HRP950539A2 - Extended release cisapride - Google Patents
Extended release cisapride Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950539A2 HRP950539A2 HR94.203.184.0A HRP950539A HRP950539A2 HR P950539 A2 HRP950539 A2 HR P950539A2 HR P950539 A HRP950539 A HR P950539A HR P950539 A2 HRP950539 A2 HR P950539A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cisapride
- weight
- tartrate
- mixture
- preparation according
- Prior art date
Links
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 title description 16
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 title description 16
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 25
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 4-amino-5-chloro-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide Chemical group C([C@H]([C@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 2
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920003127 hypromellose 2910 (5 MPa.s) Polymers 0.000 description 1
- 229960003535 hypromellose 2910 (5 mpa.s) Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Prikazani izum se odnosi na pripravke produženog djelovanja koji sadrže cisaprid-(L)-tartarat, posebno na one za oralnu primjenu, na njihovu upotrebu u medicini, posebno u liječenju gastro-intestinalnih oboljenja.
Europski patent broj 0,076,530 opisuje gastroprokinetičko sredstvo cisaprid i njegov klasičan pripravak. Cisaprid ima slijedeću strukturnu formulu:
[image]
Sistematično kemijsko ime cisaprida je cis-4-amino-5-kloro-N-[1-[3- (4-fluorofenoksi)propil]- 3-metoksi-4- piperidinil]-2-metoksibenzamid. Cisaprid je racemična smjesa dvaju enantiomera. Cisaprid ima odlična svojstva stimuliranja gastro-intestinalnog motiliteta i nema antidopaminergičku aktivnost. Njegova korisnost u raznim gastro-intestinalnim oboljenjima je već uvelike opisana.
Korisni pripravci produženog djelovanja cisoprida za oralnu primjenu trebaju oslobađati aktivni sastojak, tj. cisaprid, tokom dugog vremenskog razdoblja od 15 do 24 sata, kroz cijeli gastro-intestinalni trakt uz njegove različite pH vrijednosti. Naravno, topivost cisaprida je najveća u jako kiselom mediju kod pH vrijednosti 1 do 2, kakva je npr. u želučanom soku. Topivost se naglo smanjuje porastom pH (fiziološkog) medija, npr. u crijevima. Djelotvoran pripravak zadržanog djelovanja cisoprida treba stoga djelovati ne isključivo u jako kiselo već također u manje kiselom ili neutralnom mediju. Nadalje, pripravak produženog djelovanja trebao bi oslobađati aktivni sastojak neposredno nakon primjene i zatim ga držati konstantno, povoljno je slijediti nultu liniju prve kinetike. Taj profil je poželjan jer osigurava oslobađanje neposredno nakon primjene pacijentu i izbijegava se predoziranje kao kod višestrukog davanja.
Rješenje ovog problema je pronađeno upotrebom (+)-cis-4-amino-5-kloro-N-[l-[3- (4-fluorofenoksi)propil]- 3-metoksi-4-piperidinil]-2-metoksibenzamid[R(R*,R*)]-2,3-dihidroksibutandioat(1:1)-u daljnjem tekstu označen kao "cisaprid-(L)-tartarat" u osnovnoj formulaciji. Cisaprid-(L)-tartarat je sol racemičnog cisaprida s (+)-L-vinske kiseline i opisan je u Europskom patentu broj 0,076,530 kao spoj broj 241.
Dodatni aspekt ovog izuma je u činjenici da je postupak dobivanja prikazanog pripravka produženog djelovanja vrlo jednostavan kako je to prikazano u primjerima u daljnjem tekstu. To je suprotno postupcima dobivanja poznatima u struci za pripremu pripravaka produženog djelovanja.
U usporedbi s ostalim solima cisaprida, oblik soli s [R (R* ,R*)]-2,3-dihidroksibutandionskom kiselinom tj. (+)-L-vinskom kiselinom (prirodni oblik vinske kiseline) pokazuje izuzetno dobru topivost u vodi. Kada je cisaprid racemična smjesa i L-vinska kiselina jedan enantiomer, rezultirajuća sol je smjesa dviju dijastereomeričkih soli: (+)-cisaprid-(L)-tartarat i (-)-cisaprid-(L)-tartarat.
Neočekivano, pokazalo se da je sol cisaprid-(L)-tartarat smjesa dijastereomera [(3R4S)(2R3R)] i [(3S4R)(2R3R)] koja kristalizira kao dvostruka sol u odnosu 1:1. (To je potvrđeno X-zrakama) . (3R4S) i (3S4R) se odnose na enantiomere cisaprida i (2R3R) se odnosi na optički čisti L-tartarat.
Neočekivano, pokazalo se da pripravci koji sadrže cisaprid-(L)-tartarat oslobađaju cisaprid u racemičnom obliku, tj. u jednakim količinama (+)-cisaprid i (-)-cisaprid ili drugim riječima dijastereomerni oblik soli (+)-cisaprid-(L)-tartarat i (-)-cisaprid-(L)-tartarat imaju neočekivano jednake brzine otapanja.
Nadalje, pronađeno je da za vrijeme pripreme cisaprid-(L)-tartarata nije moglo biti otkriveno povećanje količine niti jedne od dviju dijastereomernih soli.
Pripravak prema prikazanom izumu sadrži farmaceutski prihvatljive podloge i punila, kakva su punila npr. laktoza, saharoza, manitol, kukuruzni škrob, povoljna je laktoza; sredstva za klizanje npr. stearinska kiselina, magnezijev stearat, talk ili silicij ili njihove smjese; povoljna je smjesa magnezijevog stearata, talka i koloidnog silicijevog dioksida (Aerosil). Mogu se dodati i ostali farmaceutski prihvatljivi aditivi poput boja ili korigensa okusa.
"Retard"-učinak ili "produženo djelovanje" se iskazuje zahvaljujući činjenici da je cisaprid-(L)-tartarat prisutan u smjesi dvaju viskoznih polimera. Tako, pripravak sadrži smjesu visoko viskoznih hidrofilnog polimera i viskoznog hidrofilnog polimera koji oslobađaju aktivni sastojak postupno iz pripravka.
Za prikazani aktivni sastojak, cisaprid-(L)-tartarat, to je postignuto upotrebom smjese hidroksipropil metilceluloze i ostalih viskoznih derivata celuloze poput hidroksipropilceluloze, etilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksietilmetilceluloze, metil-celuloze, povoljna je hidroksipropilceluloza.
Ova dva hidrofilna polimera bubre u kontaktu s vodom, kreirajući tako poroznu podlogu iz koje se cisaprid može postepeno oslobađati. Navedeni polimeri se također vrlo sporo otapaju u vodenom mediju. Kao posljedica toga površina pripravka se također stalno otapa tako da vodeni medij može također dostići točku zasićenja polimerom što ima za posljedicu bubrenje i tako oslobađanje aktivnog sastojka čime se osigurava kontinuirano oslobađanje aktivnog sastojka slijedeći kinetiku od nulte crte do prve linije kinetike.
Hidroksipropil metilceluloza upotrebljena u ranije navedenoj smjesi povoljno ima viskozitet od oko 15,000 mPa.s. npr. hypromellos 2208.
Hidroksipropilceluloza upotrebljena u ranije navedenoj smjesi trebala bi povoljno imati viskozitet od 150 do 700 mPa.s, povoljno je od 200 do 600 mPa.s, npr. Klucel EF®.
Relativna količina spomenute smjese polimera viskozne hidrofilne celuloze u pripravku iznosi povoljno između 15 i 35% ukupne težine pripravka. Relativna količina smjese polimera viskozne hidrofilne celuloze ovisi o trajanju razdoblja u kojem se oslobađa aktivni sastojak. Najniža granica, tj . 15% daje produženo vrijeme oslobađanja u trajanju od oko 900 minuta. Gornja granica, tj . 35% vodi do dužih vremenskih razdoblja oslobađanja, oslobađajući još uvijek cijelu količinu aktivnog sastojka prisutnu u pripravku. Za sve relativne količine veće od 35%, očekuje se nepotpuno oslobađanje aktivnog sastojka.
Odnos težine hidroksipropil metilceluloze i težine ostalih polimera celuloze je u rasponu od 0.33 do 3. Pojedinačno, odnos težine hidroksipropil metilceluloze i težine hidroksipropil celuloze je u rasponu od 0.33 do 3. Povoljni odnos je 1, tj . jednake količine hidroksipropil metilceluloze i hidroksipropil celuloze.
Povoljna formulacija pripravka prema prikazanom izumu za oralnu primjenu je tableta.
Spomenute tablete mogu biti različitih oblika, tj . ovalne ili okrugle. Oblik tablete utječe na vrijeme oslobađanja zbog činjenice da različiti oblici imaju različite odnose površine i volumena.
Stručnjak iz struke će znati procijeniti kako volumen tablete ovisi o ostalim paranietrima poput točnog sastava, oblika, namjeravanom vremenu oslobađanja i namjeravanoj dozi. Primjeri pripravaka su prikazani za okrugle tablete promjera od oko 11.5 mm i visine oko 5.2 mm.
Spomenute tablete mogu imati crte ili oznake za kidanje ili mogu nositi simbole ili neke druge oznake.
Spomenute tablete mogu po izboru biti prevučene glazurama poznatim u struci. Presvučene tablete su povoljni oblici ovog izuma. Ranije navedeni sastojci i odnosi se primjenjuju za "jezgru pripravka" općenito, odnosno za "jezgru tablete", pripravci ovih "jezgri pripravaka" će u daljnjem. tekstu biti nazivani jezgra-pripravci.
Prikladni pripravci za presvlačenje sadrže polimer koji čini film poput npr. hidroksipropil metilceluloze, tj . hipromeloza 2910 (5 mPa.s); sredstvo za postizanje plastičnosti, npr. glikol, npr. propilen glokol; sredstvo za zamućivanje, poput titan dioksida; sredstva za klizanje poput talka. Kao otapalo dodaje se voda.
Prikladni jezgra-pripravci su:
cisaprid-(L)-tartarat: od 2 do 15% težinski
punilo: od 50 do 70% težinski
smjesa fidrofilnih polimera: od 15 do 35% težinski
sredstvo za klizanje: od 0.5 do 10% težinski
Zanimljivi jezgra-pripravci su:
cisaprid-(L)-tartarat: od 5 do 15% težinski
punilo: od 50 do 70% težinski
smjesa fidrofilnih polimera: od 15 do 35% težinski
sredstvo za klizanje: od 0.5 do 10% težinski
Još zanimljiviji jezgra-pripravci su:
cisaprid-(L)-tartarat: od 8 do 12% težinski
punilo: od 55 do 65% težinski
smjesa fidrofilnih polimera: od 20 do 25% težinski
sredstvo za klizanje: od 2.5 do 8% težinski
Konkretan jezgra-pripravak je:
cisaprid-(L)-tartarat: oko 9% težinski
punilo: oko 61% težinski
smjesa fidrofilnih polimera: oko 23.5% težinski
sredstvo za klizanje: oko 6.5% težinski
Povoljni jezgra-pripravci su:
cisaprid-(L)-tartarat: oko 9% težinski
laktoza: oko 61% težinski
hidroksipropil metilceluloza: od 5.5 do 18% (*)
hiroksipropil celuloza: od 5.5 do 18% (*)
sredstvo za klizanje: oko 6.5% težinski
(* ) ukupna količina derivata celuloze u težinskom postotku treba biti oko 23.5%
Sa satnovišta svojstava cisaprida da stimulira gastro-intestinalni motilitet, prikazani izum osigurava upotrebu prikazanog pripravka kao lijeka posebno za Iječenje gastro-intestinalnih oboljenja.
Eksperimentalni dio
Primjer 1
U miješanu otopinu 4 g cis-4-amino-5-kloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksi)propil]-3- metoksi-4-piperidinil]- 2-metoksibenzamida u . 81 ml metanola dodaje se otopina 1.4 g [R(R*,R*)]-2,3-dihidroksibutandionske kiseline u 20 ml etanola i produkt se ostavi kristalizirati. Kristali se odvoje filtriranjem i osuše dajući 4.8 g (89%) (+)-cis-4-amino-5-kloro- N-[1-[3- (4-fluorofenoksi)propil]-3-metoksi-4-piperidinil]-2-metoksibenzamid[R(R*,R*)]-2, 3-dihidroksibutandioat (1:1), tj . cisaprid-(L)-tartarat. Talište je 197°C i [α]D22 (c=0.1% mietanol).
Primjer 2
Sastojci za pripremu 1000 tableta (570 mg) formulacije 1:
Sastojak Količina % tabl. tež.
Cisaprid-(L)-tartarat 52.92 g 9.3%
laktoza 346.08 g 60.7%
hidroksipropil metilceluloza 2208 66 g 11.6%
Klucel EF® 67.95 g 11.9%
voda (*) 60 g
izopropanol (*) 140 g
magnezijev stearat 2.85 g 0.5%
Aerosil® 5.7 g 1.0%
talk 28.5 g 5.0%
(*) ovi sastojci nisu sadržani u konačnom sadržaju tableta.
Priprema:
Ranije navedene količine cisaprid-(L)-tartarata, laktoze, hidroksipropil metilceluloze, Klucel EF® se prosiju kroz čelično sito (mesh 0.95 mm) i miješaju se u mješalici za prah tokom 5 minuta. Smjesa se navlaži izopropanolom i vodom. Vlažna smjesa se ponovno prosije kroz sito (mesh 1.8 mm).
Smjesa se suši poreko noći na ternperaturi 45°C. Granulat se prosije (mesh 0.95 mm). Osušeni i prosijani granulat se miješa sa prosijanim magnezijevim stearatom, Aerosil® i talkom tokom 5 minuta u mješalici za prah.
Priprema tableta:
Upotrebljavajući gore navedenu smjesu, komprimita se 1000 tableta.
Primjer 3
Sastojci za pripremu 1000 tableta (570 mg) formulacije 2:
Sastojak Količina % tabl. tež.
Cisaprid-(L)-tartarat 52.92 g 9.3%
laktoza 346.08 g 60.7%
Hypromellose 2208 40 g 7.0%
Klucel EF® 93.95g 16.5%
voda (*) 45 g
izopropanol (*) 105 g
magnezijev stearat 2.85 g 0.5%
Aerosil® 5.7 g 1.0%
talk 28.5 g 5.0%
(*) ovi sastojci nisu sadržani u konačnom sadržaju tableta.
Priprema je potpuno jednaka načinu pripreme opisanom za formulaciju 1.
Primjer 4
Sastojci za pripremu 1000 tableta formulacije:
Sastojak Količina
Cisaprid-(L)-tartarat 52.92 mg
laktoza monohidrat 346.08 mg
Hypromellose 2208 15000 mPa.s 66 mg
hidroksipropilceluloza 67.95 mg
voda (*)
izopropanol (*)
magnezijev stearat 2.85 mg
Aerosil® 5.7 mg
talk 28.5 mg
Sloj za prevlačenje:
Hypromellose 2910 5 mPa.s 12 mg
propilenglikol 3 mg
talk 2 mg
voda (*) 120 mg
Priprema:
Cisaprid-(L)-tartarat, laktoza, Hypromellosa i Klucel® se pomiješaju u mješalici-granulatoru i navlaže smjesom izopropanola i vode. Tako dobiven granulat se suši zagrijavanjem u vakuumu. Nakon kalibriranja osušenih granula dodaju se aerosil, talk i magnezijev stearat te se mješa do dobivanja homogene smjese. Komprimiraju se bikonveksne tablete promjera 11.5 mm i težine oko 570 mg.
Tablete se prevlače u odgovarajućoj posudi suspenzijom za prevlačenje sastavljenoj od hypromellose (5 mPa.s), propilenglikola, titanijevog dioksida, talka i vode.
Claims (10)
1. Pripravak produženog djelovanja prikladan za oralnu primjenu, naznačen time, da sadrži cisaprid-(L)-tartarat.
2. Pripravak produženog djelovanja prema zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži smjesu hidroksipropil metilceluloze i ostalih viskoznih polimera celuloze.
3. Pripravak produženog djelovanja prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži smjesu hidroksipropil metilceluloze i hidroksipropil celuloze.
4. Pripravak produženog djelovanja prema zahtjevu 2, naznačen time, da jezgra pripravka sadrži od 15% do 35% smjese hidroksipropil metilceluloze i ostalih viskoznih polimera celuloze.
5. Pripravak produženog djelovanja prema zahtjevu 4, naznačen time, da težinski odnos hidroksipropil metilceluloze prema hidroksipropil celulozi iznosi od oko 0.33 do oko 3.
6. Pripravak produženog djelovanja prema zahtjevu 5, naznačen time, da težinski odnos hidroksipropil metilceluloze prema hidroksipropil celulozi iznosi oko 1.
7. Pripravak produženog djelovanja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačen time, da sadrži:
cisaprid-(L)-tartarat: oko 9% težinski
laktoza: oko 61% težinski
hidroksipropil metilceluloza: od 5.5 do 18%
hiroksipropil celuloza: od 5.5 do 18%
sredstvo za klizanje: oko 6.5% težinski
s time da je ukupna težina derivata celuloze oko 23.5%.
8. Kristalinični oblik cisaprid-(L)-tartarata, naznačen time, da dijastereomeri [(3R4S)(2R3R)] i [(3S4R)(2R3R)] kristaliziraju kao dvostruka sol u odnosu 1:1.
9. Postupak pripreme pripravka produženog djelovanja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačen time, da se aktivni sastojak dobro promješa s ostalim farmaceutski prihvatljivim sastojcima.
10. Upotreba pripravka prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 7, naznačen time, da se upotrebljava u medicini, posebno za liječenje gastro-intestinalnih bolesti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203184 | 1994-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950539A2 true HRP950539A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=8217338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR94.203.184.0A HRP950539A2 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-31 | Extended release cisapride |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6153623A (hr) |
| EP (1) | EP0789572A1 (hr) |
| JP (1) | JP3182423B2 (hr) |
| KR (1) | KR100255521B1 (hr) |
| AP (1) | AP658A (hr) |
| AR (1) | AR001765A1 (hr) |
| AU (1) | AU704284B2 (hr) |
| BG (1) | BG63244B1 (hr) |
| BR (1) | BR9509565A (hr) |
| CA (1) | CA2203663C (hr) |
| CZ (1) | CZ287844B6 (hr) |
| EE (1) | EE03510B1 (hr) |
| FI (1) | FI971856A0 (hr) |
| HR (1) | HRP950539A2 (hr) |
| HU (1) | HUT77887A (hr) |
| IL (1) | IL115843A0 (hr) |
| MY (1) | MY113092A (hr) |
| NO (1) | NO312538B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ295166A (hr) |
| OA (1) | OA10419A (hr) |
| PL (1) | PL181470B1 (hr) |
| RO (1) | RO116042B1 (hr) |
| RU (1) | RU2143890C1 (hr) |
| SK (1) | SK54297A3 (hr) |
| TR (1) | TR199501351A2 (hr) |
| TW (1) | TW466114B (hr) |
| UA (1) | UA50721C2 (hr) |
| WO (1) | WO1996014070A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA959221B (hr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
| KR19990067264A (ko) * | 1995-12-01 | 1999-08-16 | 디르크 반테 | 서방형 시사프라이드 |
| DE69713948D1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid |
| AU7888298A (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-31 | Elan Corporation, Plc | Sustained release cisapride minitablet formulation |
| AU7919398A (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release ph-independent solid dosage form of (+)- or (-)-cisapride |
| TW407058B (en) | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| JP4928668B2 (ja) | 1999-03-31 | 2012-05-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 制御放出製剤中の前糊化澱粉 |
| EP1060743A1 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-20 | Development Center For Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| RU2285519C2 (ru) * | 2000-09-29 | 2006-10-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, независимым от ионной силы |
| DE60228939D1 (de) * | 2002-05-21 | 2008-10-30 | Watson Lab Inc | Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
| US8617596B2 (en) | 2006-04-12 | 2013-12-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Sustained-release tablet production process |
| RU2356532C2 (ru) * | 2007-06-01 | 2009-05-27 | Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" | Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением |
| WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| WO1993018755A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Depomed Systems, Incorporated | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| WO1994001112A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
-
1995
- 1995-10-13 ZA ZA959221A patent/ZA959221B/xx unknown
- 1995-10-24 TW TW084111217A patent/TW466114B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 NZ NZ295166A patent/NZ295166A/xx unknown
- 1995-10-25 JP JP51501196A patent/JP3182423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 UA UA97052122A patent/UA50721C2/uk unknown
- 1995-10-25 KR KR1019970702799A patent/KR100255521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 BR BR9509565A patent/BR9509565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 EE EE9700105A patent/EE03510B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 PL PL95319948A patent/PL181470B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 EP EP95936551A patent/EP0789572A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-25 RO RO97-00825A patent/RO116042B1/ro unknown
- 1995-10-25 RU RU97108687/14A patent/RU2143890C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 CA CA002203663A patent/CA2203663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004198 patent/WO1996014070A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 HU HU9702100A patent/HUT77887A/hu unknown
- 1995-10-25 CZ CZ19971244A patent/CZ287844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 US US08/817,739 patent/US6153623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 AU AU38447/95A patent/AU704284B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 SK SK542-97A patent/SK54297A3/sk unknown
- 1995-10-25 AP APAP/P/1997/000969A patent/AP658A/en active
- 1995-10-31 HR HR94.203.184.0A patent/HRP950539A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 AR AR33407595A patent/AR001765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 IL IL11584395A patent/IL115843A0/xx unknown
- 1995-11-02 TR TR95/01351A patent/TR199501351A2/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003313A patent/MY113092A/en unknown
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101401A patent/BG63244B1/bg unknown
- 1997-04-21 NO NO19971832A patent/NO312538B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 FI FI971856A patent/FI971856A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 OA OA70001A patent/OA10419A/en unknown
-
1999
- 1999-10-18 US US09/419,590 patent/US6274599B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100794078B1 (ko) | 용출 제어 제제 및 그의 제조 방법 | |
| CA1312286C (en) | Pharmaceutical preparation containing metoprolol | |
| JP2528130B2 (ja) | 経口投与形体の徐放性医薬組成物 | |
| US20050163858A1 (en) | Ziprasidone formulations | |
| US20050232990A1 (en) | Donepezil formulations | |
| CA2542836A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing quetiapine | |
| JP2016034947A (ja) | Ｊａｋ３インヒビターを含む制御型経口投与製剤 | |
| EP2299983A1 (en) | Stabilized atypical antipsychotic formulation | |
| AU2004312059A1 (en) | Atomoxetine formulations | |
| HRP950539A2 (en) | Extended release cisapride | |
| EP2012754B1 (en) | Oral rapid release pharmaceutical formulation for esomeprazole | |
| MX2011011937A (es) | Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico. | |
| JP2000502066A (ja) | 徐放性シサプリド | |
| JP2002518330A (ja) | 処置方法 | |
| KR20220015437A (ko) | 피리미디닐아미노-피라졸 화합물의 변형 방출 제제, 및 치료 방법 | |
| CN1162263A (zh) | 西沙必利的缓释口服组合物 | |
| KR20080000121A (ko) | 산불안정성 라베프라졸나트륨의 안정화 방법 | |
| JP2020189815A (ja) | デュロキセチン製剤およびその安定化方法 | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| KR20070094053A (ko) | 라베프라졸나트륨의 안정화 방법 | |
| MXPA97003249A (en) | Oral compositions of extended release of cisapr |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20001031 Year of fee payment: 6 |
|
| ODBC | Application rejected |