RU2143890C1 - Композиция цисаприда с длительным высвобождением действующего вещества для перорального введения и способ ее получения - Google Patents
Композиция цисаприда с длительным высвобождением действующего вещества для перорального введения и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2143890C1 RU2143890C1 RU97108687/14A RU97108687A RU2143890C1 RU 2143890 C1 RU2143890 C1 RU 2143890C1 RU 97108687/14 A RU97108687/14 A RU 97108687/14A RU 97108687 A RU97108687 A RU 97108687A RU 2143890 C1 RU2143890 C1 RU 2143890C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- cellulose
- cisapride
- tartrate
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 20
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methyl-4-piperidinyl] - 2-methoxybenzamide Chemical compound 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- ZNTFLPHQJZFXSH-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound FC1=CC=C(OCCCN2CC(C(CC2)C=2C(=C(C(=O)N)C=CC=2)OC)OC)C=C1 ZNTFLPHQJZFXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 2
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003127 hypromellose 2910 (5 MPa.s) Polymers 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
Abstract
Композиция включает цисаприд-(L)-тартрат, фармацевтически приемлемые ингредиенты, также как носители и эксципиенты, и 15 - 35% от массы композиции смеси гидроксипропилметилцеллюлозы с другим производным целлюлозы, выбранным из группы, включающий гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Массовое отношение гидроксипропилметилцеллюлозы к указанному производному целлюлозы составляет 0,33 - 3,0. Композицию получают смешиванием указанных ингредиентов. Пероральная композиция цисаприда предназначена для лечения гастрокинетических расстройств и обеспечивает выделение активного ингредиента со скоростью от нулевого до первого порядка. Указанный "профиль" высвобождения цисаприда обеспечивает быстрое облегчение пациенту и исключает возможность передозировки при последующем введении композиции. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к рецептурам с длительным высвобождением действующего вещества, содержащим цисаприд-(L)-тартрат, в частности, для орального введения, к применению их в качестве лекарственных средств, особенно для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
В Европейском патенте N 0076530 описывается гастропрокинетическое средство - цисаприд и его классические (традиционные) композиции. Цисаприд имеет следующую структурную формулу:
Химическое название цисаприда -
4-амино-5-хлор 
[1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамид. Цисаприд представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров. Цисаприд обладает прекрасной способностью стимулирования двигательной функции желудка и перистальтики кишечника и, как сообщается, не проявляет антидопаминергической активности. Его полезность при различных желудочно-кишечных заболеваниях уже широко описана.
Химическое название цисаприда -
Полезные композиции цисаприда с длительным высвобождением действующего вещества для перорального введения должны выделять активный ингредиент, т.е. цисаприд, в течение периода времени, составляющего от 15 до 24 часов, т.е. по всему желудочно-кишечному тракту с его изменяющимися pH. Однако растворимость цисаприда в значительной степени зависит от pH среды, в которой он находится. Растворимость цисаприда является наивысшей в сильно кислой среде при pH от 1 до 2, такой как, например, желудочный сок. При возрастании pH (физиологической) среды, например в кишечнике, растворимость цисаприда быстро снижается. Следовательно, композиция цисаприда с обеспеченным эффективным выделением действующего вещества должна действовать не только в сильно кислой среде, но также в менее кислой или нейтральной среде. Кроме того, композиция с длительным выделением действующего вещества должна выделять активный ингредиент сразу при введении композиции и должна выделять активный ингредиент постоянно, предпочтительно со скоростью, описываемой кинетическим образом последовательно от нулевого до первого порядка. Данный "профиль" желателен, так как очень быстро после введения обеспечивает облегчение пациенту и исключает возможность передозировки при последующем введении композиции.
Решение данной проблемы было найдено при применении соли [R(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандиоата (+) 
4-амино-5-хлор 
[1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метил-4-пиперидинил]- 2-метоксибензамида (1:1) - которая далее будет называться "цисаприд-(L)-тартратом" - в матричной композиции, как описано далее. Цисаприд-(L)-тартрат представляет собой соль рацемического цисаприда и (+)-L-винной кислоты и описан в примере в Европейском патенте N 0076530 как соединение под номером 241.
Дополнительным аспектом данного изобретения является то, что способ получения данных композиций с длительным высвобождением действующего вещества является очень простым, как порезано в примерах, приведенных далее. Это значительно отличает его от известных способов получения композиций с длительным высвобождением действующего вещества.
По сравнению с другими солями цисаприда солевая форма [R(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандиовой кислоты, т.е. (+)-L-винной кислоты (натуральная форма винной кислоты), проявляет в значительной степени хорошую растворимость в воде. Цисаприд представляет собой рацемическую смесь, а L-винная кислота представляет собой единственный энантиомер, при этом образующаяся солевая форма является смесью по существу двух диастереомерных солей: (+)-цисаприд-(L)-тартрата и (-)-цисаприд-(L)-тартрата.
Неожиданно было показано, что соль цисаприд-(L)-тартрат представляет собой смесь диастереомеров вида [(3R4S)(2R3R)] и [(3S4R)(2R3R)], которые кристаллизуются в виде двойной соли в соотношении 1:1. (Это подтверждается рентгеноструктурным анализом). (3R4S) и (3S4R) относятся к соответствующим энантиомерам цисаприда, a (2R3R) относится к оптически чистому L-тартрату.
Неожиданно было установлено, что композиции, содержащие цисаприд-(L)-тартрат, выделяют цисаприд в рацемической форме, т.е. равные количества (+)-цисаприда и (-)-цисаприда или, другими словами, диастереомерные солевые формы (+)-цисаприд-(L)-тартрат и (-)-цисаприд-(L)-тартрат неожиданно обладают одинаковыми скоростями растворения.
Кроме того, было также найдено, что в процессе получения цисаприд-(L)-тартрата не обнаруживается преимущественного получения одной из двух диастереомерных солевых форм.
Композиции в соответствии с данным изобретением включают фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, такие как наполнители, например, лактоза, сахароза, маннитол, кукурузный крахмал, предпочтительна лактоза; смазки, например, стеариновую кислоту, стеарат магния, тальк или диоксид кремния или их смеси; предпочтительно смесь стеарата магния, талька и коллоидного диоксида кремния (Aerosil®). Могут присутствовать также другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как красители или вкусовые добавки и т.п.
Эффект "замедления" или эффект "замедленного высвобождения" имеет место вследствие того, что цисаприд-(L)-тартрат внедряют в смесь двух вязких полимеров. Таким образом, композиция включает смесь высоковязкого гидрофильного полимера и вязкого гидрофильного полимера, которая постепенно высвобождает активный ингредиент из композиции. Для данного активного ингредиента - цисаприд-(L)-тартрата, это может удобно достигаться применением смеси оксипропилметилцеллюлозы и другого вязкого производного целлюлозы, такого как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза.
Эти два гидрофильных полимера при соприкосновении с водой набухают, создавая таким образом пористую матрицу, из которой цисаприд начинает постепенно высвобождаться. Указанные полимеры сами также медленно растворяются в водной среде. В результате, поверхность композиции также непрерывно растворяется и, таким образом, водная среда может достигать более удаленной от наружной поверхности композиции смеси полимеров, которые в свою очередь начинают набухать и выделять активный ингредиент, обеспечивая таким образом непрерывное высвобождение активного ингредиента последовательно со скоростью, описываемой кинетически от нулевого до первого порядка.
Гидроксипропилметилцеллюлоза, используемая в указанной выше смеси, предпочтительно имеет вязкость от 15000 мПа•с, например, гипромеллоза 2208.
Гидроксипропилцеллюлоза, используемая в указанной выше смеси, должна предпочтительно иметь вязкость в интервале от 150 до 700 мПа•с, предпочтительно от 200 до 600 мПа•с, например, можно использовать Klucel EF®.
Относительное количество указанной смеси вязких гидрофильных полимеров - производных целлюлозы - в композиции составляет предпочтительно в интервале от 15 до 35% общей массы композиции. Относительное количество смеси вязких гидрофильных полимеров целлюлозы коррелирует со временем, в течение которого выделяется активный ингредиент. Нижний предел, т. е. 15% дает приемлемо длительный период высвобождения, равный приблизительно 900 минутам. Верхний предел, т. е. 35% приводит к более длительным периодам высвобождения, обеспечивая высвобождение всего активного ингредиента, присутствующего в композиции. При относительных количествах свыше 35% ожидается, что выделение активного ингредиента будет неполным.
Относительное количество указанной смеси вязких гидрофильных полимеров - производных целлюлозы - в композиции составляет предпочтительно в интервале от 15 до 35% общей массы композиции. Относительное количество смеси вязких гидрофильных полимеров целлюлозы коррелирует со временем, в течение которого выделяется активный ингредиент. Нижний предел, т. е. 15% дает приемлемо длительный период высвобождения, равный приблизительно 900 минутам. Верхний предел, т. е. 35% приводит к более длительным периодам высвобождения, обеспечивая высвобождение всего активного ингредиента, присутствующего в композиции. При относительных количествах свыше 35% ожидается, что выделение активного ингредиента будет неполным.
Соотношение массы гидроксипропилметилцеллюлозы и массы другого полимера целлюлозы составляет в интервале от 0,33 до 3. В частности, отношение массы гидроксипропилметилцеллюлозы к массе гидроксипропилцеллюлозы находится в интервале от 0,33 до 3. Предпочтительное соотношение равно 1, т.е. в этом случае присутствуют равные количества гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.
Предпочтительной композицией для перорального введения является таблетка.
Указанные таблетки могут иметь различные формы, например, форму вытянутую или правильную круглую форму. Форма таблетки влияет на период высвобождения, вследствие того, что различные формы имеют различное соотношение площади поверхности и объема.
Для квалифицированного специалиста ясно, что объем таблеток является функцией других параметров, таких как состав, форма, необходимый период высвобождения и назначенная доза. Примеры композиций приведены для таблеток правильной цилиндрической формы с диаметром основания приблизительно 11,5 мм и высотой приблизительно 5,2 мм.
Указанные таблетки могут иметь насечки или маркировку для разламывания и могут иметь определенный знак или другую маркировку.
Указанные таблетки могут необязательно иметь оболочку известного состава, которые традиционно используются для покрытий. Таблетки с покрытиями представляют собой предпочтительную композицию данного изобретения. Указанные ингредиенты и соотношения приводятся для "ядра готовой формы" вообще, в частности для "ядра таблетки". Составы этих "ядер готовых будут далее называться ядрами композициями.
Подходящие композиции покрытий включают пленкообразующий полимер, такой как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, например, гидромеллоза 2910 (5 мПа•с), пластификатор, такой как, например, гликоль, в частности, пропиленгликоль, краситель для придания покрытию непрозрачности, такой как диоксид титана; добавку для получения гладкости пленки, такую как тальк. Вода добавляется в качестве растворителя.
Подходящими являются следующие ядра-композиции, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 2 - 15
Наполнитель - 15 - 70
Гидрофильная полимерная смесь - 15 - 35
Смазки - 0,5 - 10
Заслуживают внимания следующие композиции, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 5 - 15
Наполнитель - 50 - 70
Гидрофильная полимерная смесь - 15 - 35
Смазки - 0,5 - 10
Более интересными композициями являются следующие, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 8 - 12
Наполнитель - 55 - 65
Гидрофильная полимерная смесь - 20 - 25
Смазки - 2,5 - 8
Конкретными композициями являются следующие, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - ≈ 9
Наполнитель - ≈ 61
Гидрофильная полимерная смесь - ≈ 23,5
Смазки - ≈ 6,5
Предпочтительными композициями являются следующие составы, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - ≈ 9
Лактоза - ≈ 61
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,5 - 18,0*
Гидроксипропилцеллюлоза - 5,5 - 18,0
Смазки - ≈ 6,5
* общее количество производных целлюлозы составляет приблизительно 23,5 мас.%.
Цисаприд-(L)-тартрат - 2 - 15
Наполнитель - 15 - 70
Гидрофильная полимерная смесь - 15 - 35
Смазки - 0,5 - 10
Заслуживают внимания следующие композиции, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 5 - 15
Наполнитель - 50 - 70
Гидрофильная полимерная смесь - 15 - 35
Смазки - 0,5 - 10
Более интересными композициями являются следующие, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 8 - 12
Наполнитель - 55 - 65
Гидрофильная полимерная смесь - 20 - 25
Смазки - 2,5 - 8
Конкретными композициями являются следующие, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - ≈ 9
Наполнитель - ≈ 61
Гидрофильная полимерная смесь - ≈ 23,5
Смазки - ≈ 6,5
Предпочтительными композициями являются следующие составы, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - ≈ 9
Лактоза - ≈ 61
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,5 - 18,0*
Гидроксипропилцеллюлоза - 5,5 - 18,0
Смазки - ≈ 6,5
* общее количество производных целлюлозы составляет приблизительно 23,5 мас.%.
Вследствие того, что цисаприд обладает способностью стимулировать двигательную функцию желудка и перистальтику кишечника, данное изобретение обеспечивает применение данной композиции в качестве лекарственного средства, в частности при лечении желудочно-кишечных заболеваний.
Экспериментальная часть
Пример 1
К перемешиваемому
4-амино-5-хлор 
[1-[3-(4-фторфенокси)пропил]- 3-метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамида (4 г) в этаноле (81 мл) добавляют раствор [R(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандиовой кислоты (1,4 г) в этаноле (20 мл) и продукт оставляют для кристаллизации. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и сушат, в результате получают 4,8 г (89%) соли [R(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандиоата (+) 
4-амино-5-хлор 
[1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метокси-4-пиперидинил] - 2-метоксибензамида (1:1), т.е. цисаприд-(L)-тартрата. Т.пл. 197,1oC и [α] = 6,7 (c = 0,1% метанол).
Пример 1
К перемешиваемому
Пример 2. Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток (570 мг) композиции 1 (см. табл. 1).
Приготовление
Указанные выше количества цисаприд-(L)-тартрата, лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, Klucei EF® просеивают через сита с рамкой из нержавеющей стали (меш: 0,95 мм) и смешивают в смесителе для порошков с планетарной мешалкой в течение 5 минут. Смесь увлажняют изопропанолом и водой. Влажную смесь снова просеивают через сито (меш: 1.8 мм). Смесь сушат в течение ночи при температуре 45oC. Высушенный гранулят просеивают через сито (меш: 0,95 мм). Высушенный и просеянный гранулят смешивают с просеянным стеаратом магния, добавкой Aerosil® и тальком в смесителе для порошков с планетарной мешалкой в течение 5 минут.
Указанные выше количества цисаприд-(L)-тартрата, лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, Klucei EF® просеивают через сита с рамкой из нержавеющей стали (меш: 0,95 мм) и смешивают в смесителе для порошков с планетарной мешалкой в течение 5 минут. Смесь увлажняют изопропанолом и водой. Влажную смесь снова просеивают через сито (меш: 1.8 мм). Смесь сушат в течение ночи при температуре 45oC. Высушенный гранулят просеивают через сито (меш: 0,95 мм). Высушенный и просеянный гранулят смешивают с просеянным стеаратом магния, добавкой Aerosil® и тальком в смесителе для порошков с планетарной мешалкой в течение 5 минут.
Получение таблеток:
Из описанной смеси прессуют 1000 таблеток.
Из описанной смеси прессуют 1000 таблеток.
Пример 3
Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток (таблетки массой 570 мг) композиции 2 (см. табл. 2).
Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток (таблетки массой 570 мг) композиции 2 (см. табл. 2).
Приготовление полностью аналогично приготовлению, описанному для композици 1.
Пример 4. Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток композиции, мг:
Цисаприд-(L)-тартрат - 52,92
Лактоза моногидрат - 346,08
Гипромеллоза 2208 15000 мПа•с - 66
Гидроксипропилцеллюлоза - 67,95
Вода (*)
Изопропанол (*)
Стеарат магния - 2,85
Aerosil® - 5,7
Тальк - 28,5
Состав покрытия, мг:
Гипромеллоза 2910,5 мППа•с - 12
Пропиленгликоль - 3
Диоксид титана - 3
Тальк - 2
Вода (*) - 120
Приготовление
Цисаприд-(L)-тартрат, лактозу, гипромеллозу и Кlucel смешивают в высокоскоростном грануляторе. Смесь увлажняют смесью изопропанола и воды. Гранулят, полученный таким образом, сушат при нагревании под вакуумом. После калибрования к высушенному грануляту добавляют аэросил, тальк и стеарат магния и смешивают до получения гомогенной смеси. Смесь прессуют в таблетки диаметром 11,5 мм и массой приблизительно 570 мг.
Цисаприд-(L)-тартрат - 52,92
Лактоза моногидрат - 346,08
Гипромеллоза 2208 15000 мПа•с - 66
Гидроксипропилцеллюлоза - 67,95
Вода (*)
Изопропанол (*)
Стеарат магния - 2,85
Aerosil® - 5,7
Тальк - 28,5
Состав покрытия, мг:
Гипромеллоза 2910,5 мППа•с - 12
Пропиленгликоль - 3
Диоксид титана - 3
Тальк - 2
Вода (*) - 120
Приготовление
Цисаприд-(L)-тартрат, лактозу, гипромеллозу и Кlucel смешивают в высокоскоростном грануляторе. Смесь увлажняют смесью изопропанола и воды. Гранулят, полученный таким образом, сушат при нагревании под вакуумом. После калибрования к высушенному грануляту добавляют аэросил, тальк и стеарат магния и смешивают до получения гомогенной смеси. Смесь прессуют в таблетки диаметром 11,5 мм и массой приблизительно 570 мг.
В подходящей емкости для нанесения покрытия на таблетки наносят покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, состоящую из гипромеллозы (5 мПа•с), пропиленгликоля, диоксида титана, талька и воды.
Claims (6)
1. Композиция для перорального введения с длительным высвобождением действующего вещества, отличающаяся тем, что она включает цисаприд-(L)-тартрат, фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие, как носители и эксципиенты, и 15 - 35% от массы композиции смеси гидроксипропилметилцеллюлозы с другим производным целлюлозы, выбранным из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, при массовом отношении гидроксипропилметилцеллюлозы к другому указанному производному целлюлозы 0,33 - 3.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит смесь гидроксипропилеметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что отношение массы гидроксипропилметилцеллюлозы к массе гидроксипропилцеллюлозы составляет примерно 1.
4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она включает следующие компоненты, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - Примерно 9
Лактоза - Примерно 61
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,5 - 18,0
Смазки - Примерно 6,5
причем общий процент указанных производных целлюлозы от массы композиции составляет приблизительно 23,5%.
Цисаприд-(L)-тартрат - Примерно 9
Лактоза - Примерно 61
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,5 - 18,0
Смазки - Примерно 6,5
причем общий процент указанных производных целлюлозы от массы композиции составляет приблизительно 23,5%.
5. Композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она предназначена для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта.
6. Способ получения композиции для перорального введения с длительным высвобождением действующего вещества, отличающийся тем, что при получении композиции, заявленной в любом из пп.1 - 5, цисаприд-(L)-тартрат тщательно смешивают с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203184 | 1994-11-02 | ||
| EP94203184.0 | 1994-11-02 | ||
| PCT/EP1995/004198 WO1996014070A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Cisapride extended release oral compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97108687A RU97108687A (ru) | 1999-05-27 |
| RU2143890C1 true RU2143890C1 (ru) | 2000-01-10 |
Family
ID=8217338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97108687/14A RU2143890C1 (ru) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Композиция цисаприда с длительным высвобождением действующего вещества для перорального введения и способ ее получения |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6153623A (ru) |
| EP (1) | EP0789572A1 (ru) |
| JP (1) | JP3182423B2 (ru) |
| KR (1) | KR100255521B1 (ru) |
| AP (1) | AP658A (ru) |
| AR (1) | AR001765A1 (ru) |
| AU (1) | AU704284B2 (ru) |
| BG (1) | BG63244B1 (ru) |
| BR (1) | BR9509565A (ru) |
| CA (1) | CA2203663C (ru) |
| CZ (1) | CZ287844B6 (ru) |
| EE (1) | EE03510B1 (ru) |
| FI (1) | FI971856A0 (ru) |
| HR (1) | HRP950539A2 (ru) |
| HU (1) | HUT77887A (ru) |
| IL (1) | IL115843A0 (ru) |
| MY (1) | MY113092A (ru) |
| NO (1) | NO312538B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ295166A (ru) |
| OA (1) | OA10419A (ru) |
| PL (1) | PL181470B1 (ru) |
| RO (1) | RO116042B1 (ru) |
| RU (1) | RU2143890C1 (ru) |
| SK (1) | SK54297A3 (ru) |
| TR (1) | TR199501351A2 (ru) |
| TW (1) | TW466114B (ru) |
| UA (1) | UA50721C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996014070A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA959221B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
| EP0866707A1 (en) * | 1995-12-01 | 1998-09-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cisapride sustained release |
| DE69713948D1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid |
| AU7888298A (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-31 | Elan Corporation, Plc | Sustained release cisapride minitablet formulation |
| CA2292628A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Immediate release ph-independent solid dosage form of (+)- or (-)-cisapride |
| TW407058B (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| ATE313319T1 (de) | 1999-03-31 | 2006-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe |
| EP1060743A1 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-20 | Development Center For Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| SI1345595T1 (sl) * | 2000-09-29 | 2007-08-31 | Solvay Pharm Bv | Farmacevtska oblika s podaljĺ anim sproĺ äśanjem, ki je neodvisna od ionske jakosti |
| ES2312525T3 (es) * | 2002-05-21 | 2009-03-01 | Watson Laboratories, Inc. | Formulacion farmaceutica con liberacion prolongada. |
| ES2557165T3 (es) | 2006-04-12 | 2016-01-22 | Nippon Soda Co., Ltd. | Método para producir una tableta de liberación sostenida |
| RU2356532C2 (ru) * | 2007-06-01 | 2009-05-27 | Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" | Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| CA2132012C (en) * | 1992-03-25 | 2003-04-22 | John W. Shell | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| JPH08502032A (ja) * | 1992-07-07 | 1996-03-05 | セプラコア インコーポレーテッド | 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法 |
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
-
1995
- 1995-10-13 ZA ZA959221A patent/ZA959221B/xx unknown
- 1995-10-24 TW TW084111217A patent/TW466114B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 PL PL95319948A patent/PL181470B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 US US08/817,739 patent/US6153623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 CZ CZ19971244A patent/CZ287844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 HU HU9702100A patent/HUT77887A/hu unknown
- 1995-10-25 CA CA002203663A patent/CA2203663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 AP APAP/P/1997/000969A patent/AP658A/en active
- 1995-10-25 RO RO97-00825A patent/RO116042B1/ro unknown
- 1995-10-25 EE EE9700105A patent/EE03510B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 UA UA97052122A patent/UA50721C2/ru unknown
- 1995-10-25 EP EP95936551A patent/EP0789572A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-25 BR BR9509565A patent/BR9509565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 KR KR1019970702799A patent/KR100255521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004198 patent/WO1996014070A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 NZ NZ295166A patent/NZ295166A/xx unknown
- 1995-10-25 JP JP51501196A patent/JP3182423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 AU AU38447/95A patent/AU704284B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 SK SK542-97A patent/SK54297A3/sk unknown
- 1995-10-25 RU RU97108687/14A patent/RU2143890C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 HR HR94.203.184.0A patent/HRP950539A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 IL IL11584395A patent/IL115843A0/xx unknown
- 1995-11-01 AR AR33407595A patent/AR001765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-02 TR TR95/01351A patent/TR199501351A2/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003313A patent/MY113092A/en unknown
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101401A patent/BG63244B1/bg unknown
- 1997-04-21 NO NO19971832A patent/NO312538B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 FI FI971856A patent/FI971856A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 OA OA70001A patent/OA10419A/en unknown
-
1999
- 1999-10-18 US US09/419,590 patent/US6274599B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.1, с.212 и 213. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1715856B1 (en) | Atomoxetine formulations | |
| US4942040A (en) | Pharmaceutical preparation and a process for its preparation | |
| US20050158383A1 (en) | Quetiapine formulations | |
| RU2143890C1 (ru) | Композиция цисаприда с длительным высвобождением действующего вещества для перорального введения и способ ее получения | |
| RU2376988C2 (ru) | Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные | |
| JP2014167026A (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2552221A1 (en) | Donepezil formulations | |
| EP1703898A2 (en) | Ziprasidone formulations | |
| CA2482013A1 (en) | Process for preparing tannate tablet capsule or other solid dosage forms | |
| WO2004096182A1 (en) | Extended release matrix tablets of carvedilol | |
| EP2367536B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions comprising o-desmethyl-venlafaxine | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| JP2000502066A (ja) | 徐放性シサプリド | |
| KR20200078146A (ko) | 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP2009525953A (ja) | ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤 | |
| JP2002518330A (ja) | 処置方法 | |
| KR20220015437A (ko) | 피리미디닐아미노-피라졸 화합물의 변형 방출 제제, 및 치료 방법 | |
| MXPA97003249A (en) | Oral compositions of extended release of cisapr |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041026 |