CN102397284B - 一种螺旋霉素的口服组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种螺旋霉素的口服组合物，所述口服组合物按总重量计包括下述成分：30～70％的螺旋霉素或药用的螺旋霉素的活性成分；10～35％的蜡脂类材料；10～50％的除蜡脂类材料以外的水不溶性材料。本发明取得的积极进步效果在于该螺旋霉素微粒不仅掩味效果好，还能在胃及肠道中快速释放药物，不影响药物生物利用度。

Description

一种螺旋霉素的口服组合物及其制备方法

技术领域

发明涉及一种螺旋霉素，更具体地，特别是一种螺旋霉素的口服组合物及其制备方法。

背景技术

螺旋霉素(Spiramycin)是一种具有中等抗菌谱的16元大环内酯类抗生素，通过抑制细菌核糖体50S亚基、阻断细菌蛋白质的合成起效，临床上主要用于呼吸道感染、牙周炎及怀孕初期弓形体病等的治疗。由于螺旋霉素具有较高的细胞内药物浓度、较长的抗生素后效应及较低的副作用，故在抗感染领域具有广阔的应用前景。

螺旋霉素同其他的大环内酯类药物一样，具有强烈的苦味。制成颗粒、干混悬剂或分散片，可方便有吞咽困难的老人或儿童服用，但由于药物的不良口感使患者难以接受。为了增加患者的顺应性，需对药物进行掩味处理。美国专利(Pharmaceutical Formulations of Spiramycin，US005696095A，申请日：1997年12月9日)和中国专利(掩盖苦味的含螺旋霉素的口服组合物CN1823800A，申请日：2005年12月22日)分别公开了一种在螺旋霉素制剂中加入安赛蜜(potassium acesulfame)或其他高甜度糖以改善药物本身苦味的方法。但由于药物服用时，溶解的药物仍然能直接同味蕾接触，掩味效果并不理想，给人一种又苦又甜的不适感。美国专利(Oral Spiramycin Formulations and Method forPreparing Same，US00540359A，申请日：1995年4月4日)公开了一种以白蛋白为囊材将螺旋霉素制成微囊后进行掩味的方法。该法虽然能获得较好的掩味效果，但白蛋白等辅料价格昂贵，并且由于制备过程中需要用到异辛醇等有机溶剂，最终回收、去除残留有机溶剂繁琐且耗时。

大环内酯类抗生素最成功有效的矫味方法是利用其溶解度随着pH的提高而降低的原理，在制剂处方中加入碱性物质，抑制药物在服用时的溶解度，减少和味蕾接触而实现的(如中国专利(苦味药剂的掩盖了味道的组合物CN1083728A，申请日：1993年7月29日))。螺旋霉素是二元弱碱，通过在制剂处方中加入碱性物质，能一定程度地降低其溶解度。但我们发现，即使将pH调节至大于10，螺旋霉素仍能快速溶解，苦味抑制效果并不理想，相反，如文献(螺旋霉素在酸碱溶液中的降解动力学，药学学报，1997，32(12))所报道，在pH＞10.0，特别是pH＞12.8的情况下，螺旋霉素在溶液中会发生严重的降解反应。所以，大环内酯普遍采用的通过加入碱性物质，抑制溶解度实现矫味的方法并不适用于螺旋霉素。包衣虽然也是最有效和最常用的掩盖技术之一，但由于其工艺需要包括包隔离衣层、胃溶层及干燥熟化等步骤，工艺繁琐耗时、生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述存在的不足，提供一种螺旋霉素的口服组合物。本发明在螺旋霉素处方中加入固体蜡脂类材料制粒，通过加热融化固体脂质，使其充填到颗粒内部的空隙及粒子表面，冷却后脂质固化，封闭药物孔道，在粒子表面形成一层脂质膜，能有效掩盖螺旋霉素苦味。

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术矫味效果不佳或工艺繁琐，提供一种能有效掩盖螺旋霉素苦味的组合物及制备工艺。本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种螺旋霉素的口服组合物，其含有螺旋霉素的口服组合物总重量计的下述成分：

30～70％的螺旋霉素或药用的螺旋霉素的活性成分；

10～35％的蜡脂类材料；

10～50％的除蜡脂类材料以外的其他水不溶性材料(以下简称其他水不溶性材料)。

本发明中，所述的药用的螺旋霉素的活性成分为螺旋霉素的十六元环3-位的基团取代分别是螺旋霉素I(3-OH)、螺旋霉素II(3-o-乙酰基)及螺旋霉素III(3-o-丙酰基)。

本发明中，所述的螺旋霉素能以各种不同的晶型形式存在，包括无定形及结晶型。本发明所述的螺旋霉素的含量较佳的为35～65％；更佳的为40～60％；百分比皆为重量百分比。当螺旋霉素的含量低于本发明的下限值时，需同时服用大量的辅料；含量高于上限值时，难以通过现有技术达到预期的掩味效果。

本发明中所述蜡脂类材料选用本领域常规使用的各种蜡脂类材料；

较佳的为十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸酸甘油酯、虫蜡和巴西棕榈蜡的一种或多种。

更佳的为十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

所述的蜡脂类材料的重量百分比含量为10～35％，较佳的为15～30％，更佳的为20～25％。

本发明所述的蜡脂类材料需满足“通常认为安全”(Generally Recognizedas Safe，GRAS)的标准。本发明所述的蜡脂类材料可能有不同的商品名及编号，如山嵛酸甘油酯(888)、双硬脂酸甘油酯(ATO 5)。所述的蜡脂类材料含量低于本发明的下限值时，微粒的矫味效果差，味苦；含量高于上限值时，热熔融后，过多的蜡脂类材料聚集于微粒表面使微粒之间发生互相粘连。

本发明所述的其他水不溶性骨架材料可选用本领域常规使用的各种除蜡脂类材料之外的其他水不溶性骨架材料。

较佳的为微晶纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、碳酸钙、聚氯乙烯、丙烯酸和聚乙烯中的一种或几种。

更佳的为微晶纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或多种。上述各种聚合物的分子量可根据本领域药用辅料的常规标准进行选择。

所述的其他不溶性材料的含量为10～50％，较佳的为20～40％，更佳的为25～35％；百分比皆为重量百分比。所述的其他不溶性骨架材料的含量低于本发明的下限时，脂质熔融后易粘连；含量高于上限值时，如果药物含量过低，服用辅料的量过多，如果药物含量过高，则掩味效果差。

本发明一较佳的实施例中，所述的螺旋霉素的口服组合物含有下述重量百分比的成分：35～65％的螺旋霉素；15～30％的蜡脂类材料；20～40％的除蜡脂类材料以外的不溶性材料。其中，所述的螺旋霉素、蜡脂类材料和除蜡脂类材料以外的不溶性材料皆同前述。

本发明一更佳的实施例中，所述的螺旋霉素掩味微粒含有下述重量百分比的成分：40～60％的螺旋霉素；20～25％的蜡脂类材料；25～35％的除蜡脂类材料以外的不溶性材料。其中，所述的螺旋霉素、蜡脂类材料和除蜡脂类材料以外的不溶性材料皆同前述。

本发明所述的组合物，除了上述必须的螺旋霉素、蜡脂类材料和其他不溶性材料之外，还可以包含(也可不包含)少量(＜15％)的其他水溶性成分，如湿法制粒时加入的粘合剂：如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等等的一种或几种，或者添加少量的水溶性填充剂作为致孔剂(＜15％)，如聚乙二醇、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖、糖粉、泊洛沙姆、水溶性无机盐等的一种或几种。

本发明的螺旋霉素微粒的粒径尺寸应在0.05～0.3mm之间。

本发明还提供了一种所述的螺旋霉素的口服组合物的制备方法，该方法包含以下四个步骤：

步骤1、混合：将螺旋霉素、蜡脂类材料及其他不溶性材料等混合均匀；

步骤2、制粒：以水或羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉溶液等为粘合剂，以挤出滚圆法或流化床制粒法或粉末离心造粒法等制粒；

步骤3、干燥及热处理：以高于蜡脂类材料熔点的温度加热去除水分并熔融微粒中的蜡脂类材料，使之填充到微粒内部空隙及在表面形成脂质膜；也可先采用低于蜡脂类材料熔点的温度加热去除水分后，再以高于蜡脂类材料熔点的温度加热熔融微粒中的蜡脂类材料，使之填充到微粒内部空隙及在表面形成脂质膜。

步骤4、冷却，筛选粒径0.05～0.3mm之间的微粒。

其中，粉末离心造粒制备螺旋霉素微粒时，既可先制备仅含微晶纤维素的微粒，再制成含药微粒，也可以将螺旋霉素和其他辅料混合后直接制粒。此外，还可以先将药物和其他水不溶性材料混合后，用热熔融的蜡脂类材料制粒。

本发明所述的螺旋霉素微粒可以以颗粒剂形式服用，也可和助悬剂、甜味剂、矫味剂、香精等混合制成干混悬剂服用，也可和填充剂、甜味剂、矫味剂、崩解剂及润滑剂等混合后制成分散片、口崩片或口溶片等口腔速释片，用于呼吸道感染、牙周炎等各种炎症及怀孕初期弓形体病等的治疗。

本发明取得的积极进步效果在于：

(1)本组合物无需用昂贵的白蛋白，仅需使用成本相对低廉的固体蜡脂类材料。

(2)提供一种处方简单、工艺易行的螺旋霉素掩味微粒制备方法，仅需涉及制粒、干燥及热处理等过程，无需包衣或用到有机溶剂。

(3)该螺旋霉素微粒及所制得的螺旋霉素制剂能有效抑制其在服用的水中的溶解度，具有较佳的口感，能在胃及肠道中快速释放药物，不影响药物生物利用度。

附图说明

图1为本发明在不同释放介质下的累积释放百分比。

具体实施方式

实施例1

1、螺旋霉素微粒的处方：

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素50％，十八醇22％，微晶纤维素12％，乙基纤维素16％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

将螺旋霉素与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，以水为粘合剂制备软材，用挤出滚圆法制微粒，以0.25mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微粒先在40℃烘箱中干燥2小时去除水分，再升温至70℃热处理0.5小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在0.05～0.3mm之间的微粒。

将上述螺旋霉素微粒和助悬剂、矫味剂、香精等辅料混合后制成干混悬剂。

实施例2

1、螺旋霉素微粒的处方：

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素30％，双硬脂酸甘油酯10％，微晶纤维素15％，丙烯酸树脂35％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

将取处方量的微晶纤维素和处方量一半的丙烯酸树脂混合均匀后，置于离心造粒机中，调节搅拌刀位置，使其物料在造粒机中呈涡旋状回流状态，调节喷枪雾化压力、喷气流量及鼓风流量。以水为黏合剂，控制工艺条件至母核长大至平均粒径在0.05～0.15mm时，取出。60℃干燥除去水分。筛分，选择粒径在0.05～0.15mm之间的粒子为母核置于离心造粒机中。将螺旋霉素、双硬脂酸甘油酯、处方量的另一半的丙烯酸树脂混匀后置于饲料器中，以水为黏合剂，控制调节主机转速、鼓风流量、喷气流量、喷气压力、饲粉速度及喷液速度等工艺参数，使含螺旋霉素的粉末均匀层积于母核上。待饲粉完毕后，取出，40℃干燥去除水分后，鼓风烘箱70℃处理0.5小时。筛分，选择得到0.1～0.3mm的含药微粒。将上述螺旋霉素微粒按剂量直接包装制成颗粒剂。

实施例3

1、螺旋霉素微粒的处方：

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素49％，山嵛酸甘油酯35％，微晶纤维素10％，淀粉6％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将取处方量的螺旋霉素、山嵛酸甘油酯及微晶纤维素混合均匀置于流化床腔体内调节进风量使物料处于适宜的流化状态，设置进风温度为45℃，调节喷浆的雾化压力和喷浆速度，以配制的5％淀粉浆为黏合剂制粒。待处方量的浆液完全喷完后，继续以进风温度45℃下干燥。待物料完全干燥后，设置进风温度至80℃，热处理0.5小时。停止加热，继续鼓风，冷却至室温。筛分，选择粒径在0.05～0.3mm之间的粒子为目标粒子。的含药微粒。

将上述螺旋霉素微粒和助悬剂、矫味剂、香精等辅料混合后制成干混悬剂。

实施例4

1、螺旋霉素微粒的处方：

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素70％，单硬脂酸甘油酯19％，微晶纤维素10％，聚乙烯吡咯烷酮1％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

将取处方量的螺旋霉素与微晶纤维素混合均匀后，置于离心造粒机中，调节搅拌刀位置，使其物料在造粒机中呈涡旋状回流状态，调节喷枪雾化压力、喷气流量及鼓风流量。以2.5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液为黏合剂，控制工艺条件使粒子长大至平均粒径在0.1～0.2mm时，取出。40℃干燥除去水分。筛分，选择粒径在0.05～0.25mm之间的粒子为母核置于离心造粒机中。将处方量单硬脂酸甘油酯置于饲料器中，以2.5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液为黏合剂，控制调节主机转速、鼓风流量、喷气流量、喷气压力、饲粉速度及喷液速度等工艺参数，使单硬脂酸甘油酯粉末均匀层积于母核上。待饲粉完毕后，取出，40℃干燥去除水分后，鼓风烘箱65℃处理0.5小时。筛分，选择得到0.1～0.3mm的含药微粒。

将上述螺旋霉素微粒和甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等辅料混合后直接压制成掩味的口腔速释片。

实施例5

1、螺旋霉素微粒的处方：

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素50％，棕榈酸硬脂酸酸甘油酯25％，丙烯酸树脂14％，乙基纤维素16％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

将处方量的螺旋霉素、丙烯酸树脂及乙基纤维素置于混合制粒机中，200rpm搅拌转速下，混合6min，使之混合均匀。在200rpm搅拌速度，1000rpm剪切速度下，将加热熔融的棕榈酸硬脂酸甘油酯为喷雾至物料中制粒。待热熔融的棕榈酸硬脂酸甘油酯加入完毕后，继续剪切使之完全固化后下料。筛分所得的含药微粒，选取粒径在0.05～0.3mm之间的微粒。

将上述螺旋霉素微粒和助悬剂、矫味剂、香精等辅料混合后制成干混悬剂。

实施例6

1、螺旋霉素微粒的处方：

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素40％，硬脂酸25％，微晶纤维素13.5％，乙基纤维素23％，羟丙基甲基纤维素0.5％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

将螺旋霉素与硬脂酸、微晶纤维素、乙基纤维素混合，以羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂制备软材，用挤出滚圆法制微粒，以0.2mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微粒先在40℃烘箱中干燥2小时去除水分，再升温至75℃热处理0.5小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在0.05～0.3mm之间的微粒。

将上述螺旋霉素微粒和助悬剂、矫味剂、香精等辅料混合后制成干混悬剂。

实施例7

1、螺旋霉素微粒的处方

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素60％，十八醇8％，微晶纤维素20％，乙基纤维素12％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

将螺旋霉素与十八醇、微晶纤维素、乙基纤维素混合，以水为粘合剂制备软材，用挤出滚圆法制微粒，以0.25mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微粒先在40℃烘箱中干燥2小时去除水分，再升温至70℃热处理0.5小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在0.05～0.3mm之间的微粒。将上述螺旋霉素微粒和助悬剂、矫味剂、香精等辅料混合后制成干混悬剂。

实施例8

1、螺旋霉素微粒的处方

螺旋霉素微粒，其固体重量百分比配比如下：螺旋霉素72％，山嵛酸甘油酯12％，微晶纤维素16％。

2、螺旋霉素微粒的制备工艺：

采用制药工业已知的方法，将螺旋霉素与山嵛酸甘油酯、微晶纤维素混合，以水为粘合剂制备软材，用挤出滚圆法制微粒，以0.25mm孔径的筛板挤出，并用1000rpm转速进行滚圆。所得微粒先在40℃烘箱中干燥2小时去除水分，再升温至70℃热处理0.5小时。冷却至室温后，整粒，收集粒径在0.05～0.3mm之间的微粒。

将上述螺旋霉素微粒和助悬剂、矫味剂、香精等辅料混合后制成干混悬剂。

实施例9

考察含螺旋霉素微粒的干混悬剂(按实施例1制备，含螺旋霉素150万单位)在三种不同溶出介质中的释放情况。分别以盐酸溶液(稀盐酸24mL→1000mL)、水及pH6.0磷酸缓冲液为释放介质。照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，将本品倒入具塞容器(20mL小瓶)，加10mL水，振摇30秒；将小瓶内容物加至装有890mL溶出介质的溶出杯，预取20mL溶出杯中的溶出介质溶液冲洗小瓶2次，并将冲洗液返回溶出杯，补足溶出介质至900mL。温度37±0.5℃，转速为50转/分，分布在5、10、15、30、45及60分钟吸取并同时补充溶出介质5mL，滤过，精密量取续滤液1mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取螺旋霉素对照品适量，加溶出介质稀释成每1ml中约含螺旋霉素15.6μ螺的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在232nm波长处测定吸光度，按二者吸收度比值计算不同时间点的累积溶出量，结果如图1所示。

由图1可知，该干混悬剂在盐酸溶液(胃中)和pH6.0的磷酸缓冲液(小肠中)中均可快速完全溶出，而在口腔中(水)溶出缓慢。这表明该制剂既可满足掩味需要，又能在体内快速溶出而不影响生物利用度。

实施例10

选择8位志愿者品尝的方法评价各实施例中各含螺旋霉素微粒的制剂的苦味。具体评价方法：将实施例1～8中的含螺旋霉素微粒的制剂置于带胶塞的玻璃小瓶中，加水10mL，振摇30秒后，静置1分钟后品尝。志愿者品尝前，先用温水漱口3次，再将待测液含于口中，10秒后吐出，漱口至彻底无苦味(至少10次以上)，再检测第2种溶液。每份样品重复评价3次，评价结果见表1

表1苦味评估试验结果

从表1可知，药物组合物的各组分的比例范围超过限制时，如实施例7和8所示，掩味效果不佳，具有明显的苦味；药物组合物的各组分的比例范围在限制范围内时，如实施例1～6所示，掩味效果较好，没有苦味或略有苦味。

至此已结合实施例对本发明进行了描述。熟悉本领域的人员应当理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以容易地对所述实施例作出各种其它修改。因此，附属权利要求的范围并不限于上述说明，而是要广义地解释权利要求。

Claims (4)

1.一种螺旋霉素的口服组合物，其特征在于所述口服组合物重量百分比配比如下：螺旋霉素50％，十八醇22％，微晶纤维素12％，乙基纤维素16％。

2.一种螺旋霉素的口服组合物，其特征在于所述口服组合物重量百分比配比如下：螺旋霉素49％，山嵛酸甘油酯35％，微晶纤维素10％，淀粉6％。

3.一种螺旋霉素的口服组合物，其特征在于所述口服组合物重量百分比配比如下：螺旋霉素70％，单硬脂酸甘油酯19％，微晶纤维素10％，聚乙烯吡咯烷酮1％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的口服组合物，其特征在于：所述的螺旋霉素口服组合物为颗粒剂、干混悬剂、分散片或口腔速释片。