CN107865827B - 一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法，其中包括有效量的聚普瑞锌和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。本发明聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物具有处方简单、稳定性好、工艺简单、成本低等优点。

Description

一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中以消化性溃疡最为常见，流行病学研究表明其发病率约占世界人口的10-12％，在美国约有400-600万人患消化性溃疡疾病，日本发病率约为5-10％，德国发病率为12.3％。我国根据少数地区调研发现消化性溃疡发病率为4.57％，同时主要以青壮年为主，严重威胁我国劳动力人口，影响我国经济发展。因此，开发治疗消化性溃疡疾病具有较大的社会效益和经济效益。

消化性溃疡疾病主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激(如NAIDS)引起的，其发病机制目前着重于侵袭因素和防御因素二者之间的失衡，以及个体神经内分泌反应和遗传素质的差异。过去过于强调胃酸和胃蛋白酶的攻击作用，后来开始重视粘膜屏障，保护性细胞因子，胃和十二指肠局部血液循环等防御因素。最新研究表明幽门螺杆菌(Hp)是消化性溃疡发病的最重要因素；胃酸在导致胃溃疡发病中居次要地位，而胃粘膜保护屏障的破坏，不能有效地对抗胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用则是胃溃疡发病的主要因素。

抗消化性溃疡药主要分为抑制攻击因子药和促进防御因子类药，抑制攻击因子包括抗酸药、抑酸药如M受体阻断药、G受体阻断药、组胺H2受体阻断药和质子泵抑制药和抗胃蛋白酶药，促进防御因子类药包括促进粘液生成药、粘膜保护剂和改善粘膜血液循环药。

聚普瑞锌(Polaprezinc)是锌的L-肌肽络合物，属于促进防御因子类药，是日本Hamari新药工业株式会社开发的新一代抗胃溃疡药物，也是第一个用于临床的含锌化合物，该药于1994年以商品名Promac在日本上市，剂型为颗粒剂。其化学名称：聚2-(s)-[μ-[N^α(3-氨基丙酰基)-L-组氨酸(2-)-N¹,N²,O:N^τ]锌，分子式：(C₉H₁₂N₄O₃Zn)_n，其化学结构式如下所示。一般认为锌可以促进伤口愈合。L-肌肽是一个由β-苯丙胺酸和L-组氨组成的二肽，它是一种抗氧化剂。实验表明聚普瑞锌由于具有抗氧化及膜稳定作用，从而提高胃粘膜防御力，达到细胞保护的作用，同时它也能促进损伤组织愈合，增强防御因子作用，达到防治消化性溃疡的作用。聚普瑞锌对水浸、醋酸、AAPH胃粘膜损伤等消化性溃疡模型具有明显的抑制作用，同时它还具有与胃粘膜附着性高，提高胃粘膜防御作用的功效。

聚普瑞锌的化学结构

CN103120646A公开了一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法采用甘露醇、甜菊素、聚维酮以及乙醇为辅料制备聚普瑞锌颗粒制剂。

目前临床应用的聚普瑞锌的剂型是普通颗粒剂，需用温水搅拌呈乳状液后口服，对于取水不便的患者服药会有一定的困难；所以聚普瑞锌普通颗粒剂还不能完全满足所有病人的用药需要。为了扩展聚普瑞锌的应用范围，发明人考虑将其制成口腔崩解片。

口腔崩解片是一种较新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小、安全性好、作用迅速，虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。

由于口腔崩解片只需极少量的水便会完全崩解，在湿度较高的环境中，口腔崩解片就特别容易吸潮，并有碎裂的趋势，这是目前口腔崩解片普遍存在的一个问题。

因此，提供和制备一种不易吸潮、不易碎裂，同时处方工艺简单、成本低廉、收率高、稳定性好、崩解迅速的聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物，是本发明着力解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种处方工艺简单、成本低廉、崩解迅速、稳定性好，且不易吸潮、不易碎裂的聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

该聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物，包含有效量的聚普瑞锌和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。

该聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物含有主药聚普瑞锌、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还含有润湿剂或粘合剂，各种主、辅料按重量份额在处方总重中所占的比例如下：

水溶性填充剂选用赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其它有利于水分渗透到药物制剂中的物质，或以上两种或两种以上物质的混合物。

崩解剂选用微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)，或以上两种或两种以上物质的混合物。

上述的崩解剂中还可以含有泡腾崩解剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐。

润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉，或二者混合物。

湿润剂可选用水、乙醇，或二者的混合物。

粘合剂可选用淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类，或以上两种或两种以上物质的混合物。

为了掩盖聚普瑞锌的苦味，还可以在本发明中加入占处方总重量2～10％的矫味剂，如阿斯巴甜、糖精钠、甜蜜素及各种香精等。

该剂型采用湿法制粒工艺，可使用常规的片剂制药设备进行生产。

所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。赤藓糖、甘露醉等水溶性填充剂可在口中迅速溶解，溶解时吸热，口感清凉微甜，对崩解影响很小，适宜用于口腔崩解片的制备。微晶纤维素既是填充剂又具有与崩解剂协同崩解的作用，它可压性好在压力很小时即可压制成型，由于其为多孔管状结构，利于水分进人片剂内部促使片子崩解。所选用的崩解剂多为高效崩解剂，使用少量即可达到好的崩解效果，泡腾崩解剂接触少量的水分便能产生大量气泡促进片子的崩解。将各种崩解剂联合使用，可达到使片子迅速崩解的目的。聚普瑞锌原料苦，用阿斯巴甜及各香精矫味剂合用可改善其苦味，使片子的口感适宜。

具体的制备方法如下：

称取聚普瑞锌(过100目筛)、填充剂、矫味剂及部分崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂制粒、烘干(50℃)，将剩余崩解剂与干燥颗粒混合均匀，检验合格加入润滑剂，混合均匀压片。

本发明聚普瑞锌口腔崩解片口感清凉微甜，口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，吞咽方便。具体有如下优点：

第一崩解迅速，药物起效快。本发明片剂在口中可在一分钟内快速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快其吸收，使药物迅速发挥疗效。针对该品种崩解的特殊性，我们制定了相应的溶散时限和溶散粒度检测方法，具体检测方法及结果如下。

溶散时限的检测：取本品一片，置玻璃皿内，取刻度滴管量取1mL 37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒时检查，本品应溶散完全，如未溶散完全，取硬纸片划开，不得有硬芯。取本品6片，依法操作，均符合规定。

溶散粒度的检测：取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录XA)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网。将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度，使底部筛网与水面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经60秒时，提起吊篮检查，应全部通过筛网。取本品6片，依法操作，均符合规定。

第二药物吸收充分。本发明片剂在达到胃肠道之前已崩解，在胃肠道分散成细微颗粒，药物在胃肠道大面积分布，使药物的吸收更加充分，这样也有利于提高药物的生物利用度。

第三服用方便，口感良好。本发明片剂不必用水送服，唾液即可使其崩解或部分溶解，且口内无异物感，由于其中加入适当填充剂及矫味剂口感清凉味甜有利于提高患者服药的顺应性。此种片剂可以置于口中用水送服，也可放于水中崩解后服用，还可以直接置于口中崩解后吞咽服用，为患者服药提供了很大的方便，与液体制剂相比又有剂量准确的优势，本发明可保证药物及时服用、剂量准确且疗效迅速。

本发明作为胃肠道药物可迅速崩解和掩蔽药物苦味或不良味道，较好的解决了现有技术中的不足，对一些老年人、儿童或吞药有困难的患者服用药物时无疑是福音。该药物剂型为具有合适硬度的压制制剂，其合适硬度是指在制备及运输中不会破裂的足够硬度。服用时，将药物含在嘴里不许在口腔内含水就能充分崩解，其崩解的时间约在20秒内便能完成。上述效果的产生是由于，其所述的赤藓糖为片剂较理想的填充剂，流动性、粘合性均好，无吸湿性，压成的片剂光洁美观。微晶纤维素在本试验处方中起着填充和崩解的双重作用，它具有海绵状的多孔管状结构，受压时，多孔结构由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑性变形，使其遇水后，水分子进人片剂内部，破坏微晶之间的氢键，促使片剂崩解；低取代经丙基纤维素L-HPC有好的吸湿性，遇水溶胀，和微晶纤维素配合使用时，能起到最佳的崩解效果。柠檬酸和碳酸氢钠接触少量水便能产生大量的气泡，更加助了片剂的崩解。糖精钠是白色粉状晶体的新型甜味剂，甜度为蔗糖的50倍，性质稳定，易溶于水，不吸潮，适于作为药物的矫味剂；薄荷脑因其具有局麻作用对于苦味掩蔽也有效，所以将其与糖精钠合用作为矫味剂以达矫味效果；滑石为白色、细腻、轻松粉末，润滑性强，具有良好的附着性，压片后片面光洁美观。

除此而外，本发明聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物还取得了如下技术效果：①工艺简单，无需用冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法等复杂工艺；②产品收率高；③产品性状良好，不易吸潮、不易碎裂；④产品稳定性好；⑤产品无沙砾感。

具体实施方式

以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。

本发明所述聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物含有主药、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还含有湿润剂或粘合剂，主、辅料按重量份额在处方总量中所占的优选比例如下：

水溶性填充剂优选赤藓糖和甘露醇。

崩解剂优选微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。

泡腾崩解剂优选柠檬酸和碳酸氢钠。

矫味剂优选甜蜜素。

润湿剂或粘合剂优选乙醇溶液。

润滑剂优选滑石粉。

以下述实施例来说明本发明。

实施例1：制备聚普瑞锌口腔崩解片(1000片)

制备工艺：

按处方量称取聚普瑞锌、甘露醇、甜蜜素、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代经丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例2：制备聚普瑞锌口腔崩解片(1000片)

制备工艺：

按处方量称取聚普瑞锌、赤藓糖醇、糖精钠、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入适量5％聚维酮、95％乙醇溶液，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例3：制备聚普瑞锌口腔崩解片(1000片)

制备工艺：

按处方量称取聚普瑞锌、赤藓糖醇、糖精钠、柠檬酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃士5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与千颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例4：制备聚普瑞锌口腔崩解片(1000片)

制备工艺：

按处方量称取聚普瑞锌、赤藓糖醇、糖精钠、酒石酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

实施例5：制备聚普瑞锌口腔崩解片(1000片)

制备工艺：

按处方量称取聚普瑞锌、赤藓糖醇、糖精钠、酒石酸、部分微晶纤维素，放入混合机内混匀，加入50％乙醇溶液作为润湿剂，搅拌5分钟，用40目筛制粒，50℃±5℃通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，记录干颗粒重量，并以此计算外加辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷脑用量，按计算量称取外加辅料与干颗粒充分混合均匀后，取样化验，合格压片，成品检测合格后双铝包装并装盒。

试验例 本发明聚普瑞锌口腔崩解片的收率、崩解时限及稳定性研究(40℃，RH75％)

按如下方法，将实施例1～4制得的聚普瑞锌口腔崩解片进行稳定性检测：在模拟上市包装条件下，于40℃和相对湿度75％条件下放置6个月，于0、3、6个月取样分析，结果与0月样品的比较。

有关物质检测：

色谱柱为Agilent ODS，流动相为硫代硫酸钠缓冲液(pH3)-乙腈(77:23)，检测波长为215nm，流速为1mL·min^-1，柱温为30℃，进样量为10μL。

崩解时限测定：

仪器：10mL针筒一个(内径1.5cm，出口位于针筒下端的中间)，50目筛；

溶剂：水；

测定法：取上述针筒1个，下端出口处套有一段2cm长的橡皮管，并用一止水夹夹紧，置溶出仪或崩解仪上并固定，于针筒上端加入2mL温度为37℃的水，将针筒的下半部浸入溶出仪或崩解仪中的37℃恒温循环水浴中恒温5分钟，加入本品1片，开始记录崩解时限，并观察崩解情况，应在1分钟内完全崩解。取出针筒，放开止水夹，使溶液通过50目筛网。应全部通过。测定6次均能在1分钟内崩解完全并全部通过50目筛网。

干燥失重测定：称量法。

硬度测定：片剂硬度测试仪测定。

试验结果如下：

试验过程中，各样品其片剂的性状均一直保持为光洁的白色片性状，口腔崩解时均无沙砾感。

上述试验结果表明，本发明的聚普瑞锌口腔崩解片在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，其性状、有关物质、崩解时限、干燥失重、硬度等各项指标与0月相比无明显变化，表明本发明的聚普瑞锌口腔崩解片稳定性良好，且不易吸潮不易碎裂；其崩解时限12～13秒，崩解迅速，是良好的口腔崩解片。

Claims (1)

1.一种聚普瑞锌口腔崩解片药物组合物，其特征在于主、辅料按重量份额在处方总量中所占的比例为：

所述水溶性填充剂选自赤藓糖；

所述崩解剂选自微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素的混合物；

所述润滑剂选自滑石粉；

所述湿润剂或粘合剂选自50％乙醇溶液；

所述药物组合物还包含泡腾崩解剂和矫味剂，所述泡腾崩解剂选自柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠的混合物，所述矫味剂选自糖精钠和薄荷脑的混合物。