CN116059175A - 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法。包括如下重量百分比的成分：活性成分7‑33％、骨架材料50‑86％、崩解剂3‑15％、凝胶剂2‑10％、润滑剂0.25‑3％；其中，所述活性成分包括普瑞巴林及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物或配合物。本发明制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片漂浮时间长达24h，且片剂骨架保持较为完整，24小时缓释率达到97％以上。
Description
技术领域
本发明涉及缓释制剂技术领域，尤其涉及一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法。
背景技术
临床研究表明，普瑞巴林在人体内的吸收部位为小肠和升结肠，超过结肠肝曲外，则吸收很差，表明普瑞巴林的停留在吸收窗的时间约为6小时或更短。而普通的缓释制剂约6小时后通过结肠肝曲，其释放的药物将被浪费。因此，需要设计一种能较长时间滞留在胃部或肠道前段，且能持续平稳释放药物的普瑞巴林制剂。
普瑞巴林速释制剂每天需要给药多次，会导致药物的血药浓度产生明显波动，从而产生与剂量相关的副作用及较低的药物利用率。而开发成每日一次的缓释制剂不仅可以改善患者的顺应性，还可通过降低药物在血液中的Cmax，减轻或避免与剂量相关的副作用，并通过延长药物在血浆中的有效浓度而增加药物疗效。
专利CN101330907B公开了一种每日服用一次的含普瑞巴林、溶胀剂、基质形成剂(聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物)的缓释药物组合物，该组合物具有较大的溶胀后尺寸及较强的刚性，通过尺寸排阻达到胃部滞留的目的。由于该专利使用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，其含有高达19％的聚乙烯基吡咯烷酮(易溶于水)，导致其存在突释效应的风险。且该制剂膨胀后的尺寸小于或未显著大于人体幽门直径(13mm)，且幽门开口部分由括约肌带动收缩和舒张，患者的幽门尺寸也各不相同，专利中单纯的尺寸排阻机制不排除出现制剂服用后短时间即被幽门排出的可能。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法，其解决了现有技术中存在的药物突释及制剂服用后短时间即被幽门排出的问题。
本发明一方面，提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括如下重量百分比的成分：
其中，所述活性成分包括普瑞巴林及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物或配合物。
优选地，所述骨架材料包括羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的一种或两种。
羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素与不高于1％的硅共处理制得，可压性和流动性更好，主要作为制剂中的粘合剂、骨架材料。
聚氧乙烯是将环氧乙烷在适宜的催化剂的作用下聚合而成，主要作为制剂中的黏附剂、片剂阻滞剂、增稠剂(助悬剂)、骨架材料。
更优选地，所述骨架材料包括羟丙甲纤维素和聚氧乙烯，其中，羟丙甲纤维素和聚氧乙烯的质量比为5:16-64。
发明人在试验过程中发现，将羟丙甲纤维素和聚氧乙烯联合起来应用作为骨架材料，药物骨架保持完整时间更长，漂浮时间更长，同时不影响药物释放效果，能够持续平稳释放药物。
优选地，所述羟丙甲纤维素选自K15M，所述聚氧乙烯选自N60K、301、N12K中的任一种或几种。
发明人在试验过程中发现，羟丙甲纤维素型号为K15M，重均分子量约为575000道尔顿，2％浓度溶液的黏度为13500～25200mPa.s，是控制药物溶出释放主要成分之一，可以使片剂在溶液中保持骨架结构，漂浮的存在时间延长。
同时，聚氧乙烯的功能性发挥与分子量有关，大分子量的聚氧乙烯通过亲水性骨架溶胀形成骨架结构而延缓药物释放，是控制药物溶出释放主要成分之一，可以使片剂在溶液中保持骨架结构，漂浮的存在时间延长。
其中，N60K的分子量为2000000道尔顿左右，2％水溶液黏度为2000～4000cP的聚氧乙烯，具有分子量较大、使用范围广、胶凝速度快、助悬性能好、成型性较好的特点。
优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或两种，优选交联聚维酮XL。
交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂或溶出剂，交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，在缓释制剂中其可作为崩解剂，充当制剂进入胃中从胃液中快速吸水膨胀，延长制剂在胃内的滞留时间，是控制药物溶出释放主要成分之一。
其中，交联聚维酮XL具有用量范更围广、溶胀性更好的特点。
优选地，所述凝胶剂为卡波姆，其粘度为4000-10000cps，优选地，所述卡波姆为71G。
卡波姆是合成的高分子量的丙烯酸交联聚合物，主要作为助悬剂或增黏剂应用于液体或半固体的药物剂型，作为亲水凝胶剂，可改变(例如延长)剂型的药物释放，可以用于口服制剂，混悬剂、片剂、或缓释片剂。卡波姆的粘度为4000cps-10000cps，具有粘度较大、用量范围广、胶凝速度快、助悬能好的特点，是控制药物溶出释放主要成分之一，可以使片剂在溶液中漂浮的存在时间延长。
其中，卡波姆71G具有良好的稳定性、粘合性，在低压下具有很好的可压性，且与其他辅料相容性好，可供直接压片。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的一种或几种。
本发明另一方面，提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，包括以下步骤：
S1：原料预处理：按重量百分比称取原料，过筛整粒；
S2：混合：将活性成分、骨架材料、崩解剂、凝胶剂混合，得到中间产品1；
S3：总混：向中间产品1中加入润滑剂，混合，得到中间产品2；
S4：压片：将中间产品2压片，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
优选地，步骤S2中，混合时间为30～60min；步骤S3中，混合时间为5～10min。
本发明再一方面，提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片在制备治疗抗癫痫药或外周神经痛药物中的应用。
本发明的技术原理为：发明人在研究过程中发现，单用羟丙甲基纤维溶胀效果不佳，单用聚氧乙烯可实现膨胀效果，但无法同时满足目标释药曲线与膨胀性能要求。而联合应用羟丙甲基纤维和聚氧乙烯时，在实现膨胀效果的同时也满足了目标药物的释放。发明人进一步发现，选用K15M PHARM和聚氧乙烯时得到的缓释漂浮片的药物溶胀性能要好于采用K4M PH DC/K100M PH DC和聚氧乙烯得到的缓释漂浮片。这可能是由于不同聚合物-聚合物及不同聚合物-介质间的相互作用改善了凝胶骨架结构、释药过程中凝胶骨架的溶蚀过程，不仅改善药物的体外释放动力学行为，解决药物突释问题，并且提高了药物膨胀性能。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片漂浮时间长达24h，且片剂骨架保持较为完整，24小时缓释率达到97％以上。
(2)本发明提供了一种新的制备普瑞巴林缓释片的方法，简单易行，生产更高效。
(3)本发明未使用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮混合物，避免了因混合物中聚乙烯基吡咯烷酮混合物易溶于水而造成药物突释的后果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明中的技术方案进一步说明。
羟丙甲纤维素K4M：重均分子量约为400000，2％浓度溶液的黏度为2700～5040mPa.s。购自亚什兰BenecelTM。
羟丙甲纤维素K15M：重均分子量约为575000，2％浓度溶液的黏度为13500～25200mPa.s。购自亚什兰BenecelTM。
羟丙甲纤维素K100M：重均分子量约为1000000，2％浓度溶液的黏度为75000～140000mPa.s。购自亚什兰BenecelTM。
交联聚维酮XL：平均粒径100-120μm。
交联聚维酮XL-10：平均粒径25-35μm。
聚氧乙烯WSR N12K：平均分子量为1200000，2％水溶液黏度为400～800cP。购自DOW公司。
聚氧乙烯WSR N60K：平均分子量为2000000，2％水溶液黏度为2000～4000cP。购自DOW公司。
聚氧乙烯WSR 301：平均分子量为4000000，1％水溶液黏度为1650～5500cP。购自DOW公司。
卡波姆71G：购自美国Noveon公司。
实施例1普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备
1、制备方法
(1)原料预处理：将适量原料药过筛整粒后备用；
(2)混合：按照处方量称取各原辅料，依次将除硬脂酸镁之外的原辅料加入到混合机中，加完后混合30min，得中间产品1；
(3)总混：混合完成后向中间产品1中加入处方量的硬脂酸镁，混合8min，得中间产品2；
(4)压片：根据理论片重控制片重范围，压片，控制片重差异在±5％，硬度在60～120N。
各原料的配比如表1所示。
表1不同原料配比的处方
2、体外释放度实验
根据中国药典2020版四部附录溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，加沉降篮，对实施例中制备的普瑞巴林缓释片和参比制剂(对照例1)进行体外释放度实验。采用900ml的0.06mol/L盐酸溶液(pH＝1.2)为释放介质，转数为50rpm，温度为37±0.5℃，分别于1、2、4、6、8、9、10、12、16和24h取样10ml，以HPLC进行检测，并计算累计释放度。以1、4、9、16h的体外释放度数据，计算参比制剂(对照例1)和处方1-4的相似因子f2值。当相似因子f2≥50时，可认为两条释放曲线具有相似性。结果如表2所示。
表2不同处方的药物释放度
3、药物溶胀与漂浮性能试验
采用900ml的0.06mol/L盐酸溶液(pH＝1.2)为介质，转数为50rpm，温度为37±0.5℃，取一片放入杯中，观察其溶胀现象和漂浮现象。检测处方1-4中药物的溶胀性能和漂浮性能。
参比：样品放入后漂浮于液面，24h后仍悬浮于液面，片剂溶胀较大，杯底有少量颗粒物。
处方1：样品放入溶出介质后迅速沉底，约4小时后漂浮至液面，16小时后发现片剂骨架遭到破坏，大部分片剂消融。
处方2：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架保持较为完整。
处方3：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，22小时后悬浮于溶液中下部，未能保持24小时漂浮在液面，但片剂骨架保持完整，片剂溶胀较大。
处方4：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，16小时后发现片剂骨架遭到破坏，24小时后约一半的片剂被溶解，剩余片剂漂浮于液面。
处方2-4中，分别添加不同型号的聚氧乙烯，包括WSR N60K、WSR 301和WSR N12K，由结果可知，不同型号的聚氧乙烯会影响药物的释药速度。处方2选用WSR N60K，24h后骨架保持完整，并且漂浮在液面上，其缓释效果最好；处方3选用WSR 301，溶胀性能很好，但长时间的溶胀可能会因吸水过多，造成片剂悬浮性能下降；处方4选用WSR N12K，溶胀性一般，该型号分子量较小，长时间的溶胀可能造成分子链断裂成小分子化合物，小分子化合物易溶于水，破坏骨架材料的完整性。聚氧乙烯分子量越大，溶胀性和粘性越好，本发明选择合适的型号，以达到预期效果。
处方1中加入了稀释剂甘露醇，省去了崩解剂，可以看到药物在16h后骨架遭到破坏。其效果明显不如处方2的效果。这是因为稀释剂甘露醇会部分溶于水，加了稀释剂后骨架的保持性可能没有这么好，再加交联聚维酮的话会崩解得更快。
实施例2普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备
1、按照实施例1的方法制备普瑞巴林胃漂浮缓释片。各原料的配比如表3所示。
表3不同原料配比的处方
2、体外释放度实验
按照实施例1中的方法进行体外释放度实验，释放曲线数据如表4所示。
表4不同处方的药物释放度
3、药物溶胀与漂浮性能试验
按照实施例1的方法进行药物溶胀与漂浮性能试验，结果如下：
处方5：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架保持完整，呈软胶状。
处方6：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架保持完整，呈软胶状。
处方7：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架被破坏，溶解了约三分之二。
处方8：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架被破坏，溶解了约三分之二。
处方5中崩解剂选用交联聚维酮XL-10，处方6中崩解剂选用羧甲淀粉钠，在药物释放和药物溶胀的效果相差不大。由此可见崩解剂中交联聚维酮和羧甲淀粉钠的效果类似。处方6-8中，分别添加不同型号的羟丙甲纤维素，包括羟丙甲纤维素K4M、K15M、K100M，由结果可看出，处方6在24小时仍漂浮在页面，并且骨架保持完整，其溶胀性能和漂浮性能最好。而处方7、8中药物片剂虽然漂浮在页面，但骨架结构被破坏，其缓释效果变差。由此可见，K15M PHARM的效果最好。
实施例3普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备
1、按照实施例1的方法制备普瑞巴林胃漂浮缓释片。各原料的配比如表5所示。
表5不同原料配比的处方
2、体外释放度实验
按照实施例1中的方法进行体外释放度实验，释放曲线数据如表6所示。
表6不同处方的药物释放度
3、药物溶胀与漂浮性能试验：
按照实施例1的方法进行药物溶胀与漂浮性能试验，结果如下：
处方9：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约7小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架保持完整。和处方2相比，减少崩解剂交联聚维酮的用量对产品质量影响不大。
处方10：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约5小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，片剂骨架保持完整，杯底有少量颗粒物。和处方2相比，增加崩解剂交联聚维酮用量对产品质量略有改善，但影响不大。
处方11：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，杯底有颗粒物。和处方2相比，减少凝胶剂的用量对产品质量影响不大，但用量过少会加快药物溶出速度，影响缓释效果。
处方12：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，杯底有颗粒物。和处方2相比，增加凝胶剂的用量对产品质量影响不大，但用量过多会减慢药物溶出速度。
实施例4普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备
1、按照实施例1的方法制备普瑞巴林胃漂浮缓释片。各原料的配比如表7所示。
表7不同原料配比的处方
2、按照实施例1中的方法进行体外释放度实验，释放曲线数据如表8所示。
表8不同处方的药物释放度
3、按照实施例1的方法进行药物溶胀与漂浮性能试验：
处方13：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，杯底有颗粒物。
处方14：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约6小时后开始溶胀，24小时结束时仍然漂浮在液面，杯底有颗粒物。
不同K15M PHARM、WSR N60K配比下，药物的释放速度以及药物溶胀和漂浮性能。由此可见，不同配比下，药物仍然具有良好的缓释性能和溶胀漂浮性能。
处方15：样品放入溶出介质后迅速漂浮在液面，约4小时后开始溶胀，16～18小时后片剂悬浮于溶出杯中部或靠近杯底，在杯底发现较多的颗粒物，这可能是聚氧乙烯包裹其他辅料脱落而成。
另外，发明人发现在不含有填充剂或其他骨架材料，只有羟丙甲纤维素作为骨架材料的药物时，溶胀效果不佳；并且羟丙甲纤维素的用量超标，不符合固体制剂的常规方法，无法制成符合要求的制剂。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：包括如下重量百分比的成分：
活性成分 7-33％
骨架材料 50-86％
崩解剂 3-15％
凝胶剂 2-10％
润滑剂 0.25-3％
其中，所述活性成分包括普瑞巴林及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物或配合物。
2.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述骨架材料包括羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的一种或两种。
3.如权利要求2所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述骨架材料包括羟丙甲纤维素和聚氧乙烯，其中，羟丙甲纤维素和聚氧乙烯的质量比为5:16-64。
4.如权利要求2所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述羟丙甲纤维素选自K15M，所述聚氧乙烯选自N60K、301、N12K中的任一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或两种，优选交联聚维酮XL。
6.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述凝胶剂为卡波姆，其粘度为4000-10000cps，优选地，所述卡波姆为71G。
7.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的一种或几种。
8.权利要求1-7任一项所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，包括以下步骤：
S1：原料预处理：按重量百分比称取原料，过筛整粒；
S2：混合：将活性成分、骨架材料、崩解剂、凝胶剂混合，得到中间产品1；
S3：总混：向中间产品1中加入润滑剂，混合，得到中间产品2；
S4：压片：将中间产品2压片，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
9.如权利要求8所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，其特征在于：步骤S2中，混合时间为30～60min；步骤S3中，混合时间为5～10min。
10.权利要求1-7任一项所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片在制备治疗抗癫痫药或外周神经痛药物中的应用。
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