所述溶胀剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及聚氧乙烯中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的普瑞巴林缓释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林缓释片，其特征在于，所述凝胶剂羟丙甲纤维素型号包括K4M、K15M、K100M、K100LV中的任意一种或几种的组合。

6.根据权利要求1-5任一所述的普瑞巴林缓释片，其特征在于，所述溶胀剂为羧甲基淀粉钠，所述不溶性骨架材料为聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和丙烯酸树脂的组合，所述凝胶剂为卡波姆和羟丙甲纤维素的组合，所述润滑剂为硬脂酸镁；以质量分数计，包括活性成分29.33％，羧甲基淀粉钠23.67％，聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物和丙烯酸树酯的组合21.69％，卡波姆和羟丙甲纤维素的组合24.89％，硬脂酸镁0.49％。

7.一种如权利要求6所述的普瑞巴林缓释片的制备方法，其特征在于，其过程如下：分步混合普瑞巴林、不溶性骨架、溶胀剂、凝胶剂以及润滑剂，所得混合物经压制成素片后以胃溶型薄膜包衣即得普瑞巴林缓释片；其中润滑剂过30目标准筛。

8.根据权利要求7所述的普瑞巴林缓释片的制备方法，其特征在于，混合普瑞巴林、不溶性骨架、溶胀剂以及凝胶剂的混合物过0.8mm筛网后与润滑剂混合。

9.根据权利要求7或8任一所述的普瑞巴林缓释片的制备方法，其特征在于，于混合过程中，混合时间为10min，混合过程于混合罐中进行，转速为10rpm。

10.一种权利要求9所述的普瑞巴林缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将普瑞巴林与不溶性骨架、溶胀剂、凝胶剂在混合机混合10min，转速控制为10rpm；

S2、将S1中所得混合物过0.8mm筛网后继续混合10min，转速控制为10rpm；

S3、将S2中所得混合物与过30目标准筛的润滑剂混合5min，转速控制为10rpm；

S4、将S3中所得总混物料在压片机上压制成素片；

S5、以胃溶型薄膜包衣预混剂做包衣液对S4中的素片进行包衣，即得普瑞巴林缓释片。

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