KR102021149B1 - 정제 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
과제
복용중의 아세트아미노펜 쓴맛 마스킹 효과에 우수하고, 또한 위내에서의 약물의 용출성 가 높은 정제, 또한, 타정시의 기재에의 제제부착이 억제된, 아세트아미노펜을 함유하는 정제의 제조 방법을 제공한다.
해결 수단
(A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자를 포함하는 정제.
복용중의 아세트아미노펜 쓴맛 마스킹 효과에 우수하고, 또한 위내에서의 약물의 용출성 가 높은 정제, 또한, 타정시의 기재에의 제제부착이 억제된, 아세트아미노펜을 함유하는 정제의 제조 방법을 제공한다.
해결 수단
(A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자를 포함하는 정제.
Description
본 발명은, 아세트아미노펜을 함유하는 정제(錠劑)에 관한 것이다.
아세트아미노펜은 해열 진통약으로서 우수한 약제이지만, 쓴맛(苦味)을 갖기 때문에, 복용성을 향상하기 위해 마스킹을 할 필요가 있다. 불쾌미(不快味)의 마스킹 법으로서는, 감미제나 교미제를 첨가하는 방법, 위용성(胃溶性) 고분자 또는 수불용성 고분자를 현탁 또는 용해한 액을 분무 건조함으로써 약물을 담체중에 분산시키는 매트릭스법, 약물을 함유하는 핵을 위용성 고분자 또는 수불용성 고분자를 포함하는 피막으로 피복하는 코팅법이 주로 알려져 있다.
그러나, 아세트아미노펜에 코팅(마스킹)한 피복 입자라도, 이것을 타정하여 정제를 조제하면, 코팅막이 파괴되어, 복용시에 쓴맛을 느끼는 일이 있어서, 소망하는 마스킹 효과를 달성할 수가 없고, 복용성이 나쁜 것으로 된다. 특히, 구강내 붕괴정(崩壞錠)이나 추어블 정제는, 복용 후, 구강내에서 붕괴하기 때문에, 물없이 복용할 수 있지만, 상기 쓴맛을 매우 느끼기 쉽다. 이상의 것으로부터, 타정하여 정제를 조제하여도, 복용중의 아세트아미노펜의 쓴맛을 억제할 수 있는 정제가 요망되고 있다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 복용중의 아세트아미노펜 쓴맛 마스킹 효과에 우수한, 아세트아미노펜을 함유하는 정제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또다른 과제로서는, 구강내(口中)에서의 붕괴성의 개선, 제조시가 과제로서는, 타정시의 기재에의 제제의 부착 억제를 들 수 있다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자를 병용하는 정제로 함으로써, 복용중의 아세트아미노펜 쓴맛 마스킹 효과에 우수한 정제를 얻을 수 있음을 지견하였다. 또한, (B)입자중의 당알코올 : 전분의 배합 질량비를 조정함으로써, 구강내에서의 붕괴성에도 우수한 것을 지견하였다.
그리고, 상기 (A)성분과 (B)성분을 혼합하여 타정함에 의해, 상기 정제를 얻을 수 있음과 함께, 제조시의 과제인 타정시의 기재(機材), 특히 공이(杵)에의 제제의 부착을 억제할 수 있음을 지견하여, 본 발명에 도달한 것이다.
따라서 본 발명은 하기 정제및 정제의 제조 방법을 제공한다.
[1]. (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자를 포함하는 정제.
[2]. (B)성분중의 당알코올 : 전분의 배합 질량비가, 98 : 2 내지 50 : 50인 [1] 기재의 정제.
[3]. (A)입자가, 수불용성의 셀룰로오스계 다당류, 아크릴산 중합체, 메타크릴산과 메타크릴산메틸의 공중합체, 메타크릴산과 아크릴산에틸의 공중합체, 및 셀락으로부터 선택되는 코팅제로 피복된 피복 입자인 [1] 또는 [2] 기재의 정제.
[4]. 또한, (C)향료 및/또는 감미료를 함유하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 정제.
[5]. 구강내 붕괴정인 [1] 내지 [4]의 어느 하나에 기재된 정제.
[6]. (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자를 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 정제의 제조 방법.
본 발명에 의하면, 복용중의 아세트아미노펜 쓴맛 마스킹 효과에 우수한, 아세트아미노펜을 함유하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, (B)입자중의 당알코올 : 전분의 배합 질량비를 조정함으로써, 구강내에서의 붕괴성에도 우수한, 아세트아미노펜을 함유하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 타정시의 기재, 특히 공이에의 제제의 부착을 억제할 수 있는, 아세트아미노펜을 함유하는 정제의 제조 방법을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 괸해 상세히 설명한다.
본 발명의 정제는, (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립(造粒) 입자를 포함하는 것이다.
(A)아세트아미노펜 함유 피복 입자
(A)아세트아미노펜 함유 피복 입자는 아세트아미노펜이 피복되어 있으면 특히 문제는 없지만, 수불용성의 코팅제로 피복되는 것이 바람직하다. 또한, 「수불용성」이란, 물 10000㎖에 대한 용해하는 양이 1g 또는 1㎖ 미만인 것을 나타낸다. 코팅막을 형성하는 코팅제로는, 수불용성의 코팅 성분을 포함하고, 또한 가소제및 제산제(制酸劑)를 배합할 수 있다.
핵이 되는 아세트아미노펜 입자의 평균입자경은 50 내지 600㎛의 범위가 바람직하고, 100 내지 400㎛의 범위가 보다 바람직하다. 평균입자경이 50㎛ 미만이면, 입자가 미세하기 때문에 입자끼리의 응집이 일어남에 의해 조립이 진행되기 쉽고, 코팅이 불균일하게 되어, 쓴맛 마스킹성이 뒤떨어질 우려가 있고, 한편, 600㎛를 초과하면, 쓴맛 마스킹성에는 문제는 없지만, 껄끌거림이 강해져서, 복용성이 악화할 우려가 있다.
또한, 본 발명에서, 평균입자경이란, 1000㎛, 850㎛, 500㎛, 355㎛, 250㎛, 150㎛, 75㎛, 45㎛, 20㎛의 내경 75mm의 체를 이용하여, 샘플량 10g으로, 일국(日局) 「분체 입자 측정법」제2 법에 의거하여 시험을 행하여 측정한 때의 누적 질량의 50% 입자경으로 한다. 또한, 상기 측정법에 의해 평균입자경이 100㎛ 이하였던 것에 관해서는 레이저식 산란회석법 입도분포 측정장치(BECKMAN COULTER사제)를 이용하여 측정한 때의 누적 질량의 50% 입자경을 평균입자경으로 하였다.
수불용성의 코팅 성분으로서는, 수불용성의 셀룰로오스계 다당류, 아크릴산 중합체, 메타크릴산과 메타크릴산메틸의 공중합체, 메타크릴산과 아크릴산에틸의 공중합체 및 셀락 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 수불용성의 셀룰로오스계 다당류로서는, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 아크릴산 중합체로서는, 카르복시비닐 폴리머 등을 들 수 있다. 메타크릴산과 메타크릴산메틸의 공중합체로서는, 메타크릴산 코폴리머 L(Methacrylic Acid Copolymer L ; Polymethacrylic acid, methylmethacrylate), 메타크릴산 코폴리머 S(Methacrylic Acid Copolymer S ; Polymethacrylic acid, methylmethacrylate) 등을 들 수 있다. 메타크릴산과 아크릴산에틸의 공중합체로서는, 메타크릴산 코폴리머 LD(Methacrylic Acid Copolymer LD ; Polymethacrylic acid, ethylacrylate), 셀락으로서는, 셀락 (Shellac), 정제셀락 등을 들 수 있다. 그 밖에, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(Aminoalkyl Methacrylate Copolymer E ; 메타아크릴산메틸·메타아크릴산부틸·메타아크릴산디메틸아미노에틸 코폴리머, Polybutylmethacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, methylmethacrylate), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS(Aminoalkyl Methacrylate Copolymer RS ; 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸 코폴리머, Polyethyllacrylate, methylmethacrylate, trimethylammonioethylmethacrylatechlorid, 아세트산프탈산셀룰로오스, 아크릴산에스테르·메타크릴산메틸 공중합체 유탁액(乳濁液) 등의 일본약국방, 일본국방 외의약품, 식품 첨가물 등의 수재품(收載品)을 사용할 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 상기중에서도, 메타크릴산과 메타크릴산메틸의 공중합체(메타크릴산 코폴리머 L 및 S), 메타크릴산과 아크릴산에틸의 공중합체(메타크릴산 코폴리머 LD), 에틸셀룰로오스가 바람직하고, 메타크릴산과 아크릴산에틸의 공중합체(메타크릴산 코폴리머 LD), 에틸셀룰로오스가 보다 바람직하고, 사용성·냄새의 점에서, 에틸셀룰로오스가 더욱 바람직하다. 수불용성의 코팅 성분의 양은 특히 한정되지 않지만, 코팅제중 30 내지 60질량%의 범위가 바람직하다.
가소제는 코팅제를 포함하는 용액에 적당한 전연성(展延性)을 주어, 성막하기 쉽게 하는 기능을 갖는다고 추측된다. 가소제로서는, 트리아세틴, 구연산트리에틸 등의 의약품 첨가물 규격((주)약사 일보사) 등의 공정서에 기재되어 있는 것을 들 수 있다. 이들은, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도, 성막성을 고려하면 트리아세틴, 구연산트리에틸이 바람직하고, 맛의 점에서 트리아세틴이 더욱 바람직하다. 가소제의 양은 특히 한정되지 않지만, 코팅제중 5 내지 15질량%의 범위가 바람직하다.
코팅막에는, 용해성을 컨트롤하는 점에서 제산제를 배합하는 것이 바람직하다. 제산제로서는, 합성 히드로탈사이트, 수산화마그네슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨 공침(共沈) 생성물, 수산화알루미늄·탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄·탄산마그네슘·탄산칼슘 공침 생성물 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도, 합성 히드로탈사이트, 수산화마그네슘이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 합성 히드로탈사이트이다. 제산제의 양은 특히 한정되지 않지만, 코팅제중 10 내지 80질량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30 내지 60질량%이다. 코팅제중의 제산제의 양이 너무 적으면 위내(胃內) 용출성, 속방성(速放性)이 저하되는 경우가 있고, 너무 많으면 성막성이 저하되는 경우가 있다.
코팅제의 양은 특히 한정되지 않지만, 코팅제/아세트아미노펜의 질량비가 0.05 내지 0.35의 범위가 바람직하고, 0.15 내지 0.25의 범위가 보다 바람직하다. 상기 값이 너무 작으면, 코팅막이 얇아지고, 너무 크면 두꺼워지는데, 상기 범위로 함으로써, 쓴맛 마스킹 효과와 속방성의 확보와의 균형이 취하여진다.
(A)아세트아미노펜 함유 피복 입자의 평균입자경은, 50 내지 600㎛가 바람직하고, 100 내지 400㎛가 보다 바람직하다.
(A)입자의 배합량은 특히 한정되지 않지만, 정제중 20 내지 70질량%가 바람직하다. 또한, 아세트아미노펜 양으로서는, 100 내지 300㎎/정이 바람직하다.
(A)입자의 제조 방법은 특히 한정되지 않지만, 핵이 되는 아세트아미노펜 입자를, 코팅 성분, 필요에 따라, 가소제및 제산제를 함유하는 코팅제로 코팅하여 얻을 수 있다. 코팅제에 의한 코팅은, 습식 코팅이 일반적이지만, 이것으로 한정되지는 않는다. 습식 코팅의 경우는, 예를 들면, 코팅제를, 임의의 분산매에 분산시킨 분산액(이하, 코팅제분산액이라고 말하는 일이 있다)을 핵이 되는 아세트아미노펜 입자에 분무한다. 코팅막 조성물의 분산매로서는, 물, 에탄올 등의 친수성 용매를 바람직하게 들 수 있다.
코팅제분산액의 분무 방법으로서는, 특히 한정되지 않지만, 코팅제를 핵이 되는 아세트아미노펜 입자의 표면에 균일하게 부착시킬 수 있기 때문에, 유동층을 갖는 코팅 장치를 사용하는 것이 바람직하다. 이에 의해, 균일하고 용출성에 얼룩이 적다, 우수한 코팅을 행할 수가 있다. 또한, 형성되는 코팅막의 강도도 높고, 타정(打錠)이나 저작(詛嚼)에 의해 깨질 가능성이 낮아진다.
미립자의 코팅에는 하기에 나타내는 바와 같은 장치를 이용할 수 있다. 교반 전동(轉動) 유동층 코팅을 할 수 있는 멀티플렉스, 원심 전동층 코팅을 할 수 있는 CF그래뉼레이터, 유동층 코팅을 할 수 있는 플로 코터, GPCG, 스파러플로가 있다. 그중에서도 와스타법(法)이 가능한 장치(예를 들면 GPCG의 와스타 사양기(仕樣機))에서는, 효율이 좋은 미립자 코팅이 가능하다. 와스타법이란, 유동층 바닥부저로부터 상부를 향하여 핵 입자 분체에 분무액을 분무하는 구조의 것이다.
(B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자
(B)입자를 배합함으로써, (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자의 타정시의 파괴를 억제할 수 있다. 당알코올만이라면 구강내 붕괴성이 저하되고, 전분만이라면, 경도를 유지하기 위해 높은 타정압을 필요로 하여, (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자가 파괴되기 쉬워지고, 결과로서 쓴맛 마스킹 효과가 뒤떨어진다.
당알코올로서는, 만니톨, 에리스리톨, 크실리톨 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도 만니톨이 바람직하다.
전분으로서는, 옥수수전분, 쌀전분 등의 전분류, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시프로필스타치 등 전분 유도체류 등을 들 수 있고 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도, 옥수수전분이 바람직하다.
(B)성분중의 당알코올 : 전분의 배합 질량비는, 쓴맛 마스킹 효과, 구강내 붕괴성, 복용성의 밸런스로부터, 98 : 2 내지 50 : 50이 바람직하고, 96 : 4 내지 75 : 25가 보다 바람직하고, 95 : 5 내지 80 : 20 더욱 바람직하고, 90 : 10 내지 85 : 15가 특히 바람직하다. 전분의 비율이 높으면, 쓴맛 마스킹 효과가 불충분하게 될 우려가 있다.
(B)입자의 배합량은 특히 한정되지 않지만, 정제중30 내지 80질량%가 바람직하고, 40 내지 75질량%가 보다 바람직하고, 50 내지 70질량%가 더욱 바람직하다. (B)입자의 배합량이 30질량% 미만인 경우, 쿠션성이 부족하고, 충분한 쓴맛 마스킹성을 얻을 수가 없는 경우가 있다. 또한, 충분한 마스킹 효과의 점에서, 아세트아미노펜 100㎎에 대해, 50㎎ 이상이 바람직하고, 200㎎ 이상이 보다 바람직하다. 상한은 특히 한정되지 않지만, 600㎎ 이하이다.
(B)입자의 입자경은, 150 내지 600㎛이고, 150 내지 425㎛가 바람직하고, 150 내지 355㎛가 보다 바람직하고, 150 내지 250㎛가 더욱 바람직하다. 이 범위의 입자경의 것은, 체로처서 나눔(篩分)에 의해 얻을 수 있다. (B)입자의 입자경이 150㎛ 미만의 것이면, 타정시에 기재(機材)에의 부착이 발생하고, 한편, 600㎛를 초과하면, 쓴맛 마스킹 효과가 불충분하게 된다.
(B)입자의 제조 방법은 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 습식 조립법 등을 선택할 수 있다. 구체적으로는, 당알코올, 전분, 필요에 응하여 임의 성분을 혼합한 후, 유동층 조립 장치로, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제를 함유하는 수용액을 분무하면서, 습식 조립함에 의해, 얻을 수 있다. 유동층 조립 장치로서는, (주)파우렉의 GPCG 시리즈, WSG/WST/WH 시리즈, 후로인토 산업(주)의 플로 코터, 스파이러 플로 등을 들 수 있다. 조립 후의 건조 방법으로서는, 특히 한정되지 않지만, 예를 들면 유동 조립법의 경우, 유동조 내에서 40 내지 100℃의 온풍을 불어넣으면서(吹入) 건조할 수 있다. 얻어진 조립 입자는 소망하는 입자경을 얻기 위해, 적절히 체로 친다.
또한, (B)입자중의 당알코올와 전분의 함유량은 (B)입자중 90 내지 98질량%가 바람직하다. 또한, 상기 수용액중의 결합제의 함유량은 0.01 내지 10질량%가 바람직하다.
본 발명의 정제에는, 또한 (C)향료 및/또는 감미료를 배합할 수 있다. (C)성분을 배합함으로써, 마스킹 효과를 향상시킨다. (C)성분은 (A)입자 중, (B)입자중에 배합할 수도 있지만, (A)입자, (B)입자와는 별개로 배합하는 것이 바람직하다.
향료로서는 특히 한정되지 않지만, 피치, 그레이프 프루트, 애플 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도 피치가 바람직하다. 향료는, 아세트아미노펜 100㎎에 대해, 0.5 내지 2㎎이 바람직하고, 1.0 내지 1.2㎎이 보다 바람직하다.
감미료로서는, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜칼륨, 사카린, 사카린나트륨, 트레할로스, 타우마틴 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도, 수크랄로스가 바람직하다. 감미료는, 아세트아미노펜 100㎎에 대해, 1.0 내지 5.0㎎이 바람직하고, 2.0 내지 3.0㎎이 보다 바람직하다.
본 발명의 정제에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 상기 성분 이외에, 부형제(賦形劑), 붕괴성을 부여한 붕괴제, 활택제(滑澤劑) 등의 다른 정제성분을 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서, 적량 배합할 수 있다.
부형제로서는 통상 사용되는 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 및 그 유도체, 옥수수전분, 감자전분, 히드록시프로필스타치 등의 스타치 및 그 유도체, 젖당(乳糖), 만니톨 등의 당류 및 당알코올 등을 들 수 있다. 부형제의 함유량은, 정제에 대해 0 내지 20질량%의 범위라도 좋고, 0 내지 10질량%가 바람직하다. 부형제의 함유량에 괸해, 셀룰로오스 및 그 유도체가 너무 많으면 구강내 붕괴성의 저하에 이어지고, 스타치 및 그 유도체가 너무 많으면 쓴맛 억제의 저하에 이어지고, 당류 및 당알코올 등이 너무 많으면 구강내 붕괴성의 저하, 부착의 발생에 이어진다.
붕괴제는 정제에 포함되지 않아도 좋지만, 붕괴제를 배합함에 의해, 정제내부로부터의 붕괴가 얻어져서, 정제전체의 붕괴성을 향상시킬 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들면, 크로스포비돈(폴리비닐피롤리돈), 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 히드록시프로필스타치 등을 들 수 있다. 그중에서도, 크로스포비돈이 바람직하다. 그러나, 본 발명에서는 붕괴제로 구강내 붕괴성을 향상시킨 경우, 배합량이 많아지면, 보존에 의한 경도의 저하나 외관 열화가 생길 우려가 있다. 또한, 본 발명에 의해 붕괴성을 얻을 수 있기 때문에, 상기 보존에 의한 경도의 저하나 외관 열화를 막기 위해, 붕괴제의 함유량은, 정제중 5질량% 이하가 바람직하고, 3질량% 이하가 보다 바람직하고, 붕괴제를 함유하지 않는 조성으로 하는 것도 가능하다.
활택제로서는 상용(常用)되는 활택제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 스테아린산마그네슘, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아린산 등을 들 수 있다. 활택제의 함유량은, 정제에 대해 0.1 내지 1질량%가 바람직하다.
그 밖에, 본 발명의 구강내 붕괴정에는, 에데트산나트륨, 안식향산 등의 안정화 제, 산화티탄, 32산화철, 식용황색5호 등의 색소, 사과산, 주석산, 구연산, 호박산, 푸마르산 등의 산미제(酸味劑) 등도 배합할 수 있다.
본 발명의 정제는, 예를 들면, (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조립 입자를 혼합하고, 이 혼합물을 타정함으로써 얻을 수 있다. 타정할 때의 성형 압력(타정압)은, 목적하는 정제경도가 되도록 적절히 선정되고, 0.1 내지 1.2t가 바람직하고, 0.1 내지 1.0t가 보다 바람직하다. 또한, 정제경도는 정제사이즈에 따라 다르지만, 대략 3㎏f(정제경도 측정기(야마토과학(주)제)) 이상으로 하면 알맞다. 본 발명에 의하면, 당알코올과 전분을 함유하는 특정한 입자경의 조립 입자를 사용함에 의해, 양호한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 또한, 전분의 비를 조정함에 의해 알맞는 경도를 얻기 위해 필요한 타정압을 낮게 억제할(1.0t 이하) 수 있고, 결과로서 더욱 양호한 마스킹 효과를 얻을 수 있다.
정제의 질량은, 정제의 직경이나 형상에도 의하지만, 20 내지 2000㎎/정으로 하는 것이 바람직하다. 그중에서도, 직경이 φ11.0mm의 정제에서는, 붕괴성 및 정제의 성형성의 점에서, 200 내지 700㎎/정이 바람직하다. 정제의 형상은 특히 제한되지 않지만 원형형(圓形型), 캐플릿형, 도넛형, 오블롱형 등의 형상 및 적층정, 유핵정 등이라도 좋고, 식별성을 위한 마크, 문자, 나아가서는 분할용의 할선을 붙이는 것도 있다. 또한, 구강내 붕괴정의 포장은 특히 한정되지 않지만, 습기 방지를 위해, PTP(Press Through Package) 포장하면 좋다.
본 발명의 정제는, 마스킹 효과에 우수하고, 또한 붕괴성에도 우수하기 때문에, 구강내 붕괴정으로 하는 것이 바람직하다. 구강내 붕괴정으로서는, 구강내의 타액만으로, 혀와 위턱에 의한 셰어 저작에 의해 구강내에서 정제를 붕괴시키고, 붕괴한 입자의 타액 분산물을 삼키는 정제를 말한다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교례를 나타내여, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기한 실시예에 제한되는 것이 아니다. 또한, 하기한 예에서 특히 명기가 없는 경우는, 조성의 「%」는 질량%, 비율은 질량비를 나타낸다.
[조제예 1 : 아세트아미노펜 함유 입자의 조제]
쓴맛 불쾌한 맛을 나타내는 아세트아미노펜(타이코헬스케아재팬(주)제)을 사용하였다. 우선, 코팅액의 총 고형분 농도를 20질량%로 조정하는 양의 정제수에, 에틸셀룰로오스 수분산액, 트리아세틴 및 합성 히드로탈사이트를, 고형분량으로 4 : 1 : 4의 비율로 소정량 가하고, 잘 교반하여 코팅액을 얻었다. 뒤이어, 유동층 조립기멀티플렉스MP-01 와스타 사양(파우렉사제)을 이용하여, 아세트아미노펜 입자 800g을 넣고, 이것에 급기(給氣) 온도 65℃, 배기 온도 25 내지 40℃가 되는 풍량으로 상기로 조제한 코팅액을 고형분 총량이 160g이 되도록 분무하였다. 이것을 급기 온도 80℃로 40분간 건조하여, 마스킹 입자를 얻었다. 평균입자경은 200 내지 250㎛이였다.
정제1정당, 아세트아미노펜 함유 입자 120㎎ 배합한 경우의 1정중의 배합량을 하기표에 표시한다(코팅제/아세트아미노펜=0.2).
[표 1]
[조제예 2 : (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조제(만니톨 전분 조립 입자-1)의 조제]
D-만니톨 3240g과 옥수수전분 360g을 혼합하고, 스파이러 플로 SFC-5형(후로인토사제)에 넣고, 흡기 온도 90℃, 배기 온도 36 내지 45℃로, 히드록실프로필셀룰로오스 6% 수용액 2400g 분무하여 조립하였다. 뒤이어, 얻어진 과립(顆粒)을 체로 쳐서, 소망하는 입자경의 입자를 얻었다.
정제1정당, 만니톨·전분 조립 입자 322.7㎎ 배합한 경우의 1정중의 배합량을 하기표에 표시한다(D-만니톨 옥수수전분=90 : 10).
[표 2]
[조제예 3 : (B)당알코올 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 600㎛의 조제(만니톨 전분 조립 입자)의 조제]
상기 조제예 2와 같은 방법으로, 양(量)을 조정함에 의해, D-만니톨 옥수수전분=80 : 20의 입자를 얻었다.
[실시예 1 내지 5, 비교참고예 1, 비교예 1 내지 3]
상기 조제예에서 얻어진 입자를 사용하여, 표 3 내지 5에 표시하는 조성의 각 성분을 충분히 혼합하고, 혼합물에, 스테아린산마그네슘(눈크기 500㎛의 체를 이용하여 체를 통과(篩過)한 것)을 투입하고, 가볍게 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 절구공이(臼杆)는 φ11.0mm, 모서리각(角) 평저(平杵)를 이용하여, 12개 세워서 회전반 회전수를 30rpm으로 하여, 로터리식 타정기에 의해 표중에 기재된 타정압으로 타정하여, 아세트아미노펜의 함유량이 100㎎/정, 질량 450㎎, 11mm의 원형정을 얼었다. 그리고, 비교예 2는 성형을 할 수가 없었다.
[쓴맛 마스킹 시험]
패널러 7인이 정제1정을 입에 머금고, 혀와 위턱으로 셰어를걸어서 용해한 때에 느낀 쓴맛의 강도를, 하기 5단계로 평가하고 평균치를 산출하였다.
<평가점>
5 : 쓴맛을 느끼지 않는다
4 : 쓴맛을 약간 느킨다
3 : 쓴맛을 조금 느킨다
2 : 쓴맛을 꽤 느킨다
1 : 쓴맛을 매우 느킨다
결과를, 상기에서 얻어진 평균치에 의거하여, 하기 기준으로 나타낸다.
<기준>
◎ : 4.5 이상
○ : 4 이상 4.5 미만
△ : 3 이상 4 미만
× : 3 미만
[용출률]
일본 약국방 패들법에 준거한 용출 시험을 행하였다. 구강내에서의 타액으로의 용출성의 대체로서 타액의 pH를 상정한 pH6.8의 완충액을 사용하여 행하였다. 용출률(%)이란 1샘플에 포함되는 성분량을 100%로 한 경우, 그것에 대한 용출한 성분량의 비율을 나타낸다. (A)의 피복 입자의 피복이 파괴되어 있으면, 약물의 용출률이 높아지고, 쓴맛이 나오기 때문에, 쓴맛 평가의 지표가 된다.
결과를, 상기에서 얻어진 30분 후의 용출률(%)로부터, 하기 기준으로 나타낸다.
<기준>
◎ : 35% 미만
○ : 35% 이상 45% 미만
△ : 45% 이상 60% 미만
× : 60% 이상
또한, 이 평가에서, 30분 후의 용출률이 60% 미만이면, 상기 쓴맛 마스킹 시험의 평가점 3 이상이다. 실시예의 결과로부터, 쓴맛 마스킹의 결과와, 구강내의 용출률의 결과에는 상관성이 보여졌다.
[구강내 붕괴성]
패널러 7인이 정제1정을 입에 머금고, 혀와 위턱으로 셰어를 걸어서 용해한 때의 붕괴성을 하기 3단계로 평가하였다. 평가 기준 : 정제가 붕괴하면 허용할 수 있다.
<기준>
○ : 용이하게 붕괴한다
△ : 붕괴한다
× : 붕괴하기 어렵다
실시예에서 얻어진 정제는, 구강내의 타액만으로, 혀와 위턱에 의한 셰어나 저작에 의해 구강내에서 정제를 붕괴할 수 있고, 구강내 붕괴정으로서 적합하였다.
[부착]
아세트아미노펜 함유 과립 720g, 만니톨 조립품 1914g, 수크랄로스, 피치 프레이버, 멘톨/옥수수전분 분쇄품을 충분히 혼합하고, 활택제인 스테아린산마그네슘을 눈크기 500㎛의 체를 이용하여 체를 통과시킨 후 소정량 투입하고, 가볍게 혼합하여 타정용 과립으로 한다. 절구공이는 φ11.0mm, 모서리각 평저를 이용하여, 12개 세워서 회전반 회전수를 회전수를 30rpm으로 하고 로터리식 타정기에 의해 아세트아미노펜의 함유량이 100㎎/정이 되도록 단층정(單層錠)을 제작하고, 가루(粉) 전량을 타정하여 끝난 때의 반(盤)·저(杵)의 양상을 관찰한다. 결과를 하기 기준으로 나타낸다(육안으로 가루의 부착이 보여지지 않으 저(杵) 부착은 하고 있지 않다고 판단하였다).
<기준>
○ : 가루의 부착이 보여지지 않는다
× : 가루의 부착이 보여진다
[표 3]
[표 4]
[표 5]
실시예의 정제를 50℃, 2주간 보존 후에 평가한 결과, 쓴맛은 없고, 구강내 붕괴성도 양호하였었다. 실시예의 정제는, 위중(胃中) 조건하(pH1.2)에서는 우수한 용해성을 나타내고, 구강내에서는 아세트아미노펜의 용출을 억제하고, 위중에서는 우수한 용출성을 나타낸다는, 복용성과 효능 발휘를 양립할 수 있는 것이였다.
Claims (8)
- (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)만니톨 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 425㎛의 조립 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항에 있어서,
(B)성분중의 만니톨 : 전분의 배합 질량비가, 98 : 2 내지 50 : 50인 것을 특징으로 하는 정제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(A)입자가, 수불용성의 셀룰로오스계 다당류, 아크릴산 중합체, 메타크릴산과 메타크릴산메틸의 공중합체, 메타크릴산과 아크릴산에틸의 공중합체, 및 셀락으로부터 선택되는 코팅제로 피복된 피복 입자인 것을 특징으로 하는 정제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(A)입자의 배합량이 정제 중 20 내지 70질량%이고, (B)입자의 배합량이 정제 중 30 내지 80질량%인 것을 특징으로 하는 정제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
(A)성분의 평균 입자경이, 50 내지 600㎛인 것을 특징으로 하는 정제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
또한, (C)향료 및 감미료의 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 정제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
구강내 붕괴정인 것을 특징으로 하는 정제. - (A)아세트아미노펜 함유 피복 입자와, (B)만니톨 및 전분을 함유하는 입자경 150 내지 425㎛의 조립 입자를 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
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