ES2848534T3 - Forma de dosificación que comprende nicotina sólida con una perturbación organoléptica reducida - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica sólida para la liberación de nicotina en la cavidad oral que comprende un núcleo encapsulado por al menos un revestimiento de película, en donde el núcleo comprende nicotina y en donde el revestimiento de película comprende al menos un polímero formador de película y al menos un componente para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras, y donde el al menos un recubrimiento de película está desprovisto de nicotina y desprovisto de tampón; en donde dicha forma de dosificación es una pastilla, una tableta sublingual, una tableta bucal o una tableta de desintegración oral.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación que comprende nicotina sólida con una perturbación organoléptica reducida
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas sólidas destinadas a la liberación de nicotina en la cavidad oral, estand tales formas de dosificación provistas de medios para la reducción de una o más sensaciones de perturbación organoléptica.
Antecedentes de la invención
[0002] La dependencia del tabaco y la reducción del mismo es un objetivo deseable. En los últimos años, con el reconocimiento de los efectos nocivos del tabaquismo, se han realizado numerosas campañas y programas por parte de agencias gubernamentales y varios grupos de salud y otras organizaciones interesadas para difundir información sobre los efectos nocivos para la salud resultantes del tabaquismo. Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos nocivos, ha habido muchos programas dirigidos a intentar reducir la incidencia del tabaquismo.
[0003] La nicotina es un compuesto orgánico y es el principal alcaloide del tabaco. La nicotina es el principal ingrediente adictivo del tabaco que se utiliza en los cigarrillos, puros, rapé y similares. La nicotina también es una droga adictiva, y los fumadores suelen mostrar una fuerte tendencia a recaer después de haber dejado de fumar con éxito durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más consumida del mundo, después de la cafeína del café y el té.
[0004] El principal problema con el consumo de tabaco son sus enormes implicaciones sobre la salud. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, se estimó que en 2009 las enfermedades relacionadas con el tabaquismo en todo el mundo causaron alrededor de 5 millones de muertes por año y que las tendencias actuales muestran que el consumo de tabaco causará más de 8 millones de muertes al año para 2030. En los Estados Unidos, el consumo de tabaco es responsable de una de cada cinco muertes, lo que significa unas 450.000 muertes al año. En muchos países grandes y menos desarrollados, la incidencia de muertes relacionadas con el tabaco es aún mayor. En los Estados Unidos, fumar cigarrillos cuesta alrededor de 100 mil millones de dólares en pérdida de productividad y alrededor de 100 mil millones de dólares en gastos de atención médica.
[0005] De hecho, fumar en exceso es ahora reconocido como uno de los principales problemas de salud en todo el mundo. Esta terrible consecuencia del tabaquismo ha impulsado a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a tomar medidas muy enérgicas contra el consumo de tabaco.
[0006] Aunque el consumo de tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados hoy en día es difícil ver cómo las sociedades podrían deshacerse de la segunda droga más utilizada en el mundo. La incidencia del tabaquismo sigue aumentando en muchos países, especialmente en los países menos desarrollados.
[0007] Lo más ventajoso que un fumador empedernido puede hacer es dejar de fumar por completo o al menos reducir su tabaquismo. La experiencia muestra, sin embargo, que la mayoría de los fumadores lo encuentran extremadamente difícil, ya que, sobre todo, el tabaquismo provoca un trastorno de dependencia o antojo. La Organización Mundial de la Salud ("OMS") tiene en su Clasificación Internacional de Trastornos un diagnóstico llamado Dependencia del Tabaco. Otros, como la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, llaman a la adicción dependencia a la nicotina. En general, se acepta que estas dificultades para dejar de fumar se deben al hecho de que los fumadores empedernidos dependen de la nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes relacionados con la salud son las sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, como los productos cancerígenos lejanos, el monóxido de carbono, las N-nitrosaminas, los aldehídos y el ácido cianhídrico.
Efectos de la nicotina
[0008] La nicotina es un alcaloide adictivo, C5H4NC4 H7NCH3 , derivado de la planta de tabaco. La nicotina también se usa como insecticida. La administración de nicotina (por ejemplo, en forma de fumar un cigarrillo, un puro o una pipa) puede dar una sensación placentera al fumador. Sin embargo, fumar tiene riesgos para la salud y, por lo tanto, es deseable formular una forma alternativa de administrar nicotina de una manera placentera e inofensiva que pueda usarse para facilitar la abstinencia de fumar y/o usarse como un sustituto para fumar.
[0009] Al fumar un cigarrillo, la nicotina se absorbe rápidamente en la sangre del fumador y llega al cerebro en aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La rápida absorción de nicotina le da al consumidor una rápida satisfacción o patada. La satisfacción suele durar durante el tiempo que se fuma el cigarrillo y durante un período posterior. La naturaleza venenosa, tóxica, cancerígena y adictiva del tabaquismo ha proporcionado una fuerte motivación para desarrollar métodos, composiciones y dispositivos que se pueden utilizar para abandonar el hábito de fumar cigarrillos.
Productos sustitutivos de la nicotina
[0010] Una forma de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina en una forma o manera distinta por el tabaquismo y algunos productos han sido desarrollados para cumplir con esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son actualmente los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.
[0011] Los éxitos en lograr la reducción en la incidencia de fumar ha sido relativamente pobre utilizando productos actualmente conocidos. El estado actual de la técnica implica tanto enfoques conductuales como enfoques farmacológicos. Más del 80% de los fumadores de tabaco que inicialmente dejaron de fumar después de usar algún enfoque conductual o farmacológico para reducir individualmente la incidencia del tabaquismo generalmente recaen y vuelven al hábito de fumar a su tasa anterior de fumar dentro de un período de tiempo de aproximadamente un año.
[0012] Como ayuda para aquellas personas que están dispuestas a dejar de fumar hay varias maneras y formas de reemplazo de productos de nicotina disponibles en el mercado. Se han descrito varios métodos y medios para disminuir el deseo de un sujeto de consumir tabaco, que comprende la etapa de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma como se describe en, por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 5.810.018 (spray oral que contiene nicotina), patente de EE. UU. n° 5.939.100 (microesferas que contienen nicotina) y patente de EE. UU. n° 4.967.773 (pastilla que contiene nicotina).
[0013] Las gotas nasales que contienen nicotina se han reportado (Russell et al., British Medical Journal, Vol 286, p 683 (1983); Jarvis et al., Brit J. of Addiction, Vol 82, p. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles de administrar y no son convenientes para su uso en el trabajo o en otras situaciones públicas. La administración de nicotina mediante la administración directa en la cavidad nasal mediante pulverización se conoce por la patente de EE.UU. n° 4.579.858, DE 3241 437 y WO93/12764. Sin embargo, puede haber irritación nasal local con el uso de formulaciones nasales de nicotina. La dificultad en la administración también da como resultado la imprevisibilidad de la dosis de nicotina administrada.
[0014] El uso de parches cutáneos para la administración transdérmica de nicotina ha sido reportado (Rose, en Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches para la piel que contienen nicotina que se utilizan ampliamente en la actualidad pueden causar irritación local y la absorción de la nicotina es lenta y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.
[0015] Además, dispositivos de inhalación que se asemejan a un cigarrillo son conocidos para la captación de vapores de nicotina como se sugiere en la patente de EE.UU. n° 5.167.242. Dichos medios y métodos abordan los problemas asociados con la adicción a la nicotina.
[0016] Un producto exitoso que se usa como un sustituto de fumar y/o como ayuda para dejar de fumar y que se basa en la nicotina es la goma de mascar Nicorette®. Este producto fue una de las primeras formas de reemplazo de nicotina que fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y sigue siendo uno de los productos de reemplazo de nicotina más utilizados. La goma de mascar Nicorette® ha estado en el mercado en unos 60 países durante varios años. En esta goma de mascar la nicotina está presente en forma de complejo con un intercambiador catiónico insoluble (polacrilex) que se dispersa en una base de goma. La nicotina se libera lentamente de la goma de mascar debido a la masticación y alcanzará niveles plasmáticos similares a los de fumar un cigarrillo después de aproximadamente 30 minutos dependiendo de la técnica de masticación, es decir, lenta o activa. Las patentes relacionadas con este producto son, por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 3,877,468, la patente de EE. UU. n23,901,248 y la patente de EE. UU. n23,845,217.
[0017] Los farmacéuticos destinados a administración oral se proporcionan típicamente en forma sólida como comprimidos, cápsulas, píldoras, pastillas, o salsas. Los comprimidos que se disuelven rápidamente se emplean a menudo en la administración de productos farmacéuticos en los que no es práctico proporcionar un comprimido para tragarlo entero, por ejemplo, en pacientes pediátricos. Varios trabajadores en el campo han explorado tabletas de desintegración rápida, por ejemplo, las patentes de EE. UU. nos 6,106,861 y 6,024,981 y la solicitud PCT n° WO 99/47126.
[0018] Comprimidos farmacéuticos para la administración intraoral de nicotina actualmente disponibles en el mercado incluyen la pastilla Commit® o la pastilla NiQuitin®, un comprimido que contiene nicotina fabricado por GlaxoSmithKline, y Nicorette Microtab® comprimido sublingual, un comprimido que contiene nicotina fabricado por McNeil AB. Muchos sujetos que usan dichos comprimidos experimentan sensaciones organolépticamente perturbadoras inducidas por la nicotina y/o por los excipientes.
[0019] Por lo tanto, a pesar de la liberación de nicotina en la cavidad oral y/o dentro de la faringe desde formas de dosificación farmacéuticas sólidas es un medio conveniente para la administración de reducción suficiente de nicotina de sensaciones de perturbación organoléptica inducidas por la nicotina y/o por excipientes no activos de las formas de dosificación sigue siendo un problema sin resolver.
Técnica anterior y problemas de la misma
[0020] Los ingredientes de los comprimidos farmacéuticos antes mencionados para la entrega intraoral de la nicotina, que aparentemente podría tener un efecto en la reducción de las sensaciones organolépticamente perturbadoras, comprenden uno o más agentes aromatizantes y uno o más edulcorantes. Por tanto, dichos uno o más agentes aromatizantes y dichos uno o más edulcorantes no contribuyen suficientemente a reducir las sensaciones organolépticamente perturbadoras relacionadas con la administración intraoral desde la tableta. Una posible razón de por qué el uno o más agentes aromatizantes y el uno o más edulcorantes no contribuyen suficientemente a reducir dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras puede ser que la nicotina tenga que disolverse en la saliva para ser absorbida. Una vez que la nicotina se disuelve en la saliva, las sensaciones organolépticamente perturbadoras inducidas por la nicotina no pueden reducirse. Lo mismo se aplica a los excipientes que inducen sensaciones organolépticamente perturbadoras.
[0021] El artículo "Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride by Polymer Carrier System and Formulation of RapidDisintegrating Tablets", por Shagufta Khan, Prashant Kataria, Premchand Nakhat, y Pramod Yeole, publicado el 22 de junio de 2007 en AAPS PharmSciTech, describe el enmascaramiento del sabor del sabor amargo del fármaco antiemético ondansetrón HCL y posterior formulación de una tableta de desintegración rápida (RDT) del fármaco enmascarado del sabor. Este enmascaramiento del sabor, a menudo llamado microencapsulación, es insatisfactorio en el presente contexto. Esto se debe a que no se pretende que los gránulos liberen el API en la cavidad oral al desintegrarse de la tableta en la boca. Por lo tanto, el recubrimiento de partículas individuales o gránulos de acuerdo con el artículo anterior no resuelve el problema presente. Para ser eficaz, la nicotina de producto NRT tiene que absorberse principalmente por la mucosa oral si se administra por vía oral
[0022] La industria del tabaco sabe que el mentol anula el sabor áspero de tabaco mientras que se fuma y alivia los efectos irritantes de la nicotina, interactúa sinérgicamente con la nicotina, estimula el nervio trigémino para provocar una respuesta de “agrado” por un producto de tabaco y hace que los productos de tabaco bajos en alquitrán y nicotina sean más aceptables para los fumadores que los productos de tabaco no mentolados correspondientes. Consulte los efectos potenciales del mentol sobre la dependencia de la nicotina: una perspectiva de la industria tabacalera”, Valerie B Yerger, Tobacco Control 2011; 20 (Suppl 2): ii29eii36. doi: 10.1136/tc.2010.041970. Sin embargo, esta publicación no describe ningún uso de mentol para reducir una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras en formas farmacéuticas sólidas que se caracterizan porque está provisto de al menos un recubrimiento de película para la reducción para la liberación de nicotina en la cavidad oral. Además, la presente invención está relacionada con el efecto sorprendente de la combinación de recubrimiento de película, saborizante y/o edulcorante en una forma de dosificación farmacéutica sólida para la liberación de nicotina en la cavidad oral y no está restringida al uso de mentol.
[0023] Por lo tanto, hay una necesidad de una manera conveniente y más eficiente para reducir aún más dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras. En particular, existe la necesidad de terapias de reemplazo de nicotina adecuadas para su uso en seres humanos que tengan una tolerabilidad mejorada cuando se administran por vía oral.
[0024] EP1430896 (KYUKYU YAKUHIN KOGYO KK) describe una película multi-laminada donde una capa que contiene nicotina se lamina contra dos capas de revestimiento. Sin embargo, no se describe que esta formulación comprenda ningún componente para la reducción de una sensación organolépticamente perturbadora.
[0025] WO03003957 (LAVIPHARMA LAB INC) describe una rápida disolución de dispositivo de administración de fármacos de la mucosa oral, que comprende una superficie de capa de formación de capa interna que contiene el fármaco de la mucosa dispuesta entre capas de revestimiento de dos barrera a la humedad. No se describe que las dos capas de revestimiento de barrera contra la humedad estén desprovistas de fármaco.
[0026] WO2004056363 (NICONOVUM AB ET AL) describe un material en partículas que contiene nicotina, que puede estar recubierto con un polímero formador de película. No se describe que este polímero pueda estar desprovisto de nicotina.
[0027] EP1666030 (PFIZER HEALTH AB) describe pastillas que contienen nicotina. No se describe que estas pastillas puedan estar provistas de un recubrimiento de película que comprende un polímero formador de película, estando además dicho recubrimiento de película desprovisto de nicotina y desprovisto de tampón.
[0028] WO2009143841 (FERTIN PHARMA AS) describe gomas de mascar provistas de una película de revestimiento que contiene líquido saborizante.
[0029] EP2233134 (MCNEIL AB) da a conocer una forma de dosificación intra-oral de múltiples porciones que contiene nicotina.
[0030] US2004151771 (GIN JERRY B ET AL) describe formas de dosificación aromatizadas que proporcionan la liberación sostenida de un saborizante de una matriz húmeda de etilcelulosa.
Definiciones
[0031] Las definiciones abajo se aplican mutatis mutandis en expresiones que son similares a las que se definen a continuación.
[0032] El término "Ingrediente Farmacéutico Activo (API)", también llamado Sustancia de Fármaco, se pretende en la presente memoria para significar una sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de un producto de fármaco (medicamento) y que, cuando se utiliza en la producción de un fármaco, se convierte en un ingrediente activo del producto farmacéutico. Dichas sustancias están destinadas a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades o para afectar la estructura y función del cuerpo.
[0033] El término "intraoral" se destina aquí a significar dentro de la cavidad oral.
[0034] El término "liberación" como un verbo se pretende en el presente documento para significar liberar una API, aquí la nicotina, desde su forma de dosificación y para hacer que el API esté disponible en forma disuelta para la absorción subsiguiente. El término "liberación" como sustantivo debe entenderse correspondientemente.
[0035] El término "sensación organolépticamente perturbadora" se pretende en el presente documento para significar una sensación percibida como negativa en la cavidad oral. Ejemplos no limitantes de tales sensaciones son irritación, acritud, alteración del gusto y bloqueo del gusto, sensación de ardor, picazón, amargura y hormigueo, sabores desagradables tales como sabores agrios, salados, metálicos, jabonosos, a humedad, sulfurosos, acre, grasos y desagradables. Dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras pueden ser inducidas por un API, en este caso nicotina, o por excipientes no activos. Ejemplos no limitantes de tales sensaciones inducidas específicamente por la nicotina son irritación, acidez, sensación de ardor, amargura y hormigueo, sabores desagradables tales como sabores agrio, salado, metálico, jabonoso, graso y desagradable. La presente solicitud abarca sensaciones organolépticamente perturbadoras independientemente de su intensidad percibida.
[0036] El término "sustancia organolépticamente perturbadora" en la presente memoria se destina a significar una sustancia que puede inducir una sustancia organolépticamente perturbadora. Las sustancias organolépticamente perturbadoras pueden incluir API, en este caso nicotina, y excipientes no activos. Si una sustancia induce una sensación organolépticamente perturbadora o no, puede establecerse mediante métodos: conocidos en la técnica, tales como métodos comúnmente usados para caracterizar parámetros organolépticos de alimentos y bebidas, tales como vino. Ejemplos no limitativos de tales métodos se encuentran, por ejemplo, en "Sensory Evaluation A practical Handbook", Sarah E. Kemp, Tracey Hollowood y Joanne Hort, Wiley-Blackwell 2011, "Sensory Evaluation Techniques, 4a edición, Morten C. Meilgaard, Gail Vance Civille y B. Thomas Carr, CRC Press 2007, y "Sensory Evaluation of Food, Principles and Practices, Second Edition", Harry T. Lawless y Hildegarde Heymann, Springer 2010.
[0037] El término "mal sabor" pretende aquí significar un sabor desagradable o un sabor desagradable posterior.
[0038] El término "encapsulado" se destina en este documento a la cobertura total o parcial.
[0039] El término "núcleo" se destina en el presente documento a significar una forma de dosificación farmacéutica sólida recubierta. En otras palabras, un núcleo es sobre lo que se coloca un recubrimiento para obtener una forma farmacéutica sólida recubierta. También se puede decir que un núcleo se encapsula con un revestimiento para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida revestida.
Resumen de la invención
[0040] La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
[0041] La presente invención trata de abordar el problema de la necesidad de reducir una o más sensaciones organolépticamente inquietantes inducidas por la liberación de una o más sustancias organolépticamente perturbadoras en la cavidad oral de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nicotina sólida.
[0042] Por lo tanto, la invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida para la liberación de nicotina en la cavidad oral que comprende un núcleo encapsulado por al menos un recubrimiento de película, en el que el núcleo comprende nicotina y en donde la película de recubrimiento comprende al menos un formador de película polímero y al menos un componente para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras, y donde al menos un recubrimiento de película está desprovisto de nicotina y desprovisto de tampón; en donde dicha forma de dosificación es una pastilla, una tableta sublingual, una tableta bucal o una tableta que se desintegra por vía oral.
[0043] Opcionalmente, la forma de dosificación puede comprender un API adicionalmente, por ejemplo acetato de zinc y otras sales o complejos con zinc.
[0044] Dicha reducción en las sensaciones organolépticamente perturbadoras debe preferiblemente no deteriorar notablemente el efecto farmacéutico de la nicotina o la API.
[0045] La invención proporciona además sistemas de terapia que comprenden un sistema de terapia de la invención junto con uno o más de otras terapias de reemplazo de nicotina (tales como parches transdérmicos, gomas, pulverizadores bucales, y similares).
[0046] Las formas de dosificación y sistemas de terapia de la invención se pueden usar en medicina humana en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de tabaco o dependencia a la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y aumento de peso después de dejar de fumar.
Descripción detallada de la invención
[0047] La forma de dosificación farmacéutica sólida presente erosiona principalmente en la boca con lo que la nicotina se libera y se expone a los receptores sensoriales intraorales, por ejemplo, receptores del gusto y los receptores del trigémino. Preferiblemente, la nicotina es absorbida esencialmente por la mucosa de la cavidad oral. Dicha forma de dosificación farmacéutica es una pastilla, una tableta sublingual, una tableta bucal o una tableta de desintegración oral, que son ejemplos de formas de dosificación de tabletas destinadas a ser completamente disueltas en la cavidad oral. Dicha forma de dosificación farmacéutica sólida no está destinada a la ingestión.
[0048] La nicotina es preferiblemente para el tratamiento de la dependencia del tabaco.
[0049] La nicotina puede estar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de nicotina, la forma de base libre de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier unión no covalente, nicotina unida a zeolitas, nicotina unida a celulosa incluyendo celulosa microcristalina, o microesferas de almidón y/o mezclas de las mismas.
[0050] El presente problema es también de interés específico para ciertos excipientes, ejemplos no limitativos de los cuales son tampones, tales como el carbonato (incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato), glicinato, diferentes sistemas de fosfato tales como fosfato trisódico, fosfato disódico de hidrógeno; y fosfato tripotásico, hidrogenofosfato dipotásico, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (como potasio o sodio, o amonio), por ejemplo, citrato trisódico y tripotásico, diferentes hidróxidos, aminoácidos y mezclas de los mismos, y otros excipientes que pueden inducir sensaciones organolépticamente perturbadoras .
[0051] Cuando se administra un API, tal como la nicotina, con una forma de dosificación farmacéutica sólida, la API se libera continuamente siempre que la forma de dosificación permanece en la boca. Si no se succiona o procesa mecánicamente la forma de dosificación, se libera menos API y menos excipientes en comparación con si se lo succiona y/o procesa mecánicamente. Al detenerse para succionar y/o procesar mecánicamente de otro modo la forma de dosificación, dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras normalmente no se reducen todavía lo suficiente.
[0052] Una forma de reducir suficientemente dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras para una pastilla o una tableta sublingual podría ser para eliminar la forma de dosificación de la boca y ponerla de nuevo en la boca una vez que los sensaciones organolépticamente perturbadoras han disminuido suficientemente. Sin embargo, esta es una forma muy inconveniente de reducir dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras. Para tabletas de disolución rápida y tabletas de desintegración rápida, esta opción no está disponible ya que estas tabletas se deshacerían si se sacaran de la boca.
[0053] La intención con la presente invención es, sin embargo, mantener la forma de dosificación en la cavidad oral hasta que esté sustancialmente disuelta o desintegrada: y aún reducir sensaciones organolépticamente perturbadoras. Si la forma de dosificación en lugar se retira temporalmente de la boca como se ha descrito anteriormente esto sería no sólo muy inconveniente, sino la liberación del API sería detenido temporalmente, lo que normalmente no es deseado, entre otras cosas porque puede afectar al régimen de dosificación pretendido.
[0054] Comprimidos farmacéuticos para la administración intraoral de nicotina actualmente disponibles en el mercado incluyen la pastilla Commit® o pastilla NiQuitin®, un comprimido que contiene nicotina fabricada por GlaxoSmithKline, y comprimido sublingual Nicorette Microtab®, un comprimido que contiene nicotina fabricada por McNeil AB. Muchos sujetos que usan dichos comprimidos experimentan sensaciones organolépticamente perturbadoras inducidas por la nicotina y/o por los excipientes.
[0055] Los ingredientes de dichas tabletas, que aparentemente podrían tener un efecto en la reducción de las sensaciones organolépticamente perturbadoras, comprenden uno o más agentes aromatizantes y uno o más edulcorantes. Por tanto, dichos uno o más agentes aromatizantes y dichos uno o más edulcorantes no contribuyen suficientemente a reducir las sensaciones organolépticamente perturbadoras relacionadas con la administración intraoral desde la tableta. Una razón por la que uno o más agentes aromatizantes y uno o más edulcorantes no contribuyen suficientemente a reducir dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras puede ser que la nicotina tiene que disolverse en la saliva para ser absorbida. Una vez que la nicotina se disuelve en la cavidad oral, las sensaciones organolépticamente perturbadoras inducidas por la nicotina no pueden reducirse. Lo mismo se aplica a los excipientes que inducen sensaciones organolépticamente perturbadoras.
[0056] La presente invención proporciona una solución al problema mencionado anteriormente de la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras inducidas por una o más sustancias organolépticamente perturbadoras que se liberan en la cavidad oral y/o dentro de la faringe de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nicotina sólida. La solución reside en proporcionar dicha forma de dosificación sólida con al menos un recubrimiento de película para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras que comprenden al menos un polímero formador de película y al menos un componente para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras, que en combinación reducen al menos una de dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras.
[0057] Dicho al menos un componente para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras puede a modo de ejemplo, pero no exclusivamente, ser uno o más aromatizantes y/o uno o más edulcorantes.
[0058] Dicho al menos un recubrimiento de película está desprovisto de la nicotina y carente de tampón. Preferiblemente, dicho al menos un revestimiento de película está desprovisto de nicotina y de cualquier otro API.
[0059] Dicha reducción de sensaciones organolépticamente perturbadoras preferiblemente no afecta significativamente a la liberación de la nicotina.
[0060] El núcleo de la forma de dosificación sólida presente tiene preferiblemente un peso de 50 mg a 2000 mg, más preferiblemente de 90 mg a 1200 mg. El revestimiento de película sobre el núcleo tiene preferiblemente un peso del 1% al 15% del peso del núcleo.
[0061] El espesor de la película de recubrimiento tiene una influencia sobre el grado de reducción de las sensaciones organolépticamente perturbadoras. Preferiblemente, el revestimiento de película tiene un espesor medio de 10 a 500 micrómetros, más preferiblemente de 20 a 250 micrómetros y lo más preferiblemente de 30 a 150 micrómetros. El espesor real de la película se adapta en función de diferentes parámetros, tales como la sensación organoléptica a reducir, la concentración de sabor, el tipo de compuestos de dulzor de sabor utilizados y sus niveles relativos y cantidades utilizadas. El espesor de la película se puede medir utilizando diferentes métodos conocidos en la técnica, tales como SEM (microscopía electrónica de barrido), micrómetro digital, microtomografía de rayos X, imágenes pulsadas de terahercios, etc. Véase más adelante, por ejemplo, Quantitative Analysis of Film Coating in a Pan Coater Based on In-Line Sensor Measurements, Jose D. Perez-Ramos et al., AAPS PharmSciTech 2005; 6 (1) Article 20, Nondestructive analysis of tablet coating thicknesses using terahertz pulsed imaging. J Pharm Sci. 2005; 94: 177Y183. Fitzgerald AJ, Cole BE, Taday PF., Hancock B, Mullarney MP. X-ray microtomography of solid dosage forms. Pharm Technol. 2005; 29: 92Y100.
[0062] Una disolución rápida o desintegración de la al menos un recubrimiento de película es instrumental para no perjudicar la liberación de la nicotina. Por lo tanto, es de importancia que, en un grado esencial, el al menos un recubrimiento de película se disuelva o se desintegre rápidamente, preferiblemente en menos de 2 minutos, más preferiblemente en menos de 1 minuto y lo más preferiblemente en menos de 30 segundos, desde el momento de la administración.
[0063] Un tiempo demasiado largo para la liberación de la nicotina puede perjudicar la facilidad de uso. Por tanto, la forma de dosificación sólida puede liberar preferiblemente la nicotina en 30 minutos, más preferiblemente en 15 minutos, desde el momento de la administración.
[0064] Los polímeros formadores de película pueden de una manera no limitante ser elegidos entre los éteres de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxiletilcelulosa (EHEC) y otros polímeros filmógenos como el copolímero de ácido metacrílico tipo C, carboximetilcelulosa de sodio, polidextrosa, polietilenglicoles, polímeros de acrilato (por ejemplo, polivinilacrilato (PVA)), copolímeros de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, complejos de polivinilpirrolidona (PVP), tales como povidona, alcohol polivinílico, celulosa microcristalina, carragenina, almidón pregelatinizado, polietilenglicol y combinaciones de los mismos. Normalmente, el peso molecular (promedio ponderal y/o promedio numérico) del polímero es de 1.000 a 10.000.000, preferiblemente de 10.000 a 1.000.000, medido por cromatografía de permeación en gel.
[0065] Opcionalmente, un plastificante se puede añadir al polímero formador de película para facilitar la capacidad de difusión y formación de película. Ejemplos de plastificantes útiles son glicerol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 200­ 6000), ésteres orgánicos, por ejemplo, triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebaceto de dibutilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo y citrato de tributilo. Aceites/glicéridos tales como aceite de coco fraccionado, aceite de ricino y monoglicéridos acetilados destilados. Además, o alternativamente, se pueden incluir tensioactivos para facilitar la incorporación de sabores y mejorar las propiedades de penetración y esparcimiento del líquido de recubrimiento. Ejemplos no limitativos de tensioactivo son polisorbatos derivados de sorbitán PEG-ilado esterificado con ácidos grasos como polisorbato 20 (polioxietileno (20) monolaurato de sorbitán), polisorbato 40 (polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitán), polisorbato 60 (polioxietileno (20) monoestearato de sorbitán), polisorbato 80 (polioxietileno (20) monooleato de sorbitán) (por ejemplo, Tween 80, Tween 40, Tween 20), lauril sulfato de sodio (SLS), tensioactivos de poloxámero, es decir, tensioactivos basados en copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno y otros tensioactivos con alto valor de HLB.
[0066] Los antiadherentes/deslizantes pueden ser elegidos de una manera no limitante entre los compuestos tales como talco, magnesio estearato, caolín, dióxido de silicio coloidal y monoestearato de glicerilo. Los agentes mencionados anteriormente también se pueden incluir para reducir los problemas de adherencia.
[0067] Los agentes aromatizantes que pueden de una manera no limitante ser elegidos entre aromatizante natural o sintético o agentes aromatizantes y pueden añadirse en forma de líquidos y/o como polvo. Los agentes aromatizantes y aromáticos pueden seleccionarse de aceites esenciales que incluyen destilaciones, extracciones con disolventes o expresiones en frío de flores, hojas, cáscaras o frutas enteras picadas que comprenden mezclas de alcoholes, ésteres, aldehídos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de productos químicos sintéticos mezclados para igualar el sabor natural de la fruta (por ejemplo, fresa, frambuesa, grosella negra, plátano, melón, cereza, maracuyá, piña, melocotón, mora, mango, papaya, guayaba, arándano, mora, violeta, granada, pera, manzana); aromas artificiales y naturales de cervezas y licores (por ejemplo, coñac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino); tabaco, café, té, cacao y menta; zumos de frutas que incluyen zumos expelidos de frutas lavadas y fregadas tales como limón, naranja, lima y otras frutas cítricas; menta verde, menta pimienta, melisa, gaulteria, canela, cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, anís, nueces (por ejemplo, cacahuetes, cocos, avellanas, castañas, nueces, mazorcas), almendras, pasas y jengibre; y polvo y harina.
[0068] Los edulcorantes pueden de una manera no limitante ser elegidos entre azúcares sintéticos o naturales, es decir, cualquier forma de los hidratos de carbono adecuados para su uso como edulcorante, así como los llamados edulcorantes artificiales tales como sacarina, sodio sacarina, aspartamo, por ejemplo NutraSweet®, acesulfamo o Acesulfame K®, acesulfamo potásico, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrocalcona, miraculina, monelina, stevside, por ejemplo, Stevia®, neotamo, derivados de APM N-sustituidos, ácido ciclámico y sus sales y alitamo. Los edulcorantes también se pueden seleccionar del grupo que consiste en alcoholes de azúcar, como sorbitol, xilitol, azúcares simples que incluyen azúcares extraídos de la caña de azúcar y la remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (también llamada glucosa), fructosa (también llamada leavulosa) y lactosa (también llamado azúcar de la leche); sorbitol: manitol, glicerol, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidrolizado de almidón hidrogenado), isomalt, lactitol; y mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa (por ejemplo, hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una variedad de azúcares complejos), jarabe de azúcar invertido (por ejemplo, sacarosa invertida por invertasa (también llamada sucrasa o sacarasa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa), jarabes con alto contenido de azúcar tales como melaza y miel que contienen una mezcla de levulosa particular, dextrosa, maltosa, lactitole, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares superiores; y malta o extractos de malta.
[0069] Otros adyuvantes se pueden incluir también en la composición de la película tales como agentes colorantes, opacificantes, agentes de brillo, agentes formadores de poros, estabilizadores de excipiente.
[0070] Las formas de dosificación de la invención se pueden preparar por medio de una variedad de técnicas de rutina, y el uso de equipo estándar, conocido por la persona experta (véase, por ejemplo, Lachman et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3a edición (1986) y "Remington: The Science and Practise of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19a edición (1995)). En una realización, se produce primero un núcleo que comprende nicotina usando técnicas de formación de comprimidos conocidas, que luego se recubre con una solución que contiene un polímero formador de película.
[0071] Equipos de mezcla estándar se pueden utilizar para mezclar componentes juntos de composiciones de la invención. El período de tiempo de mezcla es probable que varíe de acuerdo con el equipo usado, y el experto no tendrá dificultad en determinar por experimentación de rutina un tiempo de mezcla adecuado para una combinación dada de ingrediente(s).
[0072] Sorprendentemente, después de que la película de revestimiento esencialmente ha desaparecido de la superficie de la forma de dosificación sólida, permanece la reducción de sensaciones organolépticamente perturbadoras.
[0073] Igualmente sorprendentemente, al incorporar dichos componentes para reducir sensaciones organolépticamente perturbadoras en el núcleo de la forma de dosificación sólida, en lugar de incorporarlos en el recubrimiento de película, dichas sensaciones organolépticamente perturbadoras no se reducirán suficientemente.
[0074] Al disolverse, un recubrimiento de película tiene un efecto limitado en la reducción de sensaciones organolépticamente perturbadoras. Un componente para la reducción de dichas sensaciones, como un aromatizante o un edulcorante, puede tener un efecto limitado por sí solo en la reducción de sensaciones organolépticamente perturbadoras. Sorprendentemente, el efecto combinado de un revestimiento de película y al menos un componente adicional para la reducción de dichas sensaciones, proporciona un efecto que es más profundo que la suma de los efectos del revestimiento de película por sí solo y el al menos un componente adicional por sí solo.
[0075] La reducción de las sensaciones organolépticamente perturbadoras implica la adhesión de terapia aumentada, lo cual puede conducir a una mayor eficacia del tratamiento.
Ejemplos
[0076] Los ejemplos abajo de formas de realización y fabricación de la presente formulación, así como en las pruebas de las formulaciones presentes son no limitantes y para ilustrar la presente invención. Las alternativas y variaciones de los siguientes ejemplos dentro del alcance de la presente invención según las siguientes reivindicaciones pueden llevarse a cabo por un experto en la técnica. Los ingredientes según los ejemplos siguientes se pueden cambiar por ingredientes equivalentes. La combinación de núcleos de tableta y recubrimientos de película en los ejemplos dados es arbitraria. Cualquier recubrimiento de película se puede combinar con cualquier núcleo de tableta.
Ejemplo 1
Procedimiento de fabricación
[0077] La composición para un lote de núcleos de los comprimidos se da a continuación en la Tabla A1. Los materiales se tamizan usando un tamiz oscilante con un tamaño de malla de 1 mm y después se mezclan, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando un mezclador de doble cono durante 10 a 30 minutos. Los materiales mezclados se comprimen luego en tabletas por medio de compresión directa. La compresión del polvo se puede realizar, por ejemplo, utilizando una prensa de comprimidos giratoria con punzones cóncavos redondos de 15 mm. Los comprimidos se comprimen hasta una dureza suficiente para permitir un proceso de recubrimiento aceptable y lograr el tiempo de disolución in vivo deseado.
Tabla 1A: Componentes del núcleo de la tableta.
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[0078] Tabla 1B proporciona numerosos ejemplos alternativos no limitativos de las composiciones del núcleo del comprimido.
Tabla 1B: Componentes del núcleo de la tableta.
Figure imgf000009_0001
[0079] La película de recubrimiento de los comprimidos se puede realizar utilizando, por ejemplo, un recubridor moderno estándar equipado entre otras cosas con boquillas de pulverización de aire atomizado para distribuir la película de recubrimiento fluida y un tambor perforado de tamaño apropiado. La solución de película se prepara añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa y plastificante (si está incluido en la composición) a agua purificada (>852C) mientras se agita. La temperatura más adecuada del disolvente utilizado para dispersar la hidroxipropilmetilcelulosa depende del tipo de hidroxipropilmetilcelulosa utilizado. Existe abundante información en la literatura sobre la preparación de películas de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, de fabricantes de polímeros como Dow Inc. http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1094/kw/prepare/session/L3RpbW
UvMTMyMzY3MzM3Ny9zaWQvMukFos%3D y http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/aid/1181. La solución de la película se enfría a aproximadamente 20°C y se agrega sucralosa cuando la solución está aproximadamente a 40°C. Se deja que la solución se asiente en condiciones ambientales durante al menos 3 horas, después de lo cual se homogeneiza la solución usando un homogeneizador Silverson. A continuación, se añade la mezcla de sabor que contiene monooleato de polioxietilen (80) sorbitán y sabor a menta. La mezcla resultante se agita hasta que sea homogénea. Los componentes de la composición de revestimiento de película se dan a continuación y en otros ejemplos se proporcionan como la cantidad calculada por forma de dosificación unitaria. La suma de los "excipientes secos”, también denominada "contenido de sólidos", está normalmente en el intervalo del 5 al 25% p/v de la solución de revestimiento total. El contenido de sólidos real elegido depende de la composición y los parámetros del proceso de recubrimiento.
Tabla 1C: Componentes del revestimiento de película.
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[0080] Un componente colorante también puede ser incluido, por ejemplo dióxido de titanio.
Tabla 1D: Componentes de un recubrimiento de película alternativo
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Tabla 1E: Componentes de recubrimientos de película alternativos adicionales no limitantes
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Ejemplo 2
[0081] Método de fabricación de comprimidos como en el Ejemplo 1
Tabla 2A: Componentes del núcleo de la tableta,
Figure imgf000011_0001
[0082] La película de recubrimiento de los comprimidos producidos en 2A se puede realizar utilizando, p. ej., recubridor moderno estándar equipado con boquillas de pulverización de aire atomizado para distribuir el recubrimiento de fluido de la película y un tambor perforado de tamaño apropiado. La solución de la película se prepara añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa a aqua purificata durante la agitación y luego se deja reposar la solución durante la noche a condiciones ambientales en las que después de alcohol polivinílico, polietilenglicol 400 y sucralosa se añaden durante la agitación. La solución se homogeneiza con un homogeneizador Silverson. A continuación, se añade la mezcla de sabor que contiene monooleato de polioxietilen (80) sorbitán y sabor a menta. La mezcla resultante se agita hasta que sea homogénea.
Tabla 2B: Componentes del revestimiento de película.
Figure imgf000011_0003
(Continuación)
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 3
[0083] Como en el Ejemplo 2 con un peso total del núcleo del comprimido de 650 mg usando punzones ovales 14,5 mm, pero sin hidrógeno carbonato de sodio y/o carbonato de sodio (que es compensado por cantidad de manitol). Además, los componentes del revestimiento de película se proporcionan en la Tabla 3A.
Tabla 2B: Componentes del revestimiento de película.
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Ejemplo 4
[0084] Método de fabricación como en el Ejemplo 1.
Tabla 4A: Componentes del núcleo de la tableta.
Figure imgf000012_0003
[0085] El recubrimiento de película de los comprimidos se puede realizar utilizando, p. ej. un recubridor moderno estándar equipado entre otras cosas con boquillas de pulverización de aire atomizado para distribuir el fluido de recubrimiento y un tambor perforado de tamaño apropiado de la película.
Tabla 4B: Componentes del revestimiento de película.
Figure imgf000012_0004
(Continuación)
Figure imgf000013_0003
Ejemplo 5.
[0086] Método de fabricación como en el Ejemplo 1.
Tabla 5A: Componentes del núcleo de la tableta.
Figure imgf000013_0001
[0087] La película de recubrimiento de los comprimidos se puede realizar utilizando, p. ej. un recubridor moderno estándar equipado entre otras cosas con boquillas de pulverización de aire atomizado para distribuir la película de recubrimiento fluido y un tambor perforado de tamaño apropiado.
Tabla 5B: Componentes del recubrimiento de película.
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Ejemplo 6
[0088] Método de fabricación como en el Ejemplo 1.
[0089] Los componentes del núcleo del comprimido como en el Ejemplo 4.
[0090] La película de recubrimiento de los comprimidos se puede realizar utilizando, p. ej., el recubridor moderno estándar equipado entre otras cosas con boquillas de pulverización de aire atomizado para distribuir la película de recubrimiento fluido y un tambor perforado de tamaño apropiado. La solución de la película se prepara añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa a aqua purificata mientras se agita. La solución de la película se enfría a aproximadamente 20°C y se añaden sucralosa y acesulfamo K cuando la solución está aproximadamente a 40°C. Se deja que la solución se asiente en condiciones ambientales durante al menos 3 horas, donde después de homogeneizar la solución usando un homogeneizador Silverson, a continuación se añade la mezcla de sabor que contiene monooleato de polioxietileno (80) sorbitán y sabor a menta. La mezcla resultante se agita hasta que sea homogénea.
Tabla 6B: Componentes del revestimiento de película.
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Ejemplo 7
[0091] Como en el Ejemplo 6, pero con la siguiente composición de revestimiento de película
Tabla 7B: Componentes del revestimiento de película.
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Ejemplo 8
[0092] Método de fabricación como en el Ejemplo 1.
Recubrimiento como en el Ejemplo 4.
Tabla 8A: Componentes del núcleo de la tableta.
Figure imgf000014_0003
Ejemplo 9
[0093] Método de fabricación de núcleo del comprimido como por Ejemplo 1, pero con punzones redondos de 6 mm.
Tabla 9A: Componentes del núcleo de la tableta.
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[0094] Proceso de fabricación de recubrimiento como en el Ejemplo 1C.
Tabla 9B: Componentes del revestimiento de película.
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[0095] Un componente colorante puede ser incluido también, por ejemplo, dióxido de titanio.
Ejemplo 10
Procedimiento de fabricación
[0096] Las composiciones para dos núcleos de los comprimidos se dan a continuación en la Tabla 10A. Los materiales de gránulos maestros se tamizan usando un tamiz oscilante con un tamaño de 1 mm mesh y luego se mezclan, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando un mezclador de doble cono durante 10 a 30 minutos. Los materiales mezclados se humedecen luego con agua purificada. Luego, la masa húmeda se alimenta a una extrusora para formar los gránulos. Los gránulos resultantes se secan usando cualquier método conocido en la técnica, tal como secado en lecho fluido. Los gránulos maestros se criban luego para un tamaño de partícula adecuado, típicamente 75 pm, 200 mesh. A continuación, los gránulos maestros se mezclan con el activo de nicotina, al menos un agente tamponador, aromatizantes y edulcorantes. Después de mezclar y filtrar, se agrega a la mezcla un lubricante o deslizante. Los comprimidos se comprimen hasta una dureza suficiente para permitir un proceso de recubrimiento aceptable y lograr el tiempo de disolución in vivo deseado.
Tabla 10 A Componentes del núcleo.
Figure imgf000015_0003
(Continuación)
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Tabla 10 B: Componentes del revestimiento de película,
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[0097] Las cantidades respectivas en los dos anteriores formulaciones 10 A y 10 B pueden variar dentro de un intervalo de - 15% (p/p), preferiblemente dentro de - 5% (p/p), sin desviarse por ello del deseado características para las respectivas formulaciones.
Ejemplo 11
[0098] Los resultados de un estudio sensorial confirmó el sorprendente hallazgo de la reducción de las sensaciones perturbadoras. 16 personas del estudio (voluntarios sanos; 8 parejas y 8 mujeres en el rango de edad de 34 a 64 años, ya fueran fumadores o usuarias de NRT) completaron el estudio y compararon dos formulaciones de pastillas de nicotina de 4 mg; pastilla A, sin recubrimiento, con todos los agentes aromatizantes y edulcorantes en el núcleo del comprimido, pastilla B con una película adicional. El recubrimiento de película adicional para la pastilla B contenía una porción de agentes aromatizantes y edulcorantes, mientras que la cantidad correspondiente se extrajo del núcleo de la pastilla. Por tanto, la cantidad total de agentes aromatizantes y edulcorantes fue la misma en ambas pastillas. Los núcleos de las pastillas para A y B tenían la misma composición excepto por las cantidades de agentes aromatizantes y edulcorantes.
[0099] El resultado mostró que la calificación de la sensación de hormigueo/ardor difería en gran medida: 12 de los 16 participantes dio la puntuación más baja (casi no hay ardor/hormigueo) en una escala de cinco grados después de 30 segundos de la prueba para la formulación B, mientras que sólo 7 de 16 participantes dieron la puntuación más baja para la formulación A. El efecto de la película fue persistente; después de que la pastilla se haya disuelto completamente, 10 de 16 participantes dieron la puntuación más baja para la formulación B mientras que 7 de 16 dieron la puntuación más baja para la formulación A. Todas las personas del estudio probaron ambas formulaciones con al menos 30 minutos entre las pruebas. La escala usada para hormigueo/ardor fue una escala de intensidad de 5 puntos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación farmacéutica sólida para la liberación de nicotina en la cavidad oral que comprende un núcleo encapsulado por al menos un revestimiento de película, en donde el núcleo comprende nicotina y en donde el revestimiento de película comprende al menos un polímero formador de película y al menos un componente para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras, y donde el al menos un recubrimiento de película está desprovisto de nicotina y desprovisto de tampón;
en donde dicha forma de dosificación es una pastilla, una tableta sublingual, una tableta bucal o una tableta de desintegración oral.
2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos otro principio activo farmacéutico, tal como sal de zinc o complejo de zinc.
3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque tras su administración dicha nicotina es esencialmente absorbible por la mucosa de la cavidad oral y/o por la mucosa de la faringe.
4. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque
el al menos un revestimiento de película tiene preferiblemente un espesor de 10 a 500 micrones, más preferiblemente de 20 a 250 micrones, y lo más preferiblemente de 30 a 150 micrones y/o,
el núcleo tiene preferiblemente un peso de 50 mg a 2000 mg, más preferiblemente de 90 mg a 1200 mg y/o el recubrimiento de película preferiblemente tiene un peso de 1% a 15% del peso del núcleo.
5. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque las sensaciones organolépticamente perturbadoras se seleccionan del grupo que consiste en irritación, acritud, alteración y bloqueo del gusto, sensación de ardor, picor, amargor y hormigueo y sabores desagradables como sabores ácido, salado, metálico, jabonoso, a humedad, sulfuroso, picante, graso y sabores desagradables, preferiblemente irritación, acidez, sensación de ardor, amargura y hormigueo, sabores desagradables como sabores ácido, salado, metálico, jabonoso, graso y nauseabundo, más preferiblemente irritación, ardor y amargor.
6. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras son inducidas por
i) la nicotina; y/o
ii) uno o más excipientes de la forma de dosificación, opcionalmente el uno o más excipientes incluye uno o más tampones seleccionados del grupo que consiste en carbonato (incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato), glicinato, diferentes sistemas de fosfato tales como fosfato trisódico, hidrogenofosfato disódico; y fosfato tripotásico, hidrogenofosfato dipotásico, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (como potasio o sodio, o amonio), por ejemplo, citrato trisódico y tripotásico, diferentes hidróxidos, aminoácidos y mezclas de los mismos, y otros excipientes que pueden inducir sensaciones organolépticamente perturbadoras.
7. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la nicotina está en una forma seleccionada de un grupo que consiste en una sal de nicotina, la forma de base libre de la nicotina, un derivado de la nicotina, como un intercambiador de cationes de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina, nicotina en cualquier unión no covalente, nicotina unida a zeolitas, nicotina unida a celulosa incluyendo celulosa microcristalina o microesferas de almidón y mezclas de los mismos.
8. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el al menos un componente para la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras comprende o consiste en uno o más
i) agentes aromatizantes, en donde opcionalmente el uno o más agentes aromatizantes se seleccionan del grupo que consiste en agentes aromatizantes o aromatizantes naturales o sintéticos y se pueden agregar como líquidos y/o como polvo, y que pueden seleccionarse de aceites esenciales que incluyen destilaciones, extracciones con solventes o expresiones frías de flores cortadas, hojas, fruta entera pelada o despulpada que comprende mezclas de alcoholes, ésteres, aldehídos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de productos químicos sintéticos mezclados para igualar el sabor natural de la fruta (por ejemplo, fresa, frambuesa, grosella negra, plátano, melón, cereza, maracuyá, piña, melocotón, mora, mango, papaya, guayaba, arándano, mora, violeta, granada, pera, manzana); aromas artificiales y naturales de cervezas y licores (por ejemplo, coñac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino); tabaco, café, té, cacao y menta; zumos de frutas que incluyen zumo expelido de frutas lavadas y fregadas tales como limón, naranja y lima y otras frutas cítricas; menta verde, menta pimienta, bálsamo de limón, gaulteria; canela, cacoe/cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, anís, nueces (por ejemplo, cacahuetes, cocos, avellanas, castañas, nueces, nueces de cola), almendras, pasas y jengibre; y polvo y harina, y combinaciones de los mismos; y/o
ii) edulcorantes, en los que opcionalmente el uno o más edulcorantes se seleccionan del grupo que consiste en azúcares sintéticos o naturales, es decir, cualquier forma de carbohidratos adecuada para su uso como edulcorante, así como los llamados edulcorantes artificiales tales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo o acesulfamo K, acesulfamo potásico, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrocalcona, miraculina, monelina, stevside, neotamo, derivados de APM sustituidos en N, ácido ciclámico y sus sales y alitamo, el grupo formado por alcoholes de azúcar, tales como sorbitol, xilitol, azúcares simples, incluidos los azúcares extraídos de la caña de azúcar y la remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (también llamada glucosa), fructosa (también llamada leavulosa) y lactosa (también llamada azúcar de la leche); sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, eritritol, maltitol jarabe (o hidrolizado de almidón hidrogenado), isomaltitol, lactitol; y mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa (por ejemplo, hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una variedad de azúcares complejos), jarabe de azúcar invertido (por ejemplo, sacarosa invertida por invertasa (también llamada sacarasa o sucrasa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa), jarabes con alto contenido de azúcar tales como melaza y miel que contienen una mezcla de levulosa particular, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares superiores; y malta o extractos de malta y combinaciones de los mismos; y/o
iii) agentes aromatizantes y uno o más edulcorantes.
9. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el uno o más polímeros filmógenos se seleccionan del grupo que consiste en éteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxiletilcelulosa (EHEC) y otros polímeros formadores de película, como copolímero de ácido metacrílico tipo C, carboximetilcelulosa de sodio, polidextrosa, polietilenglicoles, polímeros de acrilato, tales como acrilato de polivinilo (PVA)), copolímeros de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, complejo de polivinilpirrolidona (PVP), tal como povidona, alcohol polivinílico, celulosa microcristalina, carragenina, almidón pregelatinizado, polietilenglicol y combinaciones de los mismos.
10. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende
uno o más plastificantes, tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 200-6000), ésteres orgánicos tales como triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebaceto de dibutilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo y aceites/glicéridos, como aceite de coco fraccionado, aceite de ricino y monoglicéridos acetilados destilados, y/o
uno o más tensioactivos, como polisorbatos derivados de sorbitán PEG-ilado esterificado con ácidos grasos como polisorbato 20 (polioxietileno (20) monolaurato de sorbitán), polisorbato 40 (polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitán), polisorbato 60 (polioxietileno (20) monoestearato de sorbitán), polisorbato 80 (polioxietileno (20) sorbitán monopalmitato) (por ejemplo, Tween 80, Tween 40, Tween 20), lauril sulfato de sodio (SLS), tensioactivos de poloxámero, es decir, tensioactivos a base de copolímeros de bloqueo de óxido de etileno - óxido de propileno y otros tensioactivos con alto valor HLB;
y/o
uno o más agentes antiadherentes o deslizantes, tales como talco, estearato de magnesio, caolín, dióxido de silicio coloidal y monoestearato de glicerilo, y/o
uno o más agentes colorantes, y/o
uno o más opacificantes, y/o
uno o más agentes de brillo y/o
uno o más agentes formadores de poros y/o
uno o más estabilizadores de excipientes.
11. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque
i) el al menos un recubrimiento pelicular se disuelve o desintegra rápidamente tras su administración a la cavidad oral, preferiblemente en menos de 2 minutos, más preferiblemente en menos de 1 minuto y lo más preferiblemente en menos de 30 segundos, desde el momento de la administración; y/o
ii) dicha forma de dosificación libera la nicotina dentro de los 30 minutos después de la administración a la cavidad oral, preferiblemente dentro de los 20 minutos, desde el momento de la administración; y/o iii) la reducción de una o más sensaciones organolépticamente perturbadoras no deteriora notablemente el efecto farmacéutico de la nicotina y/o el API.
12. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque una dosis unitaria de la misma tiene un núcleo que comprende
- nicotina en una cantidad correspondiente a 0,5 mg a 12 mg de base de nicotina,
- sorbitol 0 - 99,15% (p/p),
- xilitol 0 - 99,15% (p/p),
- manitol 0 - 99,15% (p/p),
- bicarbonato de sodio 0 - 1,0% (p/p),
- carbonato de sodio 0 - 1,0% (p/p),
- aroma 0,05 - 2,5% (p/p),
- edulcorante de alta intensidad o combinación de edulcorantes de alta intensidad 0 - 0,25% (p/p), - estearato de magnesio 0,5 - 2,5% (p/p).
13. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el recubrimiento comprende
i) polímero filmógeno en torno al 80% (p/p), tensioactivo en torno al 0,3% (p/p), edulcorante de alta intensidad o combinación de edulcorantes de alta intensidad alrededor del 8% (p/p), aroma alrededor del 12% (p/p); o ii) polímero formador de película 80,5% (p/p),
plastificante 8% (p/p)
tensioactivo 0,1% (p/p),
componente colorante 6% (p/p)
edulcorante de alta intensidad o combinación de edulcorantes de alta intensidad 4% (p/p),
aroma 1,25% (p/p); o
iii) polímero filmógeno de 44,5 a 97,0% (p/p),
plastificante de 0 a 25,0% (p/p),
tensioactivo de 0 a 0,5% (p/p),
componente colorante de 0 a 10% (p/p),
edulcorante de alta intensidad o combinación de edulcorantes de alta intensidad de 0,5 a 10% (p/p), aroma de 2,5 a 10% (p/p).
14. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque una dosis unitaria comprende
i) las siguientes cantidades en mg en el núcleo y el recubrimiento respectivamente, por lo que las cantidades respectivas pueden variar dentro de un intervalo del ± al 15% (p/p), preferiblemente dentro de un intervalo de ± 5% (p/p)
Núcleo
Figure imgf000019_0001
Revestimiento
Figure imgf000019_0002
; o
ii) las cantidades siguientes en mg en el núcleo y el revestimiento respectivamente, por lo que las cantidades respectivas pueden variar dentro de un intervalo de ± 15% (p/p), preferiblemente dentro de un intervalo de ± a 5% (p/p).
Núcleo
Figure imgf000020_0001
Revestimiento
Figure imgf000020_0002
15. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en:
i) terapia en la que la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y aumento de peso después de dejar de fumar, específicamente dependencia del tabaco o la nicotina; o
ii) un método para tratar la dependencia del tabaco o la nicotina, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, la colitis ulcerosa y el aumento de peso después de dejar de fumar, comprendiendo el método administrar la forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 por vía oral al paciente, en donde opcionalmente la forma de dosificación se retiene en la cavidad oral después de la administración al paciente de manera que la nicotina es absorbida por la mucosa de la cavidad oral y/o por la mucosa de la faringe.
16. Sistema de terapia que comprende una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende nicotina en cualquier forma.
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