MX2014008271A - Forma solida de dosificacion que comprende nicotina con alteracion organoleptica reducida. - Google Patents

Forma solida de dosificacion que comprende nicotina con alteracion organoleptica reducida.

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Abstract

Una forma farmacéutica sólida de dosificación para liberar nicotina en la cavidad bucal, que comprende un núcleo encapsulado por al menos un recubrimiento de película, en donde el núcleo comprende nicotina y en donde el recubrimiento de película comprende al menos un polímero formador de película y al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables, y en donde el al menos un recubrimiento de película está desprovisto de nicotina y desprovisto de regulador.

Description

FORMA SÓLIDA DE DOSIFICACIÓN QUE COMPRENDE NICOTINA CON ALTERACIÓN ORGANOLÉPTICA REDUCIDA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a formas farmacéuticas sólidas de dosificación destinadas a liberar nicotina en la cavidad bucal; esas formas de dosificación se proporcionan con medios para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dependencia del tabaco y su reducción es un objetivo deseado. Recientemente, al reconocerse los efectos nocivos del consumo de tabaco, se han creado numerosas campañas y programas de organismos gubernamentales, diversos grupos de salud y otras organizaciones interesados en difundir información sobre los efectos adversos para la salud que resultan del uso del tabaco. Más aún, y como consecuencia de este reconocimiento de los efectos nocivos, ha habido muchos programas dirigidos a intentos para reducir la incidencia del hábito de fumar.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el principal ingrediente adictivo del tabaco usado en cigarrillos, cigarros, tabaco en polvo y similares. La nicotina es, además, una droga adictiva y, generalmente, los fumadores exhiben una fuerte tendencia a la recaída después de haber conseguido dejar de fumar durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada en el mundo después de la cafeína contenida en el café y el té.
El problema principal del consumo de tabaco es que tiene enormes implicancias para la salud. De acuerdo con el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades, en 2009, las enfermedades relacionadas con fumar causaron 5 millones de muertes anuales en todo el mundo, y las tendencias actuales muestran que el uso de tabaco causará más de 8 millones de muertes anuales para 2030. En los Estados Unidos, el uso del tabaco es responsable por una de aproximadamente cinco muertes, lo que significa, aproximadamente, 450000 muertes por año. En muchos países grandes y menos desarrollados, la incidencia de las muertes relacionadas con el tabaco es aún mayor. En los Estados Unidos, fumar cigarrillos significa, aproximadamente, 100 mil millones de dólares estadounidenses en pérdida de productividad y, aproximadamente, 100 mil millones de dólares estadounidenses en gastos en atención sanitaria.
De hecho, el consumo excesivo de tabaco se reconoce actualmente como uno de los principales problemas de salud en todo el mundo. Esta grave consecuencia del tabaquismo ha instado a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a tomar medidas muy enérgicas contra el uso del tabaco.
Aun cuando el consumo de tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados actualmente, es difícil ver la forma en que las sociedades podrían librarse de la segunda droga más usada en el mundo. La incidencia del consumo de tabaco sigue aumentando en muchos países, especialmente en los países menos desarrollados.
Lo más ventajoso que puede hacer un fumador intensivo es dejar de fumar completamente o, por lo menos, reducir su consumo. Sin embargo, la experiencia demuestra que la mayoría de los fumadores consideran que esto es muy difícil, principalmente, porque el hábito de fumar produce un trastorno de dependencia o de ansiedad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su familia de clasificaciones internacionales de enfermedades incluye un diagnóstico denominado Dependencia del tabaco. Otras organizaciones, como la American Psychiatric Association (Asociación Americana de Psiquiatría), llaman a la adicción dependencia nicotínica. Generalmente, se acepta que estos problemas para dejar de fumar resultan del hecho de que los fumadores intensivos son dependientes de la nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes relacionados con la salud son las sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales como productos carcinógenos del alquitrán, monóxido de carbono, N-nitrosaminas, aldehidos y ácido cianhídrico.
Efectos de la nicotina La nicotina es un alcaloide adictivo C5H4NC4H7NCH3 derivado de la planta del tabaco. La nicotina se usa, además, como insecticida. La administración de nicotina (por ejemplo, en la forma de fumar cigarrillos, cigarros o pipa) puede brindar una sensación de placer al fumador. Sin embargo, fumar tiene muchos riesgos y, por consiguiente, es deseable formular una forma alternativa para administrar nicotina en una forma agradable e inofensiva que pueda usarse para facilitar el abandono del cigarrillo y/o reemplazar del acto de fumar.
Al fumar un cigarrillo, la nicotina se absorbe rápidamente en la sangre del fumador y llega al cerebro aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La rápida absorción de la nicotina le proporciona al consumidor una satisfacción rápida o estimulación. Usualmente, la satisfacción subsiste durante el tiempo en que se fuma el cigarrillo y durante un lapso posterior. La naturaleza nociva, tóxica, carcinógena y adictiva del consumo de tabaco ha creado una fuerte motivación para desarrollar métodos, composiciones y dispositivos que puedan usarse para dejar el hábito de fumar cigarrillos.
Sustitutos de la nicotina Una manera de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina en una forma o de una manera que no sea a través de fumar, y se han desarrollado algunos productos para satisfacer esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son, actualmente, los tratamientos principales para la dependencia del tabaco.
El éxito para lograr la reducción de la incidencia del consumo de tabaco ha sido relativamente escaso al usar los productos conocidos hoy en día. El estado actual del arte en la materia implica tanto un enfoque de conducta como un enfoque farmacológico. Más del 80 % de los fumadores de tabaco que en un principio dejan de fumar después de usar algún enfoque de conducta o farmacológico para reducir individualmente la incidencia del tabaquismo, generalmente, reinciden y retoman el hábito de fumar con la frecuencia anterior aproximadamente después de un año de haberlo dejado.
Como ayuda para los que quieren dejar de fumar, existen varias maneras y formas de sustitutos de la nicotina disponible en el mercado. Se han descrito varios métodos y medios para disminuir el deseo que puede sentir un sujeto de usar tabaco; estos métodos y medio comprenden el paso de administrar nicotina o un derivado de esta, como se describe en, p. ej., la patente de los Estados Unidos núm. 5,810,018 (aerosol oral con contenido de nicotina), patente de los Estados Unidos núm. 5,939,100 (microesferas con contenido de nicotina) y patente de los Estados Unidos núm. 4,967,773 (gragea con contenido de nicotina).
También se han descrito gotas nasales que contienen nicotina (Russeíl y otros, British Medical Journal, Vol. 286, pág. 683 (1983); Jarvis y otros, Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles de administrar y no son adecuadas para usar en el trabajo o en otras situaciones públicas. La administración de nicotina mediante la liberación directa en la cavidad nasal por atomización resulta conocida a través la patente de los Estados Unidos núm. 4,579,858, la patente alemana núm. 32 41 437 y el documento WO 93/12764. No obstante, el uso de formulaciones nasales de nicotina puede producir una irritación nasal localizada. La dificultad en la administración se traduce, además, en la imprevisibilidad de la dosis de nicotina administrada.
Se informó el uso de parches cutáneos para administración transdérmica de la nicotina (Rose, en Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence (Tratamiento farmacológico de la dependencia del tabaco), (1986) págs. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches que contienen nicotina que se colocan sobre la piel y que son tan usados actualmente pueden causar irritación local, y la absorción de la nicotina es lenta y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.
Además, se conocen los dispositivos de inhalación semejantes a un cigarrillo para captar vapores de nicotina, como sugiere la patente de los Estados Unidos núm. 5,167,242. Esos medios y métodos abordan los problemas asociados con la adicción a la nicotina.
Un producto exitoso que se usa como sustituto del cigarrillo y/o ayuda para dejar de fumar, que está basado en nicotina, es la goma de mascar Nicorette®. Este producto fue uno de los primeros sustitutos de la nicotina que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) y continúa siendo uno de los productos más usados como sustituto de la nicotina. La goma de mascar Nicorette® se ha comercializado durante varios años en aproximadamente 60 países. En esta goma de mascar, la nicotina está presente en la forma de un complejo con un intercambiador catiónico insoluble (polacrilex) disperso en una base de goma.
La nicotina se libera lentamente de la goma debido a la masticación y alcanzará concentraciones en plasma similares a las que se alcanzan cuando se fuma un cigarrillo después de aproximadamente 30 minutos dependiendo de la técnica masticatoria, es decir, lenta o activa. Las patentes relacionadas con este producto son, p. ej., las patentes de los Estados Unidos núms. 3,877,468, 3,901 ,248 y 3,845,217.
Los productos farmacéuticos que se destinan a la administración oral se suministran, generalmente, en forma sólida como tabletas, cápsulas, pildoras, grageas o gránulos. Suelen emplearse tabletas de rápida disolución para administrar productos farmacéuticos, en donde no resulta práctico proporcionar una tableta para tragar entera, p. ej., con pacientes pediátricos. Varias personas que trabajan en este campo han investigado las tabletas que se desintegran rápidamente, p. ej., patentes de los Estados Unidos núms. 6, 106,861 y 6,024,98 , y la solicitud del PCT núm. 99/47126.
Las tabletas farmacéuticas para la liberación intraoral de nicotina que se encuentran disponibles en el mercado actualmente incluyen las pastillas Commit® o las pastillas NiQuitin®, que son tabletas que contienen nicotina, fabricadas por GlaxoSmithKIine, y la tableta sublingual Nicorette Microtab®, que es una tableta que contiene nicotina, fabricada por McNeil AB. Muchos sujetos que usan esas tabletas experimentan sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la nicotina y/o los excipientes.
Por lo tanto, aunque la liberación de nicotina en la cavidad bucal y/o dentro de la faringe a partir de formas farmacéuticas sólidas de dosificación constituye un medio conveniente para administrar nicotina, la reducción de sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la nicotina y/o los excipientes no activos en las formas de dosificación sigue siendo un problema no resuelto.
La industria anterior v sus problemas Los ingredientes de las tabletas farmacéuticas anteriormente mencionadas para la liberación intraoral de nicotina, que parecen producir efectos en la reducción de las sensaciones organolépticas desagradables, comprenden uno o más agentes saborizantes y uno o más edulcorantes. Por lo tanto, los mencionados uno o más agentes saborizantes y edulcorantes no contribuyen lo suficiente a reducir las sensaciones organolépticas desagradables relacionadas con la liberación intraoral desde la tableta. Una razón posible para que los mencionados uno o más agentes saborizantes y edulcorantes no contribuyan a reducir esas sensaciones organolépticas desagradables puede ser que la nicotina debe disolverse en la saliva para absorberse. Una vez que la nicotina se disuelve en la saliva, las sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la nicotina no se pueden reducir. Lo mismo sucede con los excipientes que inducen sensaciones organolépticas desagradables.
El artículo "Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride by Polymer Carrier System and Formulation of Rapid-Disintegrating Tablets", de Shagufta Khan, Prashant Kataria, Premchand Nakhat y Pramod Yeole, publicado el 22 de junio de 2007 en AAPS PharmSciTech, explica el enmascaramiento del sabor del sabor amargo de la droga antiemética Ondansetron HCL y la formulación posterior de una tableta de desintegración rápida (RDT, por sus siglas en inglés) de la droga con el sabor enmascarado. No obstante, este enmascaramiento del sabor, frecuentemente denominado microencapsulado, resulta ¡nsatisfactorio en este contexto. Esto se debe a que la finalidad no consiste en que los gránulos liberen el ingrediente farmacéuticamente activo (IFA) en la cavidad bucal con la desintegración de la tableta en la boca. Por ende, el recubrimiento de las partículas o gránulos individuales de acuerdo con el artículo antes mencionado no resuelve el problema actual. Con el fin de que resulte eficaz, la nicotina de un producto de terapia de reemplazo de la nicotina (TRN) debe absorberse esencialmente en la mucosa oral si se administra por vía oral.
La industria del tabaco tiene conocimiento de que el mentol anula el sabor fuerte del tabaco al fumar y alivia el efecto de irritación de la nicotina, a la vez que interactúa sinérgicamente con la nicotina; también sabe que estimula el nervio trigémino para provocar una respuesta de 'agrado' hacia un producto de tabaco y logra que los productos de tabaco de bajo contenido de alquitrán y nicotina resulten más aceptables para los fumadores que los productos de tabaco no mentolados correspondientes. Véase "Menthol's potential effects on nicotine dependence: a tobáceo industry perspective", Valerie B Yerger, Tobacco Control 2011 ; 20(Suppl 2):¡i29ei¡36. doi:10.1136/tc.2010.041970. Sin embargo, esta publicación no describe ningún uso del mentol para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables en las formas farmacéuticas sólidas de dosificación caracterizadas porque se proporcionan con al menos un recubrimiento de película para reducir la liberación de nicotina en la cavidad bucal. Más aún, la presente invención está relacionada con el efecto sorprendente de la combinación de recubrimiento de película, saborizante y/o edulcorante en una forma farmacéutica sólida de dosificación para liberar nicotina en la cavidad bucal y no se restringe al uso de mentol.
Por ende, existe la necesidad de lograr una manera más conveniente y eficaz de reducir más aún estas sensaciones organolépticas desagradables. En particular, existe la necesidad de lograr terapias de reemplazo de la nicotina adecuadas para usar en seres humanos, que tengan una mayor capacidad de tolerancia cuando se administran oralmente.
La patente europea núm. EP1430896 (KYUKYU YAKUHIN KOGYO KK) describe una película multilaminar en la que una capa que contiene nicotina está laminada contra dos capas de recubrimiento. Sin embargo, no describe que esta formulación comprenda algún componente para reducir una sensación organoléptica desagradable.
El documento WO03003957 (LAVIPHARMA LAB INC) describe un dispositivo de liberación del fármaco en la mucosa bucal, que comprende una capa interior formadora de un recubrimiento de superficie que contiene un fármaco para la mucosa bucal dispuesta entre dos capas de recubrimiento de barrera de humedad. No se describe que dos capas de recubrimiento de barrera de humedad estén desprovistas del fármaco.
El documento WO2004056363 (NICONOVUM AB Y OTROS) describe un material particulado que contiene nicotina, que puede estar recubierto con un polímero formador de película. No se describe que este polímero esté desprovisto de nicotina.
La patente europea núm. EP1666030 (PFIZER HEALTH AB) describe pastillas que contienen nicotina. No se describe que estas pastillas pueden estar provistas con un recubrimiento de película que comprende un polímero formador de película; más aún, el recubrimiento de película está desprovisto de nicotina y de un regulador.
Definiciones Las definiciones a continuación se aplican mutatis mutandis a expresiones que sean similares a las definidas allí.
El término "ingrediente farmacéuticamente activo (IFA)" denominado, además, fármaco, tiene la intención de significar una sustancia o mezcla de sustancias para usar en la fabricación de un producto farmacéutico (medicinal) que, al usarse en la producción de un medicamento, se convierte en un ingrediente activo del producto farmacéutico. Estas sustancias tienen por objeto proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo sobre el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad, o bien afectar la estructura y función del cuerpo.
El término "intraoral" en la presente descripción tiene la intención de significar el espacio dentro de la cavidad bucal.
El término "liberar" como verbo en la presente descripción tiene la intención de significar la liberación de un ingrediente farmacéuticamente activo, en este caso, nicotina, desde su forma de dosificación y de hacer que el ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre disponible en su forma disuelta para su posterior absorción. El término "liberación" como sustantivo en la presente descripción debe entenderse de manera equivalente.
El término "sensación organoléptica desagradable" en la presente descripción tiene la intención de significar una sensación percibida como negativa en la cavidad bucal. Los ejemplos no limitantes de esas sensaciones son irritación, acritud, alteración del sabor y bloqueo del sabor, sensación de quemazón, astringencia, amargor y hormigueo, al igual que sabores desagradables, tales como gusto ácido, salado, metálico, jabonoso, rancio, sulfuroso, penetrante, graso y descompuesto. Estas sensaciones organolépticas desagradables pueden ser inducidas por un ingrediente farmacéuticamente activo, en este caso, nicotina, o por excipientes no activos. Los ejemplos no limitantes de esas sensaciones inducidas específicamente por la nicotina son irritación, acritud, sensación de quemazón, amargor y hormigueo, al igual que sabores desagradables, tales como gusto ácido, salado, metálico jabonoso rancio, sulfuroso, penetrante, grasoso y descompuesto. La presente solicitud abarca sensaciones organolépticas desagradables independientemente de la intensidad percibida.
El término "sustancia organolépticamente desagradable" en la presente descripción tiene la intención de significar una sustancia que puede inducir una sensación organoléptica desagradable. Las sustancias organolépticamente desagradables pueden comprender ingrediente farmacéuticamente activo, en este caso, nicotina, y excipientes no activos. Si una sustancia induce o no una sensación organoléptica desagradable puede establecerse de acuerdo con métodos conocidos en la materia, tales como los métodos que caracterizan los parámetros organolépticos para alimentos y bebidas, como vino. Se encuentran ejemplos no limitantes de esos métodos, entre otros, en "Sensory Evaluation A practical Handbook", de Sarah E. Kemp, Tracey Hollowood y Joanne Hort, Wiley-Blackwell 2011, "Sensory Evaluation Techniques", 4.a edición, Morten C. Meilgaard, Gail Vanee Civille y B. Thomas Carr, CRC Press 2007, y "Sensory Evaluation of Food, Principies and Practices", 2.a edición, Harry T. Lawless y Hildegarde Heymann, Springer 2010.
El término "sabor desagradable" en la presente descripción tiene la intención de significar un sabor o un sabor residual malo.
El término "encapsulado" en la presente descripción tiene la intención de significar que está total o parcialmente cubierto.
El término "núcleo" en la presente descripción tiene la intención de significar una forma farmacéutica sólida de dosificación sin recubrir. En otras palabras, un núcleo es aquello sobre lo que se coloca un recubrimiento para obtener una forma farmacéutica sólida de dosificación recubierta. Además, puede afirmarse que un núcleo está encapsulado en un recubrimiento para posibilitar una forma farmacéutica sólida de dosificación recubierta.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención intenta abordar el problema en torno a la necesidad de reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la liberación de una o más sustancias organolépticamente desagradables en la cavidad bucal desde una forma farmacéutica sólida de dosificación que comprende nicotina.
Así, la invención proporciona una forma farmacéutica sólida de dosificación para liberar nicotina en la cavidad bucal, que comprende un núcleo encapsulado por al menos un recubrimiento de película, en donde el núcleo comprende nicotina y en donde el recubrimiento de película comprende al menos un polímero formador de película y al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables.
Opcionalmente, la forma de dosificación puede comprender un ingrediente farmacéuticamente activo adicional, p. ej., acetato de zinc y otras sales o complejos de zinc.
La reducción de las sensaciones organolépticas desagradables, preferentemente, no deben deteriorar de manera perceptible el efecto farmacéutico de la nicotina o el ingrediente farmacéuticamente activo.
Además, la invención proporciona sistemas terapéuticos que comprenden un sistema terapéutico de la invención junto con una o más terapias de reemplazo de la nicotina (tales como parches transdérmicos, chicles, atomizadores bucales y lo similar).
Las formas de dosificación y los sistemas terapéuticos de la invención pueden usarse en medicina humana para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa o aumento de peso posterior a dejar de fumar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente forma farmacéutica sólida de dosificación se desintegra, fundamentalmente, en la boca, donde se libera la nicotina y se expone a los receptores sensoriales intraorales, p. ej., receptores del sabor y receptores del trigémino. Resulta preferido que la nicotina sea esencialmente absorbida por la mucosa de la cavidad bucal. Los ejemplos no limitantes de la forma de dosificación farmacéutica son formas de dosificación en tableta para disolver completamente en la cavidad bucal, tales como pastillas, tabletas sublinguales, tabletas bucales y tabletas que se desintegran por vía oral. Esta forma farmacéutica sólida de dosificación no está destinada a tragarse.
Se prefiere la nicotina para tratar la dependencia del tabaco. La nicotina puede encontrarse en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, tal como, una sal de nicotina, las formas de base libre de la nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador catiónico de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente, nicotina unida a zeolitas, nicotina unida a celulosa, que incluye celulosa microcristalina, o microesferas de almidón y mezclas de estos.
Además, el presente problema resulta de interés específico por determinados excipientes, cuyos ejemplos no limitantes son reguladores, tales como carbonato (que incluye bicarbonato o sesquicarbonato), glicinato, diferentes sistemas de fosfatos, tales como fosfato trisódico, hídrofosfato disódico; y fosfato tripotásico, hidrofosfato dipotásico, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (tal como potasio, sodio o amonio), p. ej., citrato trisódico o tripotásico, diferentes hidróxidos, aminoácidos y mezclas de estos, así como otros excipientes que pueden inducir sensaciones organolépticas desagradables.
Cuando se administra un ingrediente farmacéuticamente activo, tal como nicotina, en una forma farmacéutica sólida de dosificación, el ingrediente farmacéuticamente activo se libera continuamente en la medida que la forma de dosificación permanezca en la boca. Si la forma de dosificación no se succiona o se procesa mecánicamente de cualquier otra forma, se liberan menos ingrediente farmacéuticamente activo y menos excipientes que si se succiona y/o procesa mecánicamente de cualquier otra forma. Aun si se deja de succionar y/o procesar mecánicamente de cualquier otra forma esta forma de dosificación, las sensaciones organolépticas desagradables, normalmente, no se reducen lo suficiente.
Una manera de reducir suficientemente estas sensaciones organolépticas desagradables de una pastilla o tableta sublingual podría ser retirar la forma de dosificación de la boca y ponerla nuevamente una vez que las sensaciones organolépticas desagradables hayan disminuido lo suficiente. No obstante, esta es una manera muy inconveniente de reducir las mencionadas sensaciones organolépticas desagradables. Para las tabletas de disolución o desintegración rápida, esta opción no está disponible porque las tabletas podrían deshacerse si se retiran de la boca.
La intención con la presente invención es mantener la forma de dosificación en la cavidad bucal hasta que, esencialmente, se haya disuelto o desintegrado y aún reducir las sensaciones organolépticas desagradables. Si, en cambio, la forma de dosificación se retirara temporalmente de la boca como se describió anteriormente, no solo sería muy inconveniente sino que también se interrumpiría temporalmente la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo, lo que, normalmente, no resulta deseable porque, entre otros, puede afectar el régimen de dosificación previsto.
Las tabletas farmacéuticas para la liberación intraoral de nicotina que se encuentran disponibles en el mercado actualmente incluyen las pastillas Commit® o las pastillas NiQuitin®, que son tabletas que contienen nicotina, fabricadas por GlaxoSmithKIine, y la tableta sublingual Nicorette icrotab®, que es una tableta que contiene nicotina, fabricada por McNeil AB. Muchos sujetos que usan esas tabletas experimentan sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la nicotina y/o los excipientes.
Los ingredientes de estas tabletas que, aparentemente, pueden producir efectos en la reducción de las sensaciones organolépticas desagradables, comprenden uno o más agentes saborizantes y uno o más edulcorantes. Por lo tanto, los mencionados uno o más agentes saborizantes y edulcorantes no contribuyen lo suficiente a reducir las sensaciones organolépticas desagradables relacionadas con la liberación intraoral desde la tableta. Una razón para que los mencionados uno o más agentes saborizantes y edulcorantes no contribuyan a reducir esas sensaciones organolépticas desagradables puede ser que la nicotina debe disolverse en la saliva para absorberse. Una vez que la nicotina se disuelve en la cavidad bucal, las sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la nicotina no se pueden reducir. Lo mismo sucede con los excipientes que inducen sensaciones organolépticas desagradables.
La presente invención proporciona una solución al problema antes mencionado de reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables inducidas por la liberación de una o más sustancias organolépticamente desagradables en la cavidad bucal y/o dentro de la faringe desde una forma farmacéutica sólida de dosificación que comprende nicotina. La solución consiste en proporcionar una forma de dosificación sólida con al menos un recubrimiento de película para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables que comprenden al menos un polímero formador de película y al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables, que, en combinación, reducen al menos una de las sensaciones organolépticas desagradables mencionadas.
Al menos este componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables puede ser, por ejemplo, pero no exclusivamente, uno o más agentes saborizantes y/o edulcorantes.
Preferentemente, ese al menos un recubrimiento de película está desprovisto de nicotina, de cualquier otro ingrediente farmacéuticamente activo y/o de cualquier regulador.
Esta reducción de sensaciones organolépticas desagradables, preferentemente, no afecta significativamente la liberación de nicotina.
El núcleo de la presente forma de dosificación sólida tiene, preferentemente, un peso de 50 mg a 2000 mg, con mayor preferencia, de 90 mg a 1200 mg. El recubrimiento de película sobre el núcleo tiene, preferentemente, un peso de 1 % a 15 % del peso del núcleo.
El grosor del recubrimiento de película influye en el grado de reducción de las sensaciones organolépticas desagradables. Preferentemente, el recubrimiento de película tiene un grosor promedio de 10 a 500 mieras, con mayor preferencia, de 20 a 250 mieras y, con la máxima preferencia, de 30 a 150 mieras. El grosor real de la película se adapta en función de diferentes parámetros, tales como la sensación organoléptica que se debe reducir, la concentración del sabor, el tipo de compuestos usado para la dulzura del sabor, así como los niveles y cantidades relativos empleados. El grosor de la película puede medirse por medio del uso de diferentes métodos conocidos en la materia, tales como SEM (microscopio electrónico de barrido), micrómetro digital, microtomografía con rayos X, imágenes con luz pulsada terahertz, etc. Véase información adicional en, p. ej., "Quantitative Analysis of Film Coating in a Pan Coater Based on In-Line Sensor Measurements", de José D. Pérez-Ramos y otros, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (1) artículo 20, "Nondestructive analysis of tablet coating thicknesses using terahertz pulsed imaging". J Pharm Sci. 2005; 94:177Y183. Fitzgerald AJ, Colé BE, Taday PF., Hancock B, ullarney MP. "X-ray microtomography of solid dosage forms". Pharm Technol. 2005;29:92Y100.
Una rápida disolución o desintegración de al menos un recubrimiento de película es fundamental para no perjudicar la liberación de la nicotina. Por lo tanto, es importante que, en un grado sustancial, al menos un recubrimiento de película se disuelva o desintegre rápidamente, preferentemente, en menos de 2 minutos, con mayor preferencia, en menos de 1 minuto y, con la máxima preferencia, en menos de 30 segundos, a partir del momento de la administración.
Un tiempo demasiado prolongado para liberar la nicotina puede perjudicar la facilidad de uso para el usuario. Por lo tanto, la forma de dosificación sólida puede liberar la nicotina, preferentemente, dentro de los 30 minutos, con mayor preferencia, dentro de los 15 minutos, a partir del momento de la administración.
Los polímeros formadores de película pueden seleccionarse, de manera no limitante, entre éteres de celulosa, p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC) y otros polímeros formadores de película, tales como copolímero de ácido metacrílico tipo C, carboximetilcelulosa de sodio, polidextrosa, polietilenglicoles, polímeros de acrilato (p. ej., acrilato de polivinilo (PVA)), copolímeros injertados de alcohol polivinílico-polietilenglicol, complejo de polivinilpirrolidona (PVP), tal como povidona, alcohol polivinílico, celulosa microcristalina, carragenina, almidón pregelatinizado, polietilenglicol y combinaciones de estos. Típicamente, el peso molecular (peso promedio y/o promedio numérico) del polímero es de 1.000 a 10.000.000, preferentemente, de 10.000 a 1.000.000, de acuerdo con la medición por cromatografía de permeación en gel.
Opcionalmente, puede agregarse un plastificante al polímero formador de película para facilitar la extensión y la capacidad para formar película. Los ejemplos de plastificantes útiles son glicerina, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 200-6000), ésteres orgánicos, p. ej., triacetina (triacetato de glicerina), citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo y aceites/glicéridos, tales como aceite de nuez de coco y aceite de ricino fraccionado, y monoglicéridos acetilados destilados. Adicional o alternativamente, pueden incluirse agentes tensoactivos para facilitar la incorporación de sabores y mejorar las propiedades de penetración y extensión del líquido de recubrimiento. Los ejemplos no limitantes de agente tensoactivo son polisorbatos derivados de sorbitán pegilado esterificado con ácidos grasos, tales como polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán) (p. ej., Tween 80, Tween 40, Tween 20), laurilsulfato de sodio (SLS), agentes tensoactivos de poloxámero, es decir, agentes tensoactivos basados en copolímeros de bloque de óxido de etileno - óxido de propileno y otros agentes tensoactivos con alto valor de HLB.
Pueden seleccionarse agentes contra la sensación pegajosa/agentes de deslizamiento de manera no limitante entre compuestos como talco, estearato magnésico, caolín, dióxido de silicio coloidal y monoestearato de glicerilo. Los agentes antes mencionados pueden incluirse, además, para reducir problemas de adherencia.
Los agentes saborizantes pueden seleccionarse de manera no limitante entre agentes saborizantes o aromatizantes naturales o sintéticos y pueden agregarse como líquido y/o polvo. Los agentes saborizantes y aromatizantes pueden seleccionarse de aceites esenciales, que incluyen destilaciones, extracciones con solventes o expresiones en frío de flores, hojas o cáscara picadas, o pulpa de fruta entera, que comprende mezclas de alcoholes, ésteres, aldehidos y lactonas; esencias, que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de sustancias químicas sintéticas combinadas para equiparar el sabor natural de la fruta (p. ej., fresa, frambuesa, grosella negra, banana, melón, cereza, granada china, piña, melocotón, zarzamora, mango, papaya, guayaba, arándano, mora de los pantanos, violeta, granada roja, pera, manzana); sabores artificiales y naturales de infusiones y licores, (por ejemplo, coñac, whisky, ron, gin, jerez, oporto y vino); tabaco, café, té, cacao y menta; jugos de fruta, que incluyen el jugo obtenido de frutos lavados y restregados, tales como limón, naranja, lima y otros cítricos; hierbabuena, menta, melisa, Gaultheria, canela, cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, anís, frutos secos (por ejemplo, cacahuates, coco, avellanas, castañas, nueces de Castilla, nueces de cola), almendras, pasas y jengibre; y polvo y harina.
Los edulcorantes pueden seleccionarse de manera no limitante entre azúcares sintéticos o naturales, es decir, cualquier forma de carbohidratos adecuados para usar como edulcorante, así como los edulcorantes artificiales, tales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo, p. ej., NutraSweet®, acesulfamo o acesulfamo K®, acesulfamo de potasio, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrochalcona, miraculina, monellina, esteviósido, p. ej., Stevia®, neotame, derivados de APM con sustitución N, ácido ciclámico y sus sales, y alitamo. Además, los edulcorantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en alcoholes de azúcar, tales como sorbitol, xilitol, azúcares simples extraídos de caña de azúcar y remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (denominada, además, glucosa), fructosa (denominada, además, levulosa) y lactosa (denominada, además, azúcar de la leche); sorbitol, manitol, glicerina, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidrolizado de almidón hidrogenado), isomalta, lactitol; y mezclas de azúcares, que incluyen jarabe de glucosa (p. ej., hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una variedad de azúcares complejos), jarabe de azúcar invertido, (p. ej., sacarosa invertida con invertasa (denominada, además, sucrasa o sacarosa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa), jarabes con alto contenido de azúcar, tales como melaza y miel, que contienen una mezcla de levulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares altos particulares, y malta o extractos de malta.
Además, pueden incluirse otros adyuvantes en la composición de la película, tales como agentes colorantes, opacificadores, agentes de brillo, agentes formadores de poros, estabilizadores de excipientes.
Las formas de dosificación de la invención pueden prepararse a modo de variedad de técnicas de rutina, empleando equipamiento estándar, conocidos por los especialistas (véanse, p. ej., Lachman y otros, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3.a edición (1986) y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" , Gennaro (ed.), Colegio de Ciencias Farmacéuticas de Filadelfia (Philadelphia College of Pharmacy & Sciences), 19.a edición (1995)). En una modalidad, un núcleo que comprende nicotina se produce primero por medio del uso de técnicas de formación de tabletas y luego se recubre con una solución que contiene un polímero formador de película.
Pueden usarse equipos de mezclado estándar para mezclar entre sí los componentes de las composiciones de la invención. Es probable que el tiempo de mezclado varíe de acuerdo con el equipo usado, y las personas experimentadas no tendrán ninguna dificultad en establecer por experimentación de rutina un período de mezclado para una determinada combinación de ingredientes.
Sorprendentemente, luego de esencialmente desaparecido el recubrimiento de película de la superficie de la forma de dosificación sólida, la reducción de sensaciones organolépticas desagradables continúa.
De manera igualmente sorprendente, cuando se incorporan los componentes para reducir las sensaciones organolépticas desagradables en el núcleo de la forma de dosificación sólida en lugar de incorporarlos en el recubrimiento de película, las sensaciones organolépticas desagradables no se reducen lo suficiente.
Al disolverse, un recubrimiento de película por sí solo tiene un efecto limitado en la reducción de sensaciones organolépticas desagradables. Un componente para reducir esas sensaciones, tal como un agente saborizante o un edulcorante, puede tener un efecto limitado por sí solo en la reducción de sensaciones organolépticas desagradables. Sorprendentemente, el efecto combinado de un recubrimiento de película y al menos un componente adicional para reducir esas sensaciones proporciona un efecto que es más profundo que la suma de efectos del recubrimiento de película por sí solo y de al menos un componente adicional por sí solo.
Reducir las sensaciones organolépticas desagradables implica una mayor adherencia a la terapia, lo que puede conducir a una mayor eficacia del tratamiento.
EJEMPLOS Los ejemplos a continuación sobre las modalidades y fabricación de la presente formulación, así como las pruebas de las formulaciones, no son limitantes y tienen por objeto ilustrar la presente invención. Las alternativas y variaciones de los ejemplos a continuación, dentro del alcance de la invención, según las reivindicaciones más abajo, pueden ser llevadas a cabo por personas experimentadas en la materia. Los ingredientes de acuerdo con los ejemplos a continuación pueden intercambiarse por ingredientes equivalentes. La combinación de núcleos de tabletas y recubrimientos de película en los ejemplos es arbitraria. Cualquier recubrimiento de película puede combinarse con cualquier núcleo de tableta.
EJEMPLO 1 Método de fabricación La composición para un lote de núcleos de tableta se proporciona más abajo en la Tabla A1. Los materiales se tamizan en un tamiz oscilante con un tamaño de malla de 1 mm y luego se mezclan, de acuerdo con métodos conocidos en la materia, p. ej., por medio del uso de un mezclador de doble cono, durante 10 a 30 minutos. Los materiales mezclados luego se comprimen en tabletas mediante compresión directa. La compresión del polvo puede hacerse, p. ej., por medio del uso de una prensa para tabletas rotatoria, con moldes cóncavos circulares de 15 mm. Las tabletas se comprimen hasta una dureza suficiente para permitir un proceso de recubrimiento aceptable y para lograr el tiempo de disolución in vivo deseado.
TABLA 1A Componentes del núcleo de la tableta * Equivalente a una dosis de 3.0 mg de base de nicotina.
La Tabla 1 B proporciona numerosos ejemplos no limitantes alternativos de composiciones de núcleo de tableta.
TABLA 1B Componentes del núcleo de la tableta * u otra fuente equivalente a un intervalo de 0.5 mg a 12 mg de base de nicotina. ** u otro edulcorante de alta intensidad o combinación de esos edulcorantes.
El recubrimiento de película de las tabletas puede realizarse por medio del uso de, p. ej., una paila estándar moderna para recubrimiento equipada, entre otros, con toberas de atomización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento de película y un tambor perforado del tamaño adecuado. La solución de la película se prepara agregando la hidroxipropilmetilcelulosa y el plastificante (si está incluido en la composición) en agua purificada (>85 °C) mientras se agita. La temperatura más adecuada del solvente usado para dispersar la hidroxipropilmetilcelulosa depende del tipo de hidroxipropilmetilcelulosa usado. Existe mucha información en la literatura con respecto a la preparación de película de hidroxipropilmetilcelulosa, p. ej., de fabricantes de polímeros, tales como Dow Inc. http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detall/ajd/1094/kw/prepare/sessio n/L3RpbWUvMTMy zY3MzM3Ny9zaWQvMkFoOUVuTGs%3D y http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1181. La solución de la película se enfría a aproximadamente 20 °C, y se añade la sucralosa cuando la solución está a aproximadamente 40 °C. Se deja asentar la solución en condiciones del ambiente durante al menos 3 horas después de homogeneizar la solución con un homogeneizador Silverson. Después de eso, se añade mezcla de saborizante, que contiene monooleato de polioxietileno (80) sorbitán y sabor a menta. Se agita la mezcla resultante hasta que esté homogénea. Más abajo se proporcionan los componentes de la composición de recubrimiento de película, y, en otros ejemplos, se proporcionan como cantidad calculada por unidad de forma de dosificación. La suma de "excipientes secos" denominada, además, "contenido de sólidos", se encuentra, usualmente, dentro del intervalo de 5-25 % p/v de la solución de recubrimiento total. El contenido de sólidos real seleccionado depende de la composición y los parámetros del proceso de recubrimiento.
TABLA 1C Componentes del recubrimiento de película * u otro edulcorante de alta intensidad o combinación de esos edulcorantes.
** Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán, p. ej., contenido seco dentro del intervalo de 10 % p/p a 25 % p/p.
Puede incluirse, además, un componente colorante, p. ej., dióxido de titanio.
TABLA 1 D Componentes de un recubrimiento de película alternativo * Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán.
TABLA 1 E Componentes de recubrimientos de película alternativos, adicionales, no limitantes La hidroxipropilmetilcelulosa puede ser, p. ej., del tipo Methocel E3, K4, E5 o F_VLV. La hidroxipropilmetilcelulosa puede ser, además, reemplazada parcial o totalmente por una combinación de otros polímeros película.
Puede sustituirse con propilenglicol, triacetina de glicerol u otro plastificante.
Puede sustituirse con otro agente tensoactivo.
Alternativamente, laurilsulfato de sodio o un agente tensoactivo equivalente.
Alternativamente, otro edulcorante de alta intensidad o combinación de esos edulcorantes. El edulcorante puede, además, incluirse en el saborizante.
Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración parámetros de proceso que se aplicarán, y se evapora esencialmente durante el proceso.
EJEMPLO 2 Método de fabricación de tabletas de acuerdo con el Ejemplo 1 TABLA 2A Componentes del núcleo de la tableta * Equivalente a una dosis de 2.0 mg de base de nicotina. Si se usa el complejo de resina de nicotina con otro grado de carga de nicotina, p. ej. 15 %, se debe ajustar la cantidad de poliol en consecuencia.
El recubrimiento de película de las tabletas producidas en 2A puede realizarse por medio del uso de, p. ej., una paila estándar moderna para recubrimiento equipada, entre otros, con toberas de atomización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento de película y un tambor perforado del tamaño adecuado. La solución de película se prepara añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa al agua purificada mientras se agita; luego se deja asentar la solución en condiciones del ambiente durante la noche, y después se añade alcohol polivinílico, polietilenglicol 400 y sucralosa mientras se agita. La solución se homogeneiza con un homogeneizador Silverson.
Después de eso, se añade mezcla de saborizante, que contiene monooleato de polioxietileno (80) sorbitán y sabor a menta. Se agita la mezcla resultante hasta que esté homogénea.
TABLA 3A Componentes del recubrimiento de película * U otro plastificante, p. ej., triacetina, es decir, 1 ,2,3-triacetoxipropano, glicerol o propilenglicol, que se usan, habitualmente, en una concentración de 10-35 % basada en el peso del polímero.
** Suma de excipientes aparte de agua purificada *** Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán, p. ej., el contenido seco puede ser de 16 % p/p.
EJEMPLO 3 De acuerdo con el Ejemplo 2, con un peso total del núcleo de la tableta de 650 mg y moldes ovalados de 14.5 mm, pero sin hidrógeno carbonato de sodio y/o carbonato de sodio (que se compensa con la cantidad de manitol). Adicionalmente, los componentes del recubrimiento de película se proporcionan en la Tabla 3A.
TABLA 3B Componentes del recubrimiento de película * Suma de excipientes aparte de agua purificada ** Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán, p. ej., el contenido seco puede ser de 16 % p/p.
EJEMPLO 4 Método de fabricación de acuerdo con el Ejemplo 1 TABLA 4A Componentes del núcleo de la tableta Equivalente a una dosis de 4.0 mg de base de nicotina. Si se suministra la cantidad equivalente de base de nicotina mediante el complejo de resina de nicotina con otro grado de carga de nicotina, p. ej., 15 %, o bitartrato de nicotina, se debe ajustar la cantidad de poliol en consecuencia.
El recubrimiento de película de las tabletas puede realizarse por medio del uso de, p. ej., una paila estándar moderna para recubrimiento equipada, entre otros, con toberas de atomización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento de película y un tambor perforado del tamaño adecuado.
TABLA 4B Componentes del recubrimiento de película * Puede sustituirse con otros plastificante, tal como polietilenglicol 1000.
Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán. La concentración de hidroxipropilmetilcelulosa puede ser, p. ej., de 7 % p/p.
EJEMPLO 5 Método de fabricación de acuerdo con el Ejemplo 1 TABLA 5A Componentes del núcleo de la tableta Equivalente a una dosis de 1.0 mg de base de nicotina.
El recubrimiento de película de las tabletas puede realizarse por medio del uso de, p. ej., una paila estándar moderna para recubrimiento equipada, entre otros, con toberas de atomización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento de película y un tambor perforado del tamaño adecuado.
TABLA 5B Componentes del recubrimiento de película * Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán, p. ej., 24 % p/p.
EJEMPLO 6 Método de fabricación de acuerdo con el Ejemplo 1 Componentes del núcleo de la tableta de acuerdo con el Ejemplo 4 El recubrimiento de película de las tabletas puede realizarse por medio del uso de, p. ej., una paila estándar moderna para recubrimiento equipada, entre otros, con toberas de atomización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento de película y un tambor perforado del tamaño adecuado. La solución de la película se prepara agregando la hidroxipropilmetilcelulosa al agua purificada mientras se agita. La solución de la película se enfría a aproximadamente 20 °C, y se añade sucralosa y acesulfamo K cuando la solución está a aproximadamente 40 °C. Se deja asentar la solución en condiciones del ambiente durante al menos 3 horas después de homogeneizar la solución con un homogeneizador Silverson. Después de eso, se añade mezcla de saborizante, que contiene monooleato de polioxietileno (80) sorbitán y sabor a menta. Se agita la mezcla resultante hasta que esté homogénea.
TABLA 6A Componentes del recubrimiento de película * Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán.
EJEMPLO 7 De acuerdo con el Ejemplo 6, pero con la siguiente composición de recubrimiento de película: TABLA 7A Componentes del recubrimiento de película * Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán.
EJEMPLO 8 Método de fabricación de acuerdo con el Ejemplo 1 Recubrimiento de acuerdo con el Ejemplo 4 TABLA 8A Componentes del núcleo de la tableta Equivalente a una dosis de 4.0 mg de base de nicotina. Si se usa el complejo de resina de nicotina con otro grado de carga de nicotina, p. ej., 15 %, se debe ajustar la cantidad de poliol en consecuencia.
Equivalente a una dosis de 2.0 mg de zinc.
EJEMPLO 9 Método de fabricación del núcleo de la tableta de acuerdo con el Eiempio 1. pero con moldes circulares de 6 mm TABLA 9A Componentes del núcleo de la tableta Equivalente a una dosis de 1.5 mg de base de nicotina.
Proceso de fabricación de recubrimiento de acuerdo con el Ejemplo 1 C TABLA 9B Componentes del recubrimiento de película * Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán.
Puede incluirse, además, un componente colorante, p. ej., dióxido de titanio.
EJEMPLO 10 Método de fabricación Se detallan las composiciones para dos núcleos de tabletas más abajo, en la Tabla 10A. Los materiales del gránulo maestro se tamizan en un tamiz oscilante con un tamaño de malla de 1 mm y luego se mezclan, de acuerdo con métodos conocidos en la materia, p. ej., por medio del uso de un mezclador de doble cono, durante 10 a 30 minutos. Luego los materiales mezclados se humedecen con agua purificada. La masa húmeda se alimenta en un extrusor para formar los granulos. Los gránulos resultantes se secan por medio del uso de cualquier método conocido en la materia, tal como secado en lecho fluidizado. Los gránulos maestros luego se examinan para buscar un tamaño de partícula adecuado, típicamente, de 75 µ??, en una malla 200. Los gránulos maestros luego se mezclan con el activo de nicotina, al menos un regulador, saborizantes y edulcorantes. Al mezclar y examinar, se añade un lubricante o agente de deslizamiento a la mezcla. Las tabletas se comprimen hasta una dureza suficiente para permitir un proceso de recubrimiento aceptable y para lograr el tiempo de disolución in vivo deseado.
TABLA 10A Componentes de núcleo TABLA 10B Se agrega agua purificada csp para lograr un contenido seco adecuado para la configuración de parámetros de proceso que se aplicarán.
Las cantidades respectivas de las dos formulaciones anteriores 10 A y 10 B pueden variar dentro de un intervalo de +- 15 % (p/p), preferentemente, dentro de + - 5 % (p/p) sin desviarse por ello de las características deseadas de ambas formulaciones.
EJEMPLO 11 Los resultados obtenidos de un estudio sensorial confirmaron el sorprendente hallazgo de que se redujeron las sensaciones desagradables. Completaron el estudio 16 sujetos (voluntarios saludables; 8 hombres y 8 mujeres dentro del intervalo de 34 a 64 años, que eran fumadores o usuarios de TRN), y se compararon dos formulaciones de pastillas de nicotina de 4 mg; la pastilla A, sin recubrimiento, con todos los agentes saborizantes y edulcorantes en el núcleo de la tableta; la pastilla B, con un recubrimiento de película adicional. El recubrimiento de película adicional de la pastilla B tenía una porción de agentes saborizantes y edulcorantes, cuya cantidad correspondiente se retiró del núcleo de la pastilla. Así, la cantidad total de agentes saborizantes y edulcorantes fue igual para ambas pastillas. Los núcleos de las pastillas A y B tenían la misma composición excepto por las cantidades de agentes saborizantes y edulcorantes.
El resultado muestra que la clasificación de la sensación de hormigueo/quemazón difirió mucho: 12 de 16 participantes presentaron el puntaje más bajo (casi nada de hormigueo/quemazón) en una escala de 5 grados después de 30 segundos de prueba para la formulación B, en tanto que solo 7 de 16 participantes presentaron el puntaje más bajo para la formulación A. El efecto de la película fue persistente; después de que la pastilla se disolvió completamente, 10 de 16 participantes presentaron el puntaje más bajo para la formulación B, en tanto que 7 de 16 presentaron el puntaje más bajo de la formulación A. Todos los sujetos del estudio probaron ambas formulaciones con al menos 30 minutos entre pruebas. La escala usada para el hormigueo/quemazón fue de una escala de intensidad d 5 puntos.

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Una forma farmacéutica sólida de dosificación para liberar nicotina en la cavidad bucal que comprende un núcleo encapsulado por al menos un recubrimiento de película, en donde el núcleo comprende nicotina, y en donde el recubrimiento de película comprende al menos un polímero formador de película y al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables, y en donde al menos un recubrimiento de película está desprovisto de nicotina y desprovisto de regulador.
2 - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional, tal como sal de zinc o complejo de zinc.
3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque al administrarla, la nicotina es esencialmente absorbida por la mucosa de la cavidad bucal y/o la mucosa de la faringe.
4.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el al menos un recubrimiento de película tiene, preferentemente, un grosor de 10 a 500 mieras, con mayor preferencia, de 20 a 250 mieras y, con la máxima preferencia, de 30 a 150 mieras, y/o el núcleo tiene, preferentemente, un peso de 50 mg a 2000 mg, con mayor preferencia, de 90 mg a 1200 mg y/o el recubrimiento de película tiene, preferentemente, un peso de 1 % a 15 % del peso del núcleo.
5.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la(s) sensación(es) organoléptica(s) desagradable(es) se selecciona(n) del grupo que consiste en irritación, acritud, alteración del sabor y bloqueo del sabor, sensación de quemazón, astringencia, amargor y hormigueo, al igual que sabores desagradables, tales como gusto ácido, salado, metálico, jabonoso, rancio, sulfuroso, penetrante, graso y descompuesto, preferentemente, irritación, quemazón y amargor.
6 - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la(s) sensación(es) organoléptica(s) desagradable(es) se selecciona(n) del grupo que consiste en irritación, acritud, sensación de quemazón, amargor y hormigueo, sabores desagradables, tales como gusto ácido, salado, metálico, jabonoso, rancio, graso y descompuesto.
7. - La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque una o más sensaciones organolépticas desagradables son inducidas por la nicotina.
8. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la nicotina se encuentra en una forma seleccionada del grupo que comprende una sal de nicotina, la forma de base libre de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente, nicotina unida a zeolitas, nicotina unida a celulosa, que incluye celulosa microcristalina o microesferas de algodón y mezclas de estos.
9.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque una o más sensaciones organolépticas desagradables son inducidas por uno o más excipientes de la forma de dosificación.
10.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque es una pastilla, una tableta sublingual, una tableta bucal, una tableta que se desintegra por vía oral, en virtud de la cual la nicotina, al administrarla, se puede disolver por completo en la cavidad bucal.
11 - La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables comprende o consiste en uno o más agentes saborizantes.
12.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables comprende o consiste en uno o más edulcorantes.
13. - La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque el al menos un componente para reducir una o más sensaciones organolépticas desagradables comprende o consiste en uno o más agentes saborizantes y uno o más edulcorantes.
14. - La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque los uno o más polímeros formadores de película pueden seleccionarse entre éteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC) y otros polímeros formadores de película, tales como copolímero de ácido metacrílico tipo C, carboximetilcelulosa de sodio, polidextrosa, polietilenglicoles, polímeros de acrilato, tales como acrilato de polivinilo (PVA)), copolímeros injertados de alcohol polivinílico-polietilenglicol, complejo de polivinilpirrolidona (PVP), tal como povidona, alcohol polivinílico, celulosa microcristalina, carragenina, almidón pregelatinizado, polietilenglicol, y combinaciones de estos.
15. - La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 11 o 13, caracterizada además porque uno o más agentes saborizantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en agentes saborizantes o aromatizantes y pueden agregarse como líquido y/o polvo, y pueden seleccionarse de aceites esenciales, que incluyen destilaciones, extracciones con solventes o expresiones en frío de flores, hojas o cáscara picadas, o pulpa de fruta entera, que comprende mezclas de alcoholes, ésteres, aldehidos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de sustancias químicas sintéticas combinadas para equiparar el sabor natural de la fruta (p. ej., fresa, frambuesa, grosella negra, banana, melón, cereza, granada china, piña, melocotón, zarzamora, mango, papaya, guayaba, arándano, mora de los pantanos, violeta, granada roja, pera, manzana); sabores artificiales y naturales de infusiones y licores, (p. ej., coñac, whisky, ron, gin, jerez, oporto y vino); tabaco, café, té, cacao y menta; jugos de fruta, que incluyen el jugo obtenido de frutos lavados y restregados, tales como limón, naranja, lima y otros cítricos; menta, hierbabuena, bálsamo de limón, Gaultheria; canela, cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, anís, frutos secos (por ejemplo, cacahuates, coco, avellanas, castañas, nueces de Castilla, nueces de cola), almendras, pasas y jengibre; así como polvo y harina, y combinaciones de estos.
16.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 12 o 13, caracterizada además porque los uno o más edulcorantes se seleccionan del grupo que consiste en azúcares sintéticos o naturales, es decir, cualquier forma de carbohidrato adecuado para usar como edulcorantes, así como los denominados edulcorantes artificiales, tales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo o acesulfamo K, acesulfamo de potasio, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrochalcona, miraculina, monellina, esteviósido, neotame, derivados de APM con sustitución N, ácido ciclámico y sus sales, y alitamo; el grupo que consiste en alcoholes de azúcar, tales como sorbitol, xilitol, azúcares simples extraídos de caña de azúcar y remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (denominada, además, glucosa), fructosa (denominada, además, levulosa) y lactosa (denominada, además, azúcar de la leche); sorbitol, manitol, glicerina, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidrolizado de almidón hidrogenado), isomalta, lactitol; y mezclas de azúcares, que incluyen jarabe de glucosa (p. ej., hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una variedad de azúcares complejos), jarabe de azúcar invertido, (p. ej., sacarosa invertida con invertasa (denominada, además, sucrasa o sacarosa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa), jarabes con alto contenido de azúcar, tales como melaza y miel que contienen una mezcla de levulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares altos particulares, y malta o extractos de malta, y combinaciones de estos.
17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque uno o más excipientes abarcan uno o más reguladores seleccionados del grupo que consiste en carbonato (que incluye bicarbonato o sesquicarbonato), glicinato, diferentes sistemas de fosfato, tales como fosfato trisódico, hídrofosfato disódico; y fosfato tripotásico, hidrofosfato dipotásico, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (tal como potasio, sodio o amonio), p. ej., citrato trisódico o tripotásico, diferentes hidróxidos, aminoácidos y mezclas de estos, así como otros excipientes que pueden inducir sensaciones organolépticas desagradables.
18.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende: uno o más plastificantes, tales como glicerol, propilengiicol, polietilenglicol (PEG 200-6000), ésteres orgánicos, tales como triacetina (triacetato de glicerina), citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo y aceites/glicéridos, tales como aceite de nuez de coco y aceite de ricino fraccionado, y monoglicéridos acetilados destilados, y/o uno o más agentes tensoactivos, tales como polisorbatos derivados de sorbitán pegilado esterificado con ácidos grasos, tales como polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán) (p. ej., Tween 80, Tween 40, Tween 20), laurilsulfato de sodio (SLS), agentes tensoactivos de poloxámero, es decir, agentes tensoactivos basados en copolímeros de bloque de óxido de etileno - óxido de propileno y otros agentes tensoactivos con alto valor de HLB, y/o uno o más agentes contra la sensación pegajosa/agentes de deslizamiento, tales como talco, estearato magnésico, caolín, dióxido de silicio coloidal y monoestearato de glicerilo, y/o una o más agentes colorantes, y/o una o más opacificadores, y/o una o más agentes de brillo, y/o una o más agentes formadores de poros, y/o una o más estabilizadores de excipientes y/o combinaciones de estos.
19. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque el al menos un recubrimiento de película, al administrarlo, se disuelve o desintegra rápidamente en la cavidad bucal, preferentemente, en menos de 2 minutos, con mayor preferencia, en menos de 1 minuto y, con la máxima preferencia, en menos de 30 segundos, a partir del momento de la administración.
20. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada además porque la forma de dosificación libera la nicotina dentro de los 30 minutos de administrarla en la cavidad bucal, preferentemente, dentro de los 20 minutos, a partir del momento de la administración.
21. - La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque la reducción de al menos una o más sensaciones organolépticas desagradables no deteriora perceptiblemente el efecto farmacéutico de la nicotina y/o el ingrediente farmacéuticamente activo.
22. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizada además porque una dosis unitaria de esta tiene un núcleo que comprende: nicotina en una cantidad correspondiente a un intervalo de 0.5 mg a 12 mg de base de nicotina, sorbitol 0 - 99.15 % (p/p), xilitol 0 - 99.15 % (p/p), manitol 0 - 99.15 % (p/p), bicarbonato de sodio 0 - 1.0 % (p/p), carbonato de sodio 0 - 1.0 % (p/p), saborizante 0.05 - 2.5 % (p/p), edulcorante de alta intensidad o una combinación de edulcorantes de alta intensidad 0 - 0.25 % (p/p), estearato magnésico 0.5 - 2.5 % (p/p).
23.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada además porque el recubrimiento comprende polímero formador de película, aproximadamente 80 % (p/p), agente tensoactivo, aproximadamente 0.3 % (p/p), edulcorante de alta intensidad o una combinación de edulcorantes de alta intensidad, aproximadamente 8 % (p/p), saborizante, aproximadamente 12 % (p/p).
24.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada además porque el recubrimiento comprende: polímero formador de película, aproximadamente 80.5 % (p/p), plastificante, aproximadamente 8 % (p/p) agente tensoactivo 0.1 % (p/p), componente de colorante, aproximadamente 6 % (p/p) edulcorante de alta intensidad o una combinación de edulcorantes de alta intensidad, aproximadamente 4 % (p/p), saborizante, aproximadamente 1 ,25 % (p/p).
25.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada además porque el recubrimiento comprende: polímero formador de película de aproximadamente 44.5 a aproximadamente 97.0 % (p/p), plastificante de aproximadamente 0 a aproximadamente 25.0 % (p/p), agente tensoactivo de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.5 % (p/p), componente colorante de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 % (p/p), edulcorante de alta intensidad o una combinación de edulcorantes de alta intensidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 % (p/p), saborizante de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 10 % (p/p).
26 - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizada además porque una dosis unitaria comprende las cantidades a continuación en mg en el núcleo y el recubrimiento, respectivamente; las respectivas cantidades pueden variar dentro de un intervalo de +- 15 % (p/p), preferentemente, dentro de un intervalo de + - 5 % (p/p) Núcleo Manitol 175.78 Hidrogenocarbonato de potasio 0.45 Carbonato de sodio 3.67 Alginato sódico 10.30 Goma xantana 1.99 Policarbofilo de calcio 5.13 Complejo de resina de nicotina 22.22 Hidrogenocarbonato de potasio 0.58 Carbonato de sodio anhidro 4.63 Aspartamo Potasio de acesulfamo 1.50 Saborizante de menta 21.25 Estearato magnésico 2.50 Peso total del núcleo de la tableta, mg 250 Recubrimiento Hidroxipropilmetilcelulosa 4.83 Dióxido de titanio 0.19 Polietilenglicol 400* 0.094 Laurilsulfato sódico 0.019 Aspartamo 0.31 Potasio de acesulfamo 0.19 Saborizante de menta 3.00
27.- La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada además porque una dosis unitaria comprende las cantidades a continuación en mg en el núcleo y el recubrimiento, respectivamente; las respectivas cantidades pueden variar dentro de un intervalo de +- 15 % (p/p), preferentemente, dentro de un intervalo de + - 5 % (p/p) Núcleo Manitol 1034.85 Hidrogenocarbonato de potasio 2.80 Carbonato de sodio 22.75 Alginato sódico 63.70 Goma xantana 12.25 Policarbofilo de calcio 31.73 Complejo de resina de nicotina 22.22 Aspartamo 6.00 Saborizante de menta 1 2 Estearato magnésico 2.50 Peso total del núcleo de la tableta, mg 1200 Recubrimiento Hidroxipropilmetilcelulosa 23.194.83 Dióxido de titanio 0.90 Polietilenglicol 400 0.45 Laurilsulfato sódico 0.0909 Aspartamo 1.47 Potasio de acesulfamo 0.90 Saborizante de menta 3.00
28.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en terapia.
29.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y aumento de peso posterior a dejar de fumar.
30. - La forma de dosificación para su de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque la forma de dosificación es para tratar la dependencia del tabaco o la nicotina.
31. - Un sistema terapéutico que comprende una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado además porque comprende nicotina en cualquier forma y cualquier otra forma de dosificación para administrar nicotina.
32.- El uso de una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y aumento de peso posterior a dejar de fumar, en donde la forma de dosificación está adaptada para ser administrable oralmente al paciente.
33.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el medicamento es para el tratamiento de la dependencia del tabaco o la nicotina.
34.- El uso como se reclama en la reivindicación 32 o 33, en donde la forma de dosificación es retenida en la cavidad bucal después de administrada al paciente, de tal manera que la nicotina es absorbida por la mucosa de la cavidad bucal y/o la mucosa de la faringe.
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