BRPI1014085B1 - Comprimido revestido de desintegração oral - Google Patents

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Suguru Takaki
Kotoe Ohta
Yasuhide Horiuchi
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Toray Industries, Inc.
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Abstract

comprimido revestido de desintegração oral a presente invenção refere-se a um comprimido revestido estável de desintegração oral contendo um fármaco, em que o comprimido é revestido com uma camada de revestimento contendo uma substância solúvel em água e no mínimo 5% em peso de uma resina de álcool polivinílico, com base no peso da camada de revestimento, a substância solúvel em água dissolvendo-se em quantidade de 1 g ou mais em menos de 10 ml de água a 20 °c, tendo grupo(s) hidroxila em sua molécula e tendo peso molecular de no máximo 200 por unidade de grupo hidroxila. é provido um comprimido revestido estável de desintegração oral que não causa fissura na camada de revestimento, mesmo quando o comprimido de desintegração oral tenha sido engolido, por absorção de umidade em alta umidade, enquanto assegurando propriedades de rápida desintegração em cavidade oral. no caso de comprimido de desintegração oral contendo um fármaco instável à exposição à luz, a degradação do fármaco pode ser suprimida misturando-se um agente de sombreamento de luz na camada de revestimento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPRIMIDO REVESTIDO DE DESINTEGRAÇÃO ORAL".
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a um comprimido revestido estável de desintegração oral. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um comprimido revestido estável de desintegração oral contendo um fármaco, em que o comprimido é revestido com uma camada de revestimento contendo uma substância solúvel em água e no mínimo 5% em peso de uma resina polivinílica, com base no peso da camada de revestimento, a substância solúvel em água dissolvendo-se em quantidade de 1 g ou mais em menos de 10 mL de água a 20 °C, tendo grupo(s) hidroxila em sua molécula e tendo peso molecular de no máximo 200 por unidade de grupo hidroxila.
Antecedentes da invenção [002] O revestimento de comprimidos, que é um tratamento pelo qual uma substância tipo película fina é formada sobre a superfície de um comprimido, é realizado com a finalidade de conferir várias funções, dependendo da composição a ser revestida, tais como aparência melhorada, resistência à água, friabilidade melhorada, estabilidade à luz e distinguibilidade.
[003] Comprimidos de desintegração oral que se desintegram rapidamente em cavidade oral foram atualmente desenvolvidos em formulação de fácil ingestão para pacientes com comprometimento da função de deglutição, provocado por várias causas tais como doenças, envelhecimento e produção de saliva reduzida. Os comprimidos de desintegração oral são formulações especiais que, em vista da facilidade para pacientes ingerirem, requerem taxa de desintegração extraordinariamente alta, comparada àquela de comprimidos em geral, e buscam alta taxa de desintegração. No entanto, propriedades de alta desintegração e alta dureza de comprimidos são geralmente proprie dades contraditórias e, por conseguinte, comprimidos de desintegração oral causam quebras e fissuras ao serem divididos por sua dureza insuficiente e alta friabilidade, tendo sido ressaltado que o manuseio dos comprimidos de desintegração oral é difícil em centros de dispen-sação. Além disso, comprimidos estão sujeitos a influências exercidas por fatores ambientais nos quais são armazenados, tais como luz, temperatura e umidade, por serem armazenados na forma não acon-dicionada em divisor antes que automaticamente divididos e armazenados na forma de acondicionamento simples depois de terem sido divididos, tendo havido uma desvantagem no sentido de que fármacos sensíveis a estes fatores ambientais externos não podem ser aplicados a esse processo. A esse respeito, por exemplo, em situações em que um fármaco instável à exposição à luz é transformado em comprimidos, o comprimido é geral estabilizado ao ser revestido com uma camada de revestimento à qual um agente de sombreamento é adicionado, mas no caso dos comprimidos de desintegração oral, existe a preocupação de que a desintegração possa ser retardada pela camada de revestimento, sendo a estabilização por revestimento de som-breamento de luz sobre o comprimido por si só difícil.
[004] Adicionalmente, muitos dos comprimidos de desintegração oral causam expansão de volume em alta umidade por suas propriedades de rápida desintegração, conferidas pela adição de um excipiente higroscópico e um desintegrante poderoso. Por conseguinte, para que um comprimido de desintegração oral possa ser um comprimido revestido, é necessário não só propriedades de rápida desintegração, mas também extensibilidade da camada de revestimento, porém, no momento, não há composições revestidas convencionalmente conhecidas que sejam capazes de suportar a expansão de um comprimido, ao mesmo tempo em que mantendo propriedades de desintegração oral.
[005] Por outro lado, é fato convencionalmente conhecido o uso de álcool polivinílico como polímero de revestimento nos comprimidos em geral. Existem relatórios descritivos sobre a prevenção da ocorrência de fissuras em uma camada de revestimento durante o armazenamento pelo revestimento de um comprimido expansível com álcool po-livinílico (por exemplo, Documento Patenteado 1). Foi também descrita a prevenção da ocorrência de fissuras em uma camada de revestimento durante o armazenamento, revestindo-se um comprimido expansível com álcool polivinílico e sacarídeos, sendo adicionado um redutor de viscosidade (por exemplo, Documento Patenteado 2). Além disso, existem relatórios descrevendo redução de fissuras do comprimido, em que uma camada de revestimento, formada por polímero solúvel em água e sacarídeos, é provida como camada intermediária de um comprimido revestido com açúcar (por exemplo, Documento Patenteado 3). No entanto, todos estes relatórios descrevem somente que películas de álcool polivinílico exibem excelente extensão e não descrevem que, quando álcool polivinílico é revestido sobre um comprimido de desintegração oral, o comprimido exibe tal excelente rápida solubi-lidade que permite fácil ingestão em cavidade oral.
[006] Por outro lado, outro exemplo da formulação de fácil ingestão para a finalidade descrita acima é um preparado em filme de desintegração rápida que se desintegra em cavidade oral. Como exemplo do preparado em filme, composições obtidas adicionando-se sacarí-deos a polímero solúvel em água, tais como hidroxipropilmetilcelulose, são descritas (por exemplo, Documento Patenteado 4), porém, essas descrições centram-se principalmente em propriedades de desintegração e não descrevem extensão de película. Mais exatamente, a extensão de película no preparado em filme, por exemplo, causa formas in-desejadas, tais como película amolecida, e é essencialmente diferente dos requisitos prescritos para a camada de revestimento de um com- primido de desintegração oral.
[007] Adicionalmente, existem relatórios descritivos de métodos para formar camada de revestimento, fundindo-se pó solúvel, tal como polímero com baixo ponto de fusão, visando melhorar a dureza insuficiente de comprimidos e a alta friabilidade de um comprimido de desintegração oral (por exemplo, Documento Patenteado 5). Contudo, a técnica por fusão, pela qual é difícil formar uma camada de revestimento uniformemente sobre todo o comprimido é inadequada como método de estabilização à exposição de luz. Como exemplo de preparado para administração de fármaco absorvido através da mucosa oral, são descritos preparados obtidos revestindo-se um núcleo capaz de ser desintegrado oralmente com uma composição formada por goma gelana (por exemplo, Documento Patenteado 6). Contudo, a extensão da camada de revestimento nem é sequer relatada.
[008] Por outro lado, como método para estabilizar cloridrato de nalfurafina, existem relatórios descritivos de preparados sólidos contendo tiossulfato de sódio, sacarídeos ou alcoóis de açúcar e hidroxi-propilcelulose de baixa substituição, sendo também descritos que os preparados são comprimidos revestidos (por exemplo, Documento Patenteado 7 e Documento Patenteado 8). Contudo, os relatórios descrevem somente que comprimidos revestidos em geral podem ser revestidos e não mencionam as excelentes propriedades de rápida desintegração necessárias para comprimidos de desintegração oral ou o efeito de prevenir fissuras em camada de revestimento durante armazenamento e, por conseguinte, a presente invenção não pode ser facilmente inferida a partir destes relatórios.
Documentos da técnica anterior Documentos de patente Documento Patenteado 1 JP 2007-091620 A
Documento Patenteado 2 JP 54-28812 A
Documento Patenteado 3 JP 2000-169365 A
Documento Patenteado 4 JP 11-116469 A
Documento Patenteado 5 JP 2005-524654 W
Documento Patenteado 6 JP 2005-519924 W
Documento Patenteado 7 WO 2008/133330 Documento Patenteado 8 WO 99/02158 Sumário da invenção Problemas a serem solucionados pela invenção [009] A presente invenção tem como objeto prover um comprimido revestido estável de desintegração oral que não causa fissura na camada de revestimento, mesmo quando o comprimido de desintegração oral tenha sido engolido, por absorção de umidade em alta umidade, enquanto assegurando propriedades de rápida desintegração em cavidade oral. A presente invenção tem também como objeto, no caso de comprimido de desintegração oral contendo fármaco instável à exposição à luz, suprimir a degradação do fármaco, misturando-se um agente de sombreamento de luz na camada de revestimento.
Meios para resolução dos problemas [0010] Comprimidos são revestidos com a finalidade de, por exemplo, melhorar aparência, conferir resistência à água, melhorar a friabilidade e a estabilização à luz e conferir distinguibilidade. No entanto, comprimidos de desintegração oral em geral expandem-se por absorção de umidade, especialmente em alta umidade, por exibirem, por natureza, propriedades de desintegração rápida e, portanto, tornou-se evidente que fissuras ocorrem na camada de revestimento durante o armazenamento, quando polímero de revestimento, como hi-droxipropilmetilcelulose de uso disseminado, é utilizado. Além disso, tornou-se evidente que, quando os comprimidos são revestidos, a velocidade de desintegração da camada de revestimento sofre limitações, dificultando manter as propriedades de desintegração rápida.
[0011] Dessa forma, os presentes inventores estudaram intensamente, visando desenvolver um comprimido revestido estável de desintegração oral que exiba propriedades de desintegração rápida e que, adicionalmente, não cause fissura mesmo em alta umidade, descobrindo, consequentemente, que um comprimido revestido estável de desintegração oral com excelentes propriedades de desintegração rápida e que, além do mais, não causa fissura mesmo em alta umidade pode ser obtido somente quando se usa a combinação de resina de álcool polivinílico, entre outros polímeros utilizados para revestir o comprimido, e uma substância solúvel em água que se dissolve em quantidade de 1 g ou mais em menos de 10 mL de água a 20 °C, tendo grupo(s) hidroxila em sua molécula e com peso molecular de no máximo 200 por unidade de grupo hidroxila (a seguir, denominada também a substância solúvel em água da presente invenção em abreviação). Os presentes inventores descobriram também que, no caso do comprimido conter um fármaco instável à exposição à luz, a degradação do fármaco é suprimida misturando-se um agente de sombrea-mento na camada de revestimento, com isso concluindo a presente invenção.
[0012] Dessa forma, a presente invenção refere-se à invenção como descrita abaixo.
[1] Comprimido revestido estável de desintegração oral contendo um fármaco, em que o comprimido é revestido com uma camada de revestimento contendo uma substância solúvel em água e no mínimo 5% em peso de resina de álcool polivinílico, com base no peso da camada de revestimento, a substância solúvel em água dissolvendo-se em quantidade de 1 g ou mais em menos de 10 mL de água a 20 °C, tendo grupo(s) hidroxila em sua molécula e tendo peso molecular de no máximo 200 por unidade de grupo hidroxila.
[2] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], em que a referida substância solúvel em água é pelo menos um de sacarídeos, alcoóis de açúcar e alcoóis poli-hídricos.
[3] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], em que a referida substância solúvel em água é pelo menos um de maltose, maltitol, sorbitol, xilitol, glicerina, frutose, glicose, lactitol, isomaltose, lactose, eritritol, manitol, trealose, sacarose e polietilenoglicol com peso molecular médio de no máximo 400.
[4] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], em que o teor da resina de álcool polivinílico na camada de revestimento é de 10 a 60% em peso com base no peso da camada de revestimento.
[5] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], caracterizado pelo fato de que a razão do peso da resina de álcool polivinílico na camada de revestimento para a referida substância solúvel em água é de 1:0,1 a 1:9.
[6] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], caracterizado pelo fato de que a camada de revestimento desintegra-se na cavidade oral em 18 segundos e o comprimido revestido de desintegração oral desintegra-se na cavidade oral em 60 segundos.
[7] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], caracterizado pelo fato de que a camada de revestimento contém um agente de sombreamento de luz.
[8] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [7], em que o agente de sombreamento de luz é pelo menos um de óxido de titânio, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, talco e caulim.
[9] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [7], caracterizado pelo fato de que o teor do agente de sombreamento de luz na camada de revestimento é de 0,1 a 40% em peso com base no peso da camada de revestimento.
[10] O comprimido revestido estável de desintegração oral de acordo com [1], em que o fármaco é pelo menos um de nalfurafina, anlodipina, donepezil, ebastina, selegilina, famotidina, irsogladina, bro-tizolam, olanzapina, lansoprazol, bepotastina, ramosetron, tansulosina, naftopidil, polaprezinco, voglibose, rizatriptano, midodrina, risperidona, ondansetron, loratadina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamida, acetato de clormadinona, doxazosi-na, triazolam, domperidona, cetotifeno, bromperidol, pravastatina, sin-vastatina, loperamida, lisinopril, rilmazafona, carbonato de cálcio precipitado, óxido de magnésio, mecobalamina, alfacalcidol, bromocriptina e pramipexol, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes. Efeitos da invenção [0013] A presente invenção provê um comprimido revestido de desintegração oral cuja dureza insuficiente de comprimidos, alta friabili-dade ou degradação por fatores ambientais externos, tais como luz, são melhoradas. Mais especificamente, a presente invenção provê um comprimido revestido estável de desintegração oral que não causa fissura na camada de revestimento, mesmo quando o comprimido de desintegração oral tenha sido engolido, por absorção de umidade em alta umidade, enquanto assegurando propriedades de desintegração rápida em cavidade oral. No caso de comprimido de desintegração oral contendo um fármaco instável à exposição à luz, a degradação do fármaco pode ser suprimida misturando-se um agente de sombrea-mento de luz na camada de revestimento. Esses efeitos permitem acondicionamento de dose única do comprimido de desintegração oral, o qual até agora não podia ser acondicionado em embalagem de dose única, o que, por sua vez, melhora a adesão de pacientes ao tratamento com o fármaco e intensifica os efeitos terapêuticos.
Melhor modo para pôr em prática a invenção [0014] O comprimido revestido de desintegração oral da presente invenção será descrito abaixo.
[0015] A resina de álcool polivinílico, utilizada na presente invenção refere-se, ao álcool polivinílico (PVA) e seus derivados e copolímeros e pode ser aquela em geral disponível comercialmente. Exemplos específicos de produtos comerciais de álcool polivinílico incluem, por exemplo, Gohsenol (marca registrada) EG05, EG25, EG30 e EG40, produzidos pela Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.; alcoóis polivinílicos 4-88, 5-88, 8-88, 26-88 e 40-88, produzidos pela Merck; e PVA-102, 103, 105, 110, 117, 120, 124, HC, 203, 205, 210, 217, 220, 224, 235, L-8, L-9, L-9-78, L-10 e PVA-505, produzidos pela Kuraray Co., Ltd. Exemplos específicos de produtos comerciais dos copolímeros de álcool polivinílico incluem, por exemplo, copolímero enxertado de álcool polivinílico-polietilenoglicol, Kollicoat (marca registrada) IR, produzidos pela BASF. Exemplos específicos de produtos comerciais dos derivados de álcool polivinílico incluem, por exemplo, copolímeros de álcool polivinílico, POVACOAT (marca registrada) Tipo F, Tipo R e Tipo L, produzidos pela Daido Chemical Corporation. Pode também ser utilizado um polímero obtido introduzindo-se grupo(s) de álcool poli-hídrico, tal como glicerina, na cadeia lateral do álcool polivi-nílico para reduzir a interação intramolecular do álcool polivinílico, de modo a melhorar uma propriedade como solubilidade ou extensibilida-de da película formada usando o polímero. Um ou mais destes exemplos específicos podem ser usados em combinação.
[0016] A substância solúvel em água da presente invenção dissolvendo-se em quantidade de 1 g ou mais em menos de 10 mL de água a 20 °C refere-se a uma substância solúvel em água que exiba, quando agitada vigorosamente por 30 segundos em intervalos de cinco minutos a 20 ± 5 °C, de acordo com a descrição sobre solubilidade na Farmacopeia Japonesa, 15a edição, Notas Gerais, página A-13, solubi- lidade rápida tal que em menos de 10 mL de água seja suficiente para dissolver 1 g da substância em 30 minutos. A Tabela 1 apresenta a lista dos termos que representam solubilidade, descritos na Farmaco-peia Japonesa, 15a edição, Notas Gerais, página A-13. As substâncias classificadas como "Muito solúvel" ou "Livremente solúvel" na Tabela 1 são adequadamente utilizadas.
Tabela 1 [0017] A substância solúvel em água com grupo(s) hidroxila em sua molécula e com peso molecular de no máximo 200 por unidade de grupo hidroxila significa que o valor obtido dividindo-se o peso molecular pelo número de grupos hidroxila na molécula é de no máximo 200. Quando o valor é acima de 200, interações suficientes com uma resina de álcool polivinílico não podem ser previstas, de modo que extensibi-lidade não pode ser conferida a uma camada de revestimento.
[0018] Como a substância solúvel em água da presente invenção, sacarídeos, alcoóis de açúcar e alcoóis poli-hídricos são preferidos.
Exemplos destes incluem, por exemplo, maltose, maltitol, sorbitol, xili-tol, glicerina, frutose, glicose, lactitol, isomaltose, lactose, eritritol, manitol, trealose, sacarose e polietilenoglicol com peso molecular médio de no máximo 400. Tendo em vista baixa higroscopicidade, maltose, maltitol, lactitol, lactose, eritritol, manitol, trealose, e isomaltose são preferidos; lactose, manitol, maltitol e lactitol são mais preferidos. Um ou mais destes exemplos específicos podem ser utilizados em combinação.
[0019] O teor de resina de álcool polivinílico na camada de revestimento da presente invenção por ser de no mínimo 5% em peso, de preferência de 10 a 60% em peso e, mais preferivelmente, de 10 a 40% em peso, com base no peso da camada de revestimento. Quando o teor de resina de álcool polivinílico é inferior a 5% em peso, com base no peso da camada de revestimento, a formabilidade de película do álcool polivinílico é perdida, tendo como resultado comprimidos aderidos uns aos outros durante a produção e a ocorrência de fissuras na camada de revestimento em alta umidade.
[0020] A razão do peso de resina de álcool polivinílico para a substância solúvel em água da presente invenção na camada de revestimento da presente invenção não é especialmente limitada, porém tendo em vista as propriedades de desintegração e a formabilidade de película da resina de álcool polivinílico, é de preferência de 1:0,1 a 1:9, mais preferivelmente 1:0,2 a 1:6 e ainda mais preferivelmente de 1:0,4 a 1:4.
[0021] O comprimido revestido estável de desintegração oral da presente invenção significa que fissuras provavelmente não ocorrem na camada de revestimento, mesmo quando o comprimido de desintegração oral tenha sido engolido, por absorção de umidade em alta umidade. A improbabilidade de ocorrerem fissuras na camada de revestimento pode ser avaliada permitindo que o comprimido revestido de desintegração oral permaneça a 40 °C em atmosfera de 75% RH (Umidade Relativa) por 24 horas e verificando a aparência da camada de revestimento. A taxa de extensão desta camada de revestimento pode ser de 1% ou mais, de preferência 2% ou mais e, mais preferivelmente, de 4% ou mais. A taxa de extensão da camada de revestimento pode ser determinada medindo-se uma película com 10 mm de largura e em torno de 0,075 mm de espessura com testador de tração (Tensilon) a 25 °C em atmosfera de 60% RH a uma velocidade de tração de 100 mm/minuto, a película sendo obtida fundindo-se uma solução ou suspensão, com teor sólido da composição revestida em torno de 30% em peso, sobre uma superfície de vidro, usando um aplicador (Aplicador YBA tipo Baker, 0 a 1 mm) a 0,5 mm e secando.
[0022] A camada de revestimento da presente invenção pode conter opcionalmente um agente de sombreamento de luz além de os componentes citados acima. Exemplos do agente de sombreamento de luz incluem, por exemplo, óxido de titânio, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, talco e caulim; de preferência, a adição de óxido de titânio, óxido férrico vermelho e óxido férrico amarelo produz um efeito suficiente de sombreamento de luz. Um ou mais destes exemplos específicos podem ser utilizados em combinação. Estes agentes de sombreamento de luz, quando misturados em grandes quantidades, causam a perda de extensibilidade de película e, quando misturados em quantidades pequenas demais, não produzem efeito suficiente de adição; portanto, o teor do agente de sombreamen-to de luz pode ser de 0,1 a 40% em peso, de preferência de 1 a 35% em peso e, mais preferivelmente, de 5 a 30% em peso, com base no peso da camada de revestimento.
[0023] Além de os componentes citados acima, aditivos farmaceuticamente aceitáveis podem ser opcionalmente adicionados à camada de revestimento da presente invenção, desde que os efeitos da pre sente invenção não sejam comprometidos. Exemplos destes ativos incluem, por exemplo, excipientes, desintegrantes, agregantes, edulco-rantes, agentes de sabor, agentes corantes ou lubrificantes. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, amidos como amido de milho e amido de batata, celulose microcristalina e ácido silícico ligeiramente anidro. Exemplos de desintegrantes incluem, por exemplo, amido parcialmente pré-gelatinizado, carmelose cálcica, crospovidona, hidroxi-propilcelulose com baixa substituição, croscarmelose sódica e carbo-ximetilamido sódico. Exemplos de agregantes incluem, por exemplo, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, acácia em pó, gelatina, pululano, carmelose sódica, etil celulose e co-polímero de aminoalquil metacrilato. Exemplos de edulcorantes incluem, por exemplo, aspartame, sucralose, sacarina sódica, glicirrizinato de potássio, Stevia, taumatina e ácido cítrico. Exemplos de agentes de sabor incluem, por exemplo, mentol, hortelã, limão, limão-lima, laranja, óleo de hortelã e vários sabores. Exemplos de agentes corantes incluem, por exemplo, corante de alcatrão, extrato turmérico, caramelo, solução de caroteno, beta-caroteno, clorofila de cobre e riboflavina. Exemplos de lubrificantes incluem, por exemplo, tensoativos como po-lietilenoglicol, parafina líquida, silicone e éster de ácido graxo de cadeia longa; e ceras como cera de abelha, cera de carnaúba e parafina. Estes aditivos são apenas ilustrativos e não representam de maneira alguma uma restrição. Tais aditivos podem ser adicionados à superfície interna e externa da camada de revestimento da presente invenção.
[0024] Em uma operação de revestimento do comprimido revestido estável de desintegração oral da presente invenção, métodos de revestimento a seco ou métodos de revestimento úmido podem ser utilizados. Exemplos de métodos de revestimento a seco incluem, por exemplo, o método de revestimento usando uma camada de revesti mento como intermediário ao serem formados comprimidos, como descrito no documento JP 2005-529645 W. Exemplos de revestimento úmido incluem o método de revestimento por pulverização de uma solução de revestimento sobre a superfície do comprimido e secagem. A solução de revestimento é preparada, dissolvendo-se ou suspendendo uma composição de camada de revestimento que contenha a substância solúvel em água da presente invenção e no mínimo 5% em peso de resina de álcool polivinílico, com base no peso da camada de revestimento, em água ou solventes como etanol e metanol. Estes solventes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação. No processo de revestimento, a superfície do comprimido de desintegração oral, equipamentos de uso comum são empregados; por exemplo, um equipamento de panela de revestimento pode ser utilizado. Embora as condições operacionais não sejam limitadas, no caso de comprimido de desintegração oral com alta friabilidade, uma camada de revestimento pode ser formada uniformemente mesmo na borda do comprimido, definindo a rotação da panela em velocidade abaixo da normal. Dependendo da forma e do tamanho dos preparados, a espessura da camada de revestimento a ser formada, tendo em vista propriedades de desintegração rápida, pode ser de 200 pm ou menos, de preferência de 100 pm ou menos e, mais preferivelmente, de 50 pm ou menos.
[0025] Para o tempo de desintegração oral de um comprimido de desintegração oral, valores objetivos podem ser obtidos, medindo-se o tempo até que o comprimido tenha se desintegrado completamente por saliva, sem água, ou sendo mastigado na cavidade oral de adultos sadios de ambos os sexos e calculando a média dos valores medidos de três ou mais participantes. "Comprimido que tenham se desintegrado completamente" significa o ponto em que os participantes não sentem mais a sensação de corpo estranho na cavidade oral. Comprimidos de desintegração oral são em geral criados para se desintegrarem dentro de 60 segundos sem água na cavidade oral, como descrito em Patricia Van Arnum, “Advancing ODT Technology’, Pharmaceutical Technology, Vol. 3, No. 10, pp. 66-76, 2007 (publicado em 02 de outubro de 2007). Portanto, o tempo de desintegração oral de um comprimido revestido de desintegração oral pode ser inferior a 60 segundos, de preferência inferior a 50 segundos e, mais preferivelmente, inferior a 40 segundos.
[0026] O tempo de desintegração oral de uma camada de revestimento pode ser determinado medindo-se primeiramente o tempo de desintegração oral de um comprimido revestido de desintegração oral, medindo-se separadamente o tempo de desintegração oral da parte mais interna do núcleo, obtida cortando a camada de revestimento do comprimido revestido de desintegração oral e, em seguida, subtraindo o tempo de desintegração da parte mais interna do núcleo do tempo de desintegração do comprimido revestido de desintegração oral. Visto que o tempo de desintegração oral de comprimidos de desintegração oral à disposição no mercado é de aproximadamente 10 segundos a 42 segundos, como descrito em Okimoto, "The Pharmaceutical Mon-thiy", Jiho Inc., Vol. 50, No 11, pp. 47-55 (publicado em 1o de outubro de 2008), para que o tempo de desintegração oral de um comprimido revestido de desintegração oral seja inferior a 60 segundos, o tempo de desintegração oral de uma camada de revestimento pode ser inferior a 18 segundos, de preferência inferior a 15 segundos e, mais preferivelmente, inferior a 12 segundos. O comprimido revestido de desintegração oral da presente invenção não está limitado a ser ingerido sem água e pode ser ingerido com água.
[0027] O núcleo mais interno na presente invenção, ou seja, o comprimido de desintegração oral não é especialmente limitado no que diz respeito ao seu método de preparo e composição desde que o tempo de desintegração em uma cavidade oral seja de aproximada mente 1 a 42 segundos. Por exemplo, aqueles que são preparados por métodos convencionais no estado da técnica de produção, tais como método de produção direta de comprimidos, método de produção indireta de comprimidos e método de moldagem, podem ser utilizados. Exemplos destes métodos de produção incluem, por exemplo, o método de produção em que são obtidos comprimidos porosos, comprimindo-se partículas úmidas, o método de produção utilizando propriedades físico-químicas como cristalização de sacarídeos, o método de produção usando uma técnica de liofilização, o método de produção utilizando um desintegrante como crospovidona e o método de produção usando um método com lubrificante externo.
[0028] O fármaco do comprimido revestido estável de desintegração oral na presente invenção não é especialmente limitado, nem restrito, desde que seja um fármaco com atividade farmacológica. Por exemplo, o fármaco pode conter como fármaco pelo menos um de nal-furafina, anlodipina, donepezil, ebastina, selegilina, famotidina, irsogla-dina, brotizolam, olanzapina, lansoprazol, bepotastina, ramosetron, tansulosina, naftopidil, polaprezinco, voglibose, rizatriptano, midodrina, risperidona, ondansetron, loratadina, montelukast, sulfonato de azule-no, etizolam, enalapril, captopril, glibenclamida, acetato de clormadi-nona, doxazosina, triazolam, domperidona, cetotifeno, bromperidol, pravastatina, sinvastatina, loperamida, lisinopril, rilmazafona, carbonato de cálcio precipitado, óxido de magnésio, mecobalamina, alfacalci-dol, bromocriptina e pramipexol, e seus sais e solvatos farmaceutica-mente aceitáveis. Entre estes, quando pelo menos um de nalfurafina, anlodipina, ebastina, selegilina, brotizolam, ramosetron, midodrina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, bromperidol, mecobala-mina, alfacalcidol, bromocriptina e pramipexol, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, é contido como fármaco, é preferível adicionar um agente de sombreamento de luz a presente camada de revestimento por estes serem instáveis quando expostos à luz.
[0029] Um exemplo do método para produzir um comprimido de desintegração oral contendo nalfurafina ou um sal e/ou solvato deste farmaceuticamente aceitável é o de um comprimido de desintegração oral que pode ser preparado por granulação de manitol em pó (tal como PEARLITOL (marca registrada) 50C, produzido pela Roquette Japan K.K.) e crospovidona (tal como Kollidon CL produzido pela BASF), misturando os grânulos resultantes com os outros grânulos granulados, obtidos por granulação de manitol granular (tal como PEARLITOL (marca registrada) 300DC, produzido pela Roquette Japan K.K.) e nal-furafina ou um sal e/ou solvato deste farmaceuticamente aceitável e comprimindo a mistura resultante. Definindo-se a razão da mistura de manitol em pó para manitol granular para aproximadamente 1:9 a 1:1 em razão do peso, o comprimido de desintegração oral pode exibir excelentes propriedades de compressibilidade e desintegração. Adicionalmente, um agente estabilizante pode ser misturado para assegurar a estabilidade de nalfurafina ou de seu sal e/ou solvato farmaceutica-mente aceitável no preparado; por exemplo, tiossulfato de sódio pode ser misturado. Os grânulos granulados de nalfurafina ou de seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável e manitol granulado podem ser produzidos pelo método de granulação úmida, compreendendo as etapas de dissolver ou suspender, por exemplo, nalfurafina ou seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável e tiossulfato de sódio juntos em água ou em solvente farmaceuticamente aceitável e adicionar o resultante a manitol granulado. Na granulação úmida, equipamentos de uso comum são utilizados, por exemplo, granulador de leito fluidi-zado, granulador de leito fluidizado rotativo, granulador de agitação, granulador cilíndrico de extrusão e granulador de extrusão úmida podem ser utilizados. Na etapa de produção de comprimidos, equipamentos de uso comum são utilizados; por exemplo, máquina para comprimidos de punção simples e máquina rotativa para comprimidos podem ser utilizadas. A pressão de moldagem para formação de comprimidos pode ser definida de tal modo que o comprimido tenha dureza suficiente para não criar dificuldades em operação de revestimento. Embora a forma do comprimido não esteja especialmente limitada, comprimido WR (resistentes à água) tendam a apresentar friabilidade melhorada.
Exemplos [0030] A presente invenção será descrita a seguir por meio de exemplos, visando esclarecer seus excelentes efeitos, mas a presente invenção não se restringe aos mesmos.
Exemplo de referência 1 [0031] Manitol (PEARLITOL 300DC, Roquette Japan K.K.) foi pesado em quantidade de 96,745 partes em peso (a seguir, abreviado como "partes" e o mesmo se aplicará posteriormente a não ser se notado de outra forma), peneirado através de Malha com aberturas de 1 mm e carregado em um granulador de leito fluidizado (FLO-5, Freund Industrial Co., Ltd.). Em seguida, sobre esses grânulos, a solução de pulverização, obtida dissolvendo-se 0,005 parte de cloridrato de nalfu-rafina e 0,1 partes de tiossulfato de sódio hidratado em água destilada, foi pulverizada para produzir grânulos granulados. Manitol (PEARLITOL 50C, Roquette Japan K.K.) foi então pesado em quantidade de 25,87 partes, peneirado através de Malha com aberturas de 1 mm e carregado em um granulador de agitação (NMG-3L, NARA MACHINERY CO., LTD.), junto com 6,5 partes de crospovidona (Kollidon CL, BASF). Subsequentemente, o resultante foi granulado, enquanto a este era adicionada água destilada, na qual 0,13 parte de óxido férrico vermelho (Kishi Kasei) estavam dispersas, para produzir material granulado. Os grânulos granulados produzidos com o granulador de leito fluidizado e os grânulos granulados produzidos com o granulador de agitação foram tratados individualmente, usando Comil para obter grânulos dimensionados. A 129,35 partes dos grânulos dimensionados, 0,65 parte de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram adicionadas e misturas por cinco minutos. Os grânulos obtidos foram transformados em comprimidos WR de 130 mg, usando uma máquina para formar comprimidos (Correct19, KIKUSUI SEISA-KUSHO LTD.).
Exemplo 1 [0032] Dez partes de PVA (álcool polivinílico 4-88, Merck) e 90 partes de maltitol (MALTISOR BP200, Roquette Japan K.K.) foram dissolvidas em água destilada para preparar uma solução de revestimento com teor de sólidos de 10% em peso. Em uma máquina de revestimento de película (DRC-200, Powrex Corporation), 200 g dos comprimidos de desintegração oral, preparados no Exemplo de referência 1, foram carregados e a solução de revestimento foi pulverizada sobre os comprimidos para produzir 131,95 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 1,95 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 2 [0033] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que uma solução aquosa tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de resina de álcool polivinílico, POVACOAT (Tipo F, Daido Chemical Corporation), 5 partes de glicerina (glicerina concentrada da Farmacopeia Japonesa, Asahi Denka Kogyo K.K.) e 35 partes de lactose (Pharmtose 200M, DMV), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 3 [0034] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA, 6 partes de glicerina e 34 partes de cros-povidona (Kollidon CLSF, BASF), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para produzir 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 1 [0035] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que uma solução aquosa tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA e 40 partes de PEG6000 (NOF CORPORATION), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 2 [0036] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que uma solução aquosa tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA e 40 partes de lauril sulfato de sódio (Nikko Chemicals Co., Ltd.), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 3 [0037] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA e 40 partes de hidroxipropilcelulose com baixa substituição (L-HPC) (LH-31, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 4 [0038] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA e 40 partes de celulose em cristal (CEO-LUS PH-101, Asahi Kasei Chemicals Corporation), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 5 [0039] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA e 40 partes de talco (talco PP Crown PP, Matsumura Sangyo Co., Ltd.), foi utilizada em lugar da solução de revestimento na Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 6 [0040] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 60 partes de PVA e 40 partes de crospovidona, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 7 [0041] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que uma solução aquosa tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 3 partes de PVA e 97 partes de maltitol, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1.
Exemplo 4 [0042] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, com posto por 60 partes de PVA, 2,5 partes de glicerina e 37,5 partes de hidroxipropilcelulose com baixa substituição (L-HPC) (LH-31, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 5 [0043] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que uma solução aquosa tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 70 partes de PVA e 30 partes de maltitol, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 6 [0044] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 20 partes de PVA, 50 partes de maltitol, 27 partes de óxido de titânio (HA-R, Freund Industrial Co., Ltd.) e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 132,6 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 2,6 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 7 [0045] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 40 partes de maltitol, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 8 [0046] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 40 partes de PVA, 30 partes de maltitol, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 9 [0047] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 38 partes de maltitol, 27 partes de óxido de titânio, 3 partes de óxido férrico vermelho e 2 partes de silicone (SH200C FLUID100CS, Dow Corning Toray), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 10 [0048] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 20 partes de maltitol, 20 partes de lactitol (Lactitol MC, Danisco Japan Ltd.), 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 11 [0049] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 40 partes de lactitol, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 12 [0050] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 20 partes de PVA, 45 partes de lactitol, 27 partes de óxido de titânio, 3 partes de óxido férrico vermelho e 5 partes de cera de polimento (103, Freund Industrial Co., Ltd.), foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 13 [0051] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 40 partes de trealose (Trealose G, Asahi Kasei Chemicals Corporation), 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 14 [0052] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 40 partes de manitol (PEARLITOL 50C, Roquette Japan K.K.), 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 15 [0053] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 40 partes de maltose (maltose purificada, HAYASHIBARA), 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 16 [0054] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 40 partes de eritritol (NIKKEN CHEMICAL AND SYNTHETIC INDUSTRY CO., LTD.), 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 17 [0055] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 35 partes de lactose, 5 partes de glicerina, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos. Exemplo comparativo 8 [0056] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, com posto por 30 partes de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 35 partes de lactose, 5 partes de glicerina, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos. Exemplo 18 [0057] O revestimento foi realizado na mesma maneira, exceto que água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 5 partes de maltitol, 10 partes de lactitol, 25 partes de lactose, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi utilizada em lugar da solução de revestimento no Exemplo 1, para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 19 [0058] Água em dispersão tendo teor de sólidos de 10% em peso, composto por 30 partes de PVA, 5 partes de maltitol, 10 partes de lac-titol, 25 partes de lactose, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho, foi preparada. Em uma máquina de revestimento de película (DRC-200, Powrex Corporation), 200 g de Amlodin (marca registrada) OD Comprimidos 2,5 mg (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), contendo besilato de anlodipina como fármaco, foram carregados, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre os comprimidos para fornecer 86,3 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 1,3 mg de camadas de revestimento per 85 mg de comprimidos.
Exemplo comparativo 9 [0059] Um preparado sólido foi produzido pelo método descrito no documento JP 54-28812 A (Documento Patenteado 2). Lactose (Pharmatose 200M, DMV) em quantidade de 47,2 partes, celulose mi-crocristalina (CEOLUS PH-101, Asahi Kasei Chemicals Corporation), em quantidade de 35,4 partes, e amido de milho (W, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) em quantidade de 35,4 partes foram pesados e carregados em um granulador de agitação (NMG-3L, NARA MACHINERY CO., LTD.). O resultante foi granulado, enquanto a este era adicionada água destilada, na qual 1,2 partes de metil celulose (SH-15, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) estavam dissolvidas, para produzir material granulado. O material granulado obtido e Comil (197S, Powrex Corporation) foram utilizados para realizar um tratamento e serem obtidos grânulos dimensionados. A 119,2 partes dos grânulos dimensionados, 0,8 partes de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram adicionadas e misturadas por cinco minutos. Os grânulos obtidos foram transformados em comprimidos de 120 mg, usando uma máquina para formar comprimidos (correct19, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) (núcleo interno).
[0060] Em seguida, 200 g destes comprimidos foram carregados em uma máquina de revestimento de película (DRC-200, Powrex Corporation), e uma solução, na qual 45,2 partes de PVA, 5,65 partes de parafina líquida (KOKUSAN CHEMICAL Co., Ltd.), 45,2 partes de manitol, 1,69 partes de Span80 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e 2,26 partes de Tween80 (KANTO KAGAKU) estavam dispersas, foi pulverizada sobre os comprimidos para fornecer 123 mg de comprimidos revestidos com 3 mg de camadas de revestimento por 120 mg de comprimidos.
Exemplo de referência 2 [0061] Manitol (PEARLITOL 300DC) foi pesado em quantidade de 96,745 partes em peso, peneirado através de Malha com aberturas de 1 mm e carregado em um granulador de leito fluidizado. Em seguida, sobre estes grânulos, a solução de pulverização, obtida dissolvendo- se 0,005 parte de cloridrato de nalfurafina e 0,1 parte de tiossulfato de sódio hidratado em água destilada, foi pulverizada para produzir grânulos granulados. Manitol (PEARLITOL 50C) foi então pesado em quantidade de 25,9675 partes, peneirado através de Malha com aberturas de 1 mm e carregado em um granulador de agitação (NMG-3L) junto com 6,5 partes de crospovidona. Subsequentemente, o resultante foi granulado, enquanto a este era adicionada água destilada, na qual 0,0325 parte de óxido férrico vermelho estavam dispersas, para produzir material granulado. Os grânulos granulados produzidos com o granulador de leito fluidizado e os grânulos granulados produzidos com o granulador de agitação foram tratados individualmente com Comil para obter grânulos dimensionados. A 129,35 partes dos grânulos dimensionados, 0,65 parte de estearato de magnésio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) foram adicionadas e misturadas por cinco minutos. Os grânulos foram transformados em comprimidos WR de 130 mg, usando uma máquina para formar comprimidos (Correct19, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.).
Exemplo 20 [0062] Trinta partes de PVA, 40 partes de lactose, 27 partes de óxido de titânio e 3 partes de óxido férrico vermelho foram dispersas em água destilada para preparar uma solução de revestimento tendo teor de sólidos de 10% em peso. Em uma máquina de revestimento de película, 200 g dos comprimidos de desintegração oral, preparados no Exemplo de referência 2, foram carregados e a solução de revestimento foi pulverizada sobre os comprimidos para fornecer 133,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,9 mg de camadas de revestimento por 130 mg de comprimidos.
Exemplo 21 [0063] Uma solução de revestimento foi preparada na mesma maneira que no Exemplo 20, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre 0,1 mg de Harnal (marca registrada) em Comprimidos D (Astellas Phama Inc.), contendo cloridrato de tansulosina como fármaco, para fornecer 122,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,7 mg de camadas de revestimento por 119,2 mg de comprimidos.
Exemplo 22 [0064] Uma solução de revestimento foi preparada na mesma maneira que no Exemplo 20, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre 10 mg de Gamofa (marca registrada) em Comprimidos D (San-doz), contendo famotidina como fármaco, para fornecer 131,6 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 3,6 mg de camadas de revestimento por 128,0 mg de comprimidos.
Exemplo 23 [0065] Uma solução de revestimento foi preparada na mesma maneira que no Exemplo 20, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre 5 mg de Ebastel (marca registrada) em Comprimidos OD (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), contendo ebastina como fármaco, para fornecer 103,9 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 2,9 mg de camadas de revestimento por 101,0 mg de comprimidos.
Exemplo 24 [0066] Uma solução de revestimento foi preparada na mesma maneira que no Exemplo 20, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre Takepron (marca registrada) em Comprimidos OD 15 (Takeda Pharmaceutical Company Limited), contendo lansoprazol como fármaco, para fornecer 296,6 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 13,0 mg de camadas de revestimento por 283,6 mg de comprimidos.
Exemplo 25 [0067] Uma solução de revestimento foi preparada na mesma ma neira que no Exemplo 20, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre 0,2 mg de Voglibose Comprimidos OD "TOWA" (Towa Pharmaceutical Co., Ltd.), contendo voglibose como fármaco, para fornecer 137,4 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 1,8 mg de camadas de revestimento por 135,6 mg de comprimidos.
Exemplo 26 [0068] Uma solução de revestimento foi preparada na mesma maneira que no Exemplo 20, e a solução de revestimento foi pulverizada sobre 0,25 mg de Lendormin (marca registrada) em Comprimidos D (Boehringer Ingelheim), contendo brotizolam como fármaco, para fornecer 172,3 mg de comprimidos revestidos de desintegração oral com 4,9 mg de camadas de revestimento por 167,4 mg de comprimidos.
Exemplo 27 1. Medição de tempo de desintegração oral [0069] Para os comprimidos revestidos de desintegração oral, obtidos nos Exemplos 1 a 26, Exemplos Comparativos 1 a 6, Exemplo Comparativo 8 e Exemplo Comparativo 9, o tempo de desintegração oral foi medido em três adultos sadios de ambos os sexos. O tempo calculado subtraindo-se o tempo de desintegração oral do comprimido no núcleo interno do tempo de desintegração oral do comprimido revestido de desintegração oral foi definido como o tempo de desintegração oral da camada de revestimento (Tabela 2). 2. Fissura em camada de revestimento em alta umidade [0070] Para os comprimidos revestidos de desintegração oral obtidos nos Exemplos 1 a 26, Exemplos Comparativos 1 a 6, Exemplo Comparativo 8 e Exemplo Comparativo 9, a presença de fissuras na camada de revestimento foi avaliada por observação visual do comprimido após armazenamento a 40 °C e 75% RH por um dia (Tabela 2). 3. Teste de estabilidade à luz [0071] O núcleo interno (Exemplo de referência 1), utilizado no Exemplo 7, e o comprimido revestido de desintegração oral do Exemplo 7 foram espalhados sobre placa de Petri, de modo que não se sobrepusessem, e irradiados com luz branca fluorescente (2000 Lux/h, 600.000 Lux no total), depois do que, a estabilidade foi avaliada medindo-se o percentual de fármaco residual (%) pelo método de HPLC sob as condições a seguir(Tabela 3).
Coluna: Inertsil ODS-3 (diâmetro interno: 3,0 mm x 150 mm de comprimento, tamanho de partículas: 5 pm) Pré-coluna: Coluna Cartridge E (diâmetro interno: 3,0 mm x 10 mm de comprimento, tamanho de partículas: 5 pm) Fase móvel: mistura de tampão fosfato 25 mmol (pH 4,5)/acetonitrila (77,5:22,5) (v/v) Vazão: 0,5 mL/minuto Comprimento de onda de detecção: 280 nm 4. Medição de dureza de comprimidos [0072] O núcleo interno (Exemplo de referência 1), utilizado no Exemplo 7, e o comprimido revestido de desintegração oral do Exemplo 7 foram medidos usando um testador de dureza (TABLET TES-TER6D, Schleuniger) (Tabela 4). 5. Medição de friabilidade [0073] A friabilidade de Amlodin (marca registrada), em Comprimidos OD de 2,5 mg, e os comprimidos revestidos de Amlodin (marca registrada), em Comprimidos OD de 2,5 mg obtidos no Exemplo 19, foi medida imediatamente após a produção e após o armazenamento sob as condições de 40 °C e 75% RH por duas horas, de acordo com o Teste de Friabilidade descrito na Farmacopeia Japonesa, 15a edição, Notas Gerais, página F-131 (Tabela 5).
Tabela 2-1 Fórmula, tempo de desintegração e fissuras em camada de revestimento após armazenamento a 40 °C em 75% RH
Continuação...__________________________________________________________________________________________________________________________ A unidade de mistura de componentes da formulação está expressa em % em peso com base no peso de camada de revestimento Tabela 2-2 Fórmula, tempo de desintegração e fissuras em camada de revestimento após armazenamento a 40°C em 75% RH
Continuação...____________._____________,__________________ ______________________________________________________________, A unidade de mistura de componentes da formulação está expressa em % em peso com base no peso de camada de revestimento Tabela 2-3 Fórmula, tempo de desintegração e fissuras em camada de revestimento após armazenamento a 40°C em 75% RH
Continuação..._______________._____________,__________________,____,_____,____,_____,____ __________,_____,____,_____,____, A unidade de mistura de componentes da formulação está expressa em % em peso com base no peso de camada de revestimento Tabela 3 Efeito de estabilização à luz Tabela 4 Efeito de intensificar a dureza de comprimidos Tabela 5 Efeito de melhorar a friabilidade_____________________________________ [0074] Como apresentado na Tabela 2, foi demonstrado que um comprimido revestido estável de desintegração oral contendo um fármaco, em que o comprimido é revestido com uma camada de revestimento contendo uma substância solúvel em água e no mínimo 5% em peso de resina de álcool polivinílico, com base no peso da camada de revestimento, a substância solúvel em água dissolvendo-se em quantidade de 1 g ou mais em menos de 10 mL de água a 20 °C, tendo grupo(s) hidroxila em sua molécula e tendo peso molecular de no máximo 200 por unidade de grupo hidroxila, exibe excelentes propriedades de desintegração oral, comparado às formulações dos Exemplos Comparativos e que, ao mesmo tempo, não causa fissura na camada de revestimento, mesmo quando armazenado em condições de alta umidade de 40 °C e 75% RH. Como apresentado na Tabela 3, ficou evidente que um efeito acentuado de estabilização à luz é demonstrado e, mesmo no caso de fármaco instável quando exposto à luz, esta bilidade suficiente pode ser assegurada ao se manusear o medicamento. Adicionalmente, como apresentado na Tabela 4 e Tabela 5, a dureza de comprimidos é intensificada e ao mesmo tempo a friabilida-de é acentuadamente melhorada, e estes efeitos permitem acondicio-namento de dose única do comprimido de desintegração oral, o qual, até o momento, não podia ser acondicionado em embalagem de dose única, o que, por sua vez, melhora a adesão de pacientes e aumenta os efeitos terapêuticos.
Aplicabilidade industrial [0075] A presente invenção pode aplicar-se a vários fármacos. Especificamente, o fármaco instável quando exposto à luz, no qual, até o momento, esta aplicação era difícil, pode ser transformado em comprimido de desintegração oral. Adicionalmente, a dureza de comprimidos é intensificada e ao mesmo tempo a friabilidade é acentuadamen-te melhorada, e esses efeitos permitem o acondicionamento em dose única do comprimido de desintegração oral, o qual, até o momento, não podia ser acondicionado em embalagem de dose única, o que, por sua vez, melhora a adesão ao fármaco de pacientes e intensifica os efeitos terapêuticos. reivindicações

Claims (5)

1. Comprimido revestido estável de desintegração oral, caracterizado pelo fato de que contém um fármaco, em que o referido comprimido é revestido com uma camada de revestimento contendo uma substância solúvel em água e uma resina de álcool polivinílico de teor de 10 a 60% em peso, com base no peso da referida camada de revestimento, e em que a proporção em peso da referida resina de álcool polivinílico na referida camada de revestimento para a referida substância solúvel em água é 1:0,1 a 1:9, em que a referida substância solúvel em água é pelo menos uma de maltose, maltitol, sorbitol, xilitol, frutose, glicose, lactitol, isomaltose, lactose, eritritol, manitol, trealose e sacarose, e em que a referida camada de revestimento desintegra-se na cavidade oral em 18 segundos e o referido comprimido revestido de desintegração oral desintegra-se na cavidade oral em 60 segundos.
2. Comprimido revestido estável de desintegração oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida camada de revestimento contém um agente de sombreamento de luz.
3. Comprimido revestido estável de desintegração oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido agente de sombreamento de luz é pelo menos um de óxido de titânio, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, talco e caulim.
4. Comprimido revestido estável de desintegração oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o teor do referido agente de sombreamento de luz na referida camada de revestimento é de 0,1 a 40% em peso, com base no peso da referida camada de revestimento.
5. Comprimido revestido estável de desintegração oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido fármaco é pelo menos um de nalfurafina, anlodipina, donepezil, ebas-tina, selegilina, famotidina, irsogladina, brotizolam, olanzapina, lanso-prazol, bepotastina, ramosetron, tansulosina, naftopidil, polaprezinco, voglibose, rizatriptano, midodrina, risperidona, ondansetron, loratadina, montelukast, sulfonato de azuleno, etizolam, enalapril, captopril, gli-benclamida, acetato de clormadinona, doxazosina, triazolam, domperi-dona, cetotifeno, bromperidol, pravastatina, sinvastatina, loperamida, lisinopril, rilmazafona, carbonato de cálcio precipitado, óxido de magnésio, mecobalamina, alfacalcidol, bromocriptina e pramipexol e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106344533A (zh) * 2009-01-29 2017-01-25 大日本住友制药株式会社 具有内核的口腔崩解片剂
JP5782312B2 (ja) * 2011-07-01 2015-09-24 日新化成株式会社 コーティング用組成物
JP5916091B2 (ja) * 2012-01-31 2016-05-11 大原薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠のｕｖレーザー印刷方法
JP2015514715A (ja) * 2012-03-30 2015-05-21 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド コルヒチン製剤、その製造方法および使用方法
JP6363993B2 (ja) * 2012-04-27 2018-07-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ コーティングを有する錠剤および該錠剤の製造
EP2674149B1 (en) * 2012-06-15 2017-10-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of preparing composite granule comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose and rapid release preparation
JP6107226B2 (ja) * 2013-02-26 2017-04-05 ニプロ株式会社 医薬組成物
WO2014157264A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 口腔内崩壊性フィルムコーティング錠
JP6182744B2 (ja) * 2013-03-29 2017-08-23 三笠製薬株式会社 ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤
EP3106152B1 (en) * 2014-02-12 2021-02-17 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Orally disintegrating tablet coated with film
TWI658842B (zh) 2014-03-31 2019-05-11 日商東麗股份有限公司 固體製劑用之被覆劑以及由其所形成之被膜及被覆固體製劑
CN104473882B (zh) * 2014-12-25 2018-10-02 北京华禧联合科技发展有限公司 一种甲钴胺颗粒
ES2951884T3 (es) 2015-01-01 2023-10-25 Ideal Cures Pvt Ltd Novedosa composición de recubrimiento de película
EP3281625B1 (en) * 2015-04-07 2020-02-26 Nipro Corporation Oral film preparation
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
TW201707703A (zh) * 2015-06-04 2017-03-01 Tokai Capsule Co Ltd 軟膠囊劑
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TWI740994B (zh) * 2016-07-29 2021-10-01 日商東麗股份有限公司 經光穩定性提升之固體製劑
CN107865827B (zh) * 2016-09-28 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法
CN110314149B (zh) * 2016-10-17 2021-04-02 吉林省博大伟业制药有限公司 一种聚普瑞锌片及其制备工艺
US11071734B2 (en) 2017-03-31 2021-07-27 Toray Industries, Inc. Tableted medicinal composition comprising nalfurafine
US11013702B2 (en) 2017-10-10 2021-05-25 Vertice Pharma, Llc Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
AU2019229892A1 (en) 2018-03-08 2020-09-03 University Of Kansas Treatment of demyelinating diseases
KR102120720B1 (ko) * 2018-07-16 2020-06-10 연성정밀화학(주) 날푸라핀 함유 구강붕해정
EP3846792A4 (en) 2018-09-06 2022-10-12 Innopharmascreen Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING ASTHMA OR PARKINSON'S DISEASE
MX2018011699A (es) 2018-09-26 2019-07-24 Federico Amezcua Amezcua Composicion farmaceutica sinergica de un antagonista de los receptores de leucotrienos y un agonista inverso de la histamina h1.
JP7219979B2 (ja) * 2020-02-26 2023-02-09 日新製薬株式会社 被覆層を有する口腔内崩壊錠

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5428812A (en) * 1977-08-09 1979-03-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of coated tablet
US6207199B1 (en) 1994-01-27 2001-03-27 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Process for making a particulate support matrix for making a rapidly dissolving dosage form
BR9506579A (pt) * 1994-01-27 1997-09-16 Univ Oklahoma Matriz de suporte particulado forma de dosagem farmacêutica sólida de rápida dissolução processo para a preparação da matriz de suporte particulado e processo para a preparação da forma de dosagem farmacêutica sólida de rápida dissolução
JP3274573B2 (ja) 1994-08-25 2002-04-15 興和株式会社 フィルムコーティング組成物およびそれを用いた固形製剤
PT948965E (pt) 1997-07-11 2004-08-31 Toray Industries Composicoes medicinais estaveis contendo um derivado de 4,5-epoximorfinano
JP3460538B2 (ja) 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
JP4465728B2 (ja) 1998-12-10 2010-05-19 大正製薬株式会社 糖衣錠
US6448323B1 (en) * 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US6801919B2 (en) 2001-07-27 2004-10-05 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Object oriented database interface encapsulation that allows for chronologically overlapping transactions in a multi-threaded environment
DE60308647T2 (de) 2002-02-07 2007-08-09 Pharmacia Corp. Pharmazeutische darreichungsform zur mukosalen verabreichung
GB0204772D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB0211620D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Bioprogress Technology Ltd Powder compaction and enrobing
JP2006076971A (ja) * 2004-09-13 2006-03-23 Basf Ag 口腔内崩壊錠
WO2007018192A1 (ja) * 2005-08-10 2007-02-15 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内崩壊錠剤
JP4879542B2 (ja) 2005-09-28 2012-02-22 京都薬品工業株式会社 フィルムコーティング錠剤
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
JP2008261849A (ja) 2007-03-20 2008-10-30 Nippon Shinyaku Co Ltd 鎮痒物質のスクリーニング方法及び評価方法
ES2381056T3 (es) 2007-04-26 2012-05-22 Toray Industries, Inc. Preparación sólida estable que contiene un derivado de 4,5-epoximorfinano
CN101707930B (zh) * 2007-06-06 2013-10-30 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂

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