KR102056041B1 - 감각 수용성 장해가 감소된 고체 니코틴-함유 투여형 - Google Patents

감각 수용성 장해가 감소된 고체 니코틴-함유 투여형 Download PDF

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Abstract

구강 내 니코틴 방출용의 약학적 고체 투여형이 개시되며, 상기 투여형은 적어도 하나의 필름 코팅으로 봉지된 코어를 포함하며, 상기 코어는 니코틴을 포함하고, 상기 필름 코팅은 적어도 하나의 필름-형성 중합체 및 하나 이상의 감각 수용성 장해감(organoleptically disturbing sensation)의 감소를 위한 적어도 하나의 성분을 포함하며, 상기 적어도 하나의 필름 코팅에는 니코틴이 부재하고 완충제가 부재한다.

Description

감각 수용성 장해가 감소된 고체 니코틴-함유 투여형{SOLID NICOTINE-COMPRISING DOSAGE FORM WITH REDUCED ORGANOLEPTIC DISTURBANCE}
본 발명은 구강 내 니코틴 방출용으로 의도된 약학적 고체 투여형에 관한 것이며, 이러한 투여형에는 하나 이상의 감각 수용성 장해감(organoleptically disturbing sensation)의 감소 수단이 제공된다.
담배 의존성 및 이의 감소가 바람직한 목적이다. 최근에, 흡연의 유해한 영향의 인식과 함께, 정부 기관 및 각종 보건 단체 및 다른 이해 기구에서는 수많은 캠페인 및 프로그램에 의해 흡연으로 인해 발생하는 건강에 대한 유해 효과에 대한 정보를 배포해 왔다. 더욱이, 그리고 이러한 유해한 영향의 인식의 결과로서, 흡연율을 감소시키려는 시도를 하는 많은 프로그램이 존재했다.
니코틴은 유기 화합물이며, 담배의 주요 알칼로이드이다. 니코틴은 궐련(cigarette), 시가 및 코담배 (snuff) 등에 사용되는 담배 내의 주요한 중독성 성분이다. 또한, 니코틴은 중독성 약물이며, 흡연자들은 잠시 금연에 성공한 후에 강한 재흡연 경향을 특징적으로 나타낸다. 니코틴은 커피 및 차의 카페인 다음으로 세계의 두번째로 가장 많이 사용되는 약물이다.
흡연과 관련된 주요 문제는 건강에 대한 그의 막대한 관련성이다. 미국 질병 통제 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면, 2009년에 흡연 관련 질환은 전세계적으로 매해 약 500만명의 사망을 야기하며 현재의 추세는 담배 사용이 2030년까지 매해 800만명 초과의 사망을 야기할 것임을 나타낸다고 추정되었다. 미국에서 담배 사용은 약 5명의 사망에 있어서 1명의 사망의 원인이 되며, 이는 매해 약 450 000명의 사망을 의미한다. 크고 덜 개발된 많은 국가에서 담배 관련 사망의 발생률은 더욱 더 높다. 미국에서 끽연은 생산성 손실 면에서 약 1조 달러가 들고 건강 관리 비용 면에서 약 1조 달러가 든다.
사실상, 지나친 흡연은 지금 전세계적으로 주요한 건강 문제 중 하나로서 인식된다. 흡연에 대한 이러한 냉엄한 결과는 많은 의료 단체 및 보건 당국으로 하여금 담배 사용에 대한 매우 강력한 조치를 취하도록 하였다.
흡연이 오늘날 많은 선진국에서 감소하고 있음에도 불구하고, 사회가 어떻게 해서 세계에서 두번째로 가장 많이 사용되는 약물을 쫓아낼 수 있을지 보는 것은 힘들다. 흡연율은 많은 나라, 특히 저개발 국가들에서 여전히 상승하고 있다.
심한 흡연자가 할 수 있는 가장 유리한 것은 완전히 금연하거나 적어도 흡연을 감소시키는 것이다. 그러나, 실험에 의하면 대부분의 흡연자들은 이것이 매우 어렵다는 것을 알게 됨이 나타나는데, 그 이유는 대부분, 흡연이 의존 장애 또는 갈망(craving)으로 이어지기 때문이다. 세계 보건 기구("WHO")는 장애에 관한 국제 분류(International Classification of Disorder) 중에 담배 의존성(Tobacco Dependence)으로 불리는 진단(diagnosis)을 두었다. 미국 정신 의학회(American Psychiatric Association)와 같은 기타의 것은 중독을 니코틴 의존성(Nicotine Dependence)이라 부른다. 금연에 있어서의 이들 어려움은 심한 흡연자들이 니코틴에 의존한다는 사실에 기인하는 것으로 일반적으로 받아들여진다. 그러나, 건강과 관련된 가장 중요한 위험 인자는 담배를 피우는 동안에 형성되는 물질, 예를 들어 발암성 타르 생성물, 일산화탄소, N-니트로스아민, 알데하이드, 및 시안화수소산이다.
니코틴의 영향
니코틴은 담배 식물로부터 유래되는 중독성 알칼로이드, C5H4NC4H7NCH3이다. 니코틴은 또한 살충제(insecticide)로서 사용된다. 니코틴(예를 들어, 궐련, 시가 또는 파이프를 피우는 형태로)의 투여는 흡연자에게 기분좋은 느낌을 줄 수 있다. 그러나, 흡연은 건강에 유해하고, 따라서, 흡연을 하지 못하게 하는데 용이하게 사용되고/거나 흡연에 대한 대체물로서 사용될 수 있는 기분좋고 무해한 방식으로 니코틴을 투여하는 대안의 방식을 구하는 것이 바람직하다.
담배를 피울 때, 니코틴은 흡연자의 혈액 내로 재빠르게 흡수되고 흡인 후 대략 10초 이내에 뇌에 도달한다. 니코틴의 신속한 흡수는 사용자에게 빠른 만족감, 또는 자극(kick)을 준다. 이 만족감은 보통 궐련을 피우는 시간 동안 그리고 그 후 소정의 기간 동안 지속된다. 흡연의 유독성, 독성, 발암성, 및 중독성 성질은 끽연 습관을 고쳐 주는 데 이용될 수 있는 방법, 조성물 및 장치의 개발에 대한 강한 동기를 제공하였다.
니코틴 대체품
흡연을 줄이는 하나의 방법은 흡연에 의한 것 이외의 형태 또는 방식으로 니코틴을 제공하는 것이며, 몇몇 제품이 이러한 요구를 충족시키기 위해 개발되었다. 니코틴 함유 제형은 현재, 담배 의존성에 대한 지배적인 치료제이다.
흡연율 감소를 성취하는 데 있어서의 성공은 기존에 알려진 제품을 사용하면 상대적으로 불충분하였다. 당해 기술 분야의 현재 상황은 행동적 접근과 약리학적 접근 둘 모두를 포함한다. 단지 흡연 빈도를 줄이기 위한 일부 행동적 또는 약리학적 접근을 사용한 후에 초기에는 금연을 하는, 흡연자 중 80% 초과는 일반적으로 약 1년이라는 기간 내에 다시 흡연하고 그들의 이전의 흡연 빈도에서의 흡연 습관으로 되돌아간다.
금연하려는 이들에게 도움이 되는 것으로서, 몇몇의 방법과, 시판되는 형태의 니코틴 대체품이 있다. 대상의 담배 사용에 대한 욕구를 감소시키기 위한, 니코틴 또는 그의 유도체를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 몇 가지 방법 및 수단이 기술되어 있으며, 이는 예를 들어, 미국 특허 제5,810,018호 (경구 니코틴-함유 스프레이), 미국 특허 제5,939,100호 (니코틴-함유 미소구체(microsphere)) 및 미국 특허 제4,967,773호 (니코틴-함유 로젠지)에 기재된 바와 같다.
니코틴-함유 점비제(nose drop)가 보고되어 있다 (문헌[Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983)]; 문헌[Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)]). 그러나, 점비제는 투여하기가 어려워 직장 또는 기타 공공 장소에서 사용하기에 편리하지 않다. 스프레이함으로써 비강 내로 직접적으로 전달함에 의해 니코틴을 투여하는 것이 미국 특허 제4,579,858호, 독일 특허 제32 41 437호 및 국제특허 공개 WO93/12764호에 의해 공지되어 있다. 그러나, 비내 니코틴 제형을 사용할 경우, 국소 비내 자극이 있을 수 있다. 또한, 투여에서의 어려움은 투여되는 니코틴 용량을 예측할 수 없게 한다.
니코틴의 경피 투여를 위한 피부 패치의 사용이 보고되어 있다 (문헌[Rose, Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press]). 오늘날 광범위하게 사용 중인 니코틴-함유 피부 패치는 국소 자극을 일으킬 수 있으며, 니코틴의 흡수가 느리고 피부 혈류에 의해 영향을 받는다.
또한, 궐련과 유사한 흡입 장치가 니코틴 증기를 흡수하기 위한 것으로 알려져 있으며, 이는 미국 특허 제5,167,242호에 제안된 바와 같다. 상기 수단 및 방법은 니코틴에의 중독과 연관된 문제를 강조한다.
흡연 대용품으로서 및/또는 금연 보조품으로서 사용되는 그리고 니코틴을 기재로 하는 하나의 성공적인 제품은 츄잉 검 니코레트(Nicorette)(등록상표)이다. 이 제품은 미국 식약청(Food and Drug Administration, FDA)에 의해 승인된 최초의 니코틴 대체 형태 중 하나이며, 여전히 가장 많이 사용되는 니코틴 대체품 중 하나이다. 니코레트(등록상표) 츄잉 검은 수년간 약 60개국에서 시판되어 왔다. 이 츄잉 검에서, 니코틴은 검 베이스 중에 분산된 불용성 양이온 교환제 (폴라크릴렉스(polacrilex))와의 복합체 형태로 존재한다. 니코틴은 씹는 것에 의해 검에서 서서히 방출되며, 씹는 기법에 따라, 즉 천천히 씹느냐 또는 활발하게 씹느냐에 따라 약 30분 후에 궐련을 피울 때와 유사한 혈장 수준에 도달할 것이다. 이 제품에 관련된 특허로는 예를 들어 미국 특허 제3,877,468호, 미국 특허 제3,901,248호 및 미국 특허 제3,845,217호가 있다.
경구 투여를 목적으로 하는 의약품은 전형적으로 정제, 캡슐, 알약, 로젠지 또는 과립과 같은 고체 형태로 제공된다. 급속 용해성 정제는 종종 예를 들어, 소아과 환자의 경우처럼 전체를 삼켜야 하는 정제를 제공하는 것이 비실용적인 경우, 약제의 투여에 종종 적용된다. 이 분야, 예를 들어 미국 특허 제6,106,861호 및 미국 특허 제6,024,981호와 국제특허 공개 WO 99/47126호의 몇몇 연구자들은 급속 붕해성 정제를 탐구하였다.
현재 시장에서 입수가능한 니코틴의 구내 전달용의 약학적 정제는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 제조된 니코틴-함유 정제인 코미트(Commit)(등록상표) 로젠지 또는 니퀴틴(NiQuitin)(등록상표) 로젠지, 및 맥네일 에이비(McNeil AB)에 의해 제조된 니코틴-함유 정제인 니코레트 마이크로탭(Nicorette Microtab)(등록상표) 설하 정제를 포함한다. 상기 정제를 사용하는 많은 대상은 니코틴에 의해 및/또는 부형제에 의해 유발되는 감각 수용성 장해감을 경험한다.
따라서, 약학적 고체 투여형으로부터의 구강 내에서의 및/또는 인두 내에서의 니코틴의 방출이 니코틴 투여에 편리한 수단이지만, 니코틴에 의해 및/또는 비활성 부형제에 의해 유발되는 감각 수용성 장해감의 충분한 감소는 여전히 해결되지 않은 문제인 채로 있다.
선행 기술 및 이의 문제
외견상으로 감각 수용성 장해감을 감소시키는 데 영향을 줄 수 있는, 니코틴의 구내 전달용의 상기에 언급된 약학적 정제 중의 성분은 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제를 포함한다. 따라서, 상기 하나 이상의 착향제 및 상기 하나 이상의 감미제는 정제로부터의 구내 전달에 관련된 감각 수용성 장해감의 감소에 충분히 기여하지 않는다. 상기 하나 이상의 착향제 및 상기 하나 이상의 감미제가 상기 감각 수용성 장해감의 감소에 있어서 충분히 기여하지 않는 하나의 가능한 이유는 니코틴이 흡수되기 위해 타액에 용해되어야 하는 것일 수 있다. 일단 니코틴이 타액에 용해되면, 니코틴에 의해 유발되는 감각 수용성 장해감은 감소될 수 없다. 동일한 것이 감각 수용성 장해감을 유발하는 부형제에 대하여 적용된다.
문헌["Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride by Polymer Carrier System and Formulation of Rapid-Disintegrating Tablets, by Shagufta Khan, Prashant Kataria, Premchand Nakhat, and Pramod Yeole, published June 22, 2007 in AAPS PharmSciTech]에는 구토 방지약 온단세트론 HCL의 쓴 맛의 맛-차폐 및 맛-차폐된 약물의 급속-붕해성 정제(rapid-disintegrating tablet; RDT)의 후속적인 제형화가 개시되어 있다. 그러나, 흔히 미세봉지화로 칭해지는 이러한 맛-차폐는 본 발명의 맥락에서 불만족스럽다. 이는 입 내에서 정제로부터 붕해 시에 과립이 구강 내에서 API를 방출하는 것으로 의도된 것이 아니기 때문이다. 따라서, 상기 문헌에 따른 개별 입자 또는 과립의 코팅에 의해서는 현재의 문제가 해결되지 않는다. 효과적이기 위해서는 NRT 제품 니코틴은 경구 투여될 경우 주로 구강 점막에 의해 흡수되어야 한다.
담배 산업은 멘톨이 흡연 동안 담배의 독한 맛을 무효화하여 니코틴의 자극 효과를 완화시키고, 니코틴과 상승작용적으로 상호작용하고, 삼차 신경을 자극하여 담배 제품에 대하여 '애호(liking)' 응답을 유도해 내고, 저 타르, 저 니코틴 담배 제품이 상응하는 비-멘톨화 담배 제품보다 흡연자에게 더 용인가능해지게 함을 알고 있다. 문헌[Menthol's potential effects on nicotine dependence: a tobacco industry perspective", Valerie B Yerger, Tobacco Control 2011; 20(Suppl 2):ii29eii36. doi:10.1136/tc.2010.041970]을 참조하라. 그러나, 이 간행물에는 구강 내 니코틴 방출의 감소를 위한 적어도 하나의 필름 코팅이 제공된 것을 특징으로 하는 약학적 고체 투여형에 있어서의 하나 이상의 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 멘톨의 어떠한 사용도 개시되어 있지 않다. 더욱이, 본 발명은 구강 내 니코틴 방출용의 약학적 고체 투여형에 있어서 필름 코팅, 착향제 및/또는 감미제의 놀라운 병용 효과에 관한 것이며, 이는 멘톨의 용도에 제한되지 않는다.
따라서, 상기 감각 수용성 장해감을 추가로 감소시키기 위한 편리하고 더욱 효율적인 방법에 대한 필요성이 있다. 특히, 경구 투여될 때 개선된 용인성을 갖는, 인간에서 사용하기에 적합한 니코틴 대체 요법에 대한 필요성이 있다.
유럽 특허 제1430896호 (큐큐 야쿠힌 고교 가부시키가이샤(KYUKYU YAKUHIN KOGYO KK))에는 니코틴-함유 층이 2개의 코팅 층에 대하여 라미네이션된 다중-라미네이트(multi-laminate) 필름이 개시되어 있다. 그러나, 이 제형은 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 임의의 성분을 포함함이 개시되어 있지 않다.
국제특허 공개 WO03003957호 (라비파마 랩 인크(LAVIPHARMA LAB INC))에는 2개의 수분 장벽 코팅 층 사이에 배치된 경점막 약물-함유 표면-코트-형성 내층을 포함하는, 신속 용해성 경점막 약물 전달 장치가 개시되어 있다. 상기 두 수분 장벽 코팅 층에는 약물이 없음이 개시되어 있지 않다.
국제특허 공개 WO2004056363호 (니코노붐 에이비(NICONOVUM AB) 등)에는 니코틴-함유 미립자 물질이 개시되어 있으며, 이는 필름-형성 중합체로 코팅될 수 있다. 이 중합체에는 니코틴이 없을 수 있음이 개시되어 있지 않다.
유럽 특허 제1666030호 (화이자 헬스 에이비(PFIZER HEALTH AB))에는 니코틴-함유 로젠지가 개시되어 있다. 이들 로젠지에는 필름-형성 중합체를 포함하는 필름 코팅이 제공될 수 있으며, 추가로, 상기 필름 코팅에는 니코틴이 없고 완충제가 없음이 개시되어 있지 않다.
정의
하기 정의는 하기 정의된 것과 유사한 표현에 필요한 수정만 약간 하여 적용한다.
본 명세서에서, 제조 원료(Drug Substance)로도 칭해지는 "의약품 유효 성분(Active Pharmaceutical Ingredient; API)"이라는 용어는 약물 (의약) 제품의 제조에서 사용하고자 하는 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미하고자 하며, 약물의 제조에서 사용될 때 약물 제품의 활성 성분이 된다. 이러한 물질은 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 있어서 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하고자 하거나 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주고자 하는 것이다.
본 명세서에서, "구내"라는 용어는 구강 내를 의미하고자 한다.
본 명세서에서, 동사로서 "방출하다"라는 용어는 API, 여기서는 니코틴을 그의 투여형으로부터 유리시키는 것을 의미하고자 하며, API가 용해된 형태로 후속 흡수에 이용가능해지게 하는 것을 의미하고자 한다. 명사로서 "방출"이라는 용어는 이에 상응하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 "감각 수용성 장해감"이라는 용어는 구강 내에서 부정적인 것으로 지각되는 감각을 의미하고자 한다. 이러한 감각의 비제한적인 예로는 자극, 아림, 맛 변경 및 맛 차단, 작열 느낌, 수렴 느낌, 쓴 느낌 및 얼얼한 느낌, 및 좋지 않은 맛(off taste), 예를 들어 신 맛, 짠 맛, 금속 맛, 비누 맛, 곰팡이 냄새가 나는 맛, 유황 맛, 매운 맛, 느끼한 맛 및 역겨운 맛이 있다. 상기 감각 수용성 장해감은 API에 의해, 여기서는 니코틴에 의해, 또는 불활성 부형제에 의해 유발될 수 있다. 니코틴에 의해 특이적으로 유발되는 이러한 감각의 비제한적인 예로는 자극, 아림, 작열 느낌, 쓴 느낌 및 얼얼한 느낌, 좋지 않은 맛, 예를 들어 신 맛, 짠 맛, 금속 맛, 비누 맛, 느끼한 맛 및 역겨운 맛이 있다. 본 출원은 감각 수용성 장해감을, 그의 지각되는 강도에 관계 없이, 포함한다.
본 명세서에서, "감각 수용성 장해 물질"이라는 용어는 감각 수용성 장해감을 유발할 수 있는 물질을 의미하고자 한다. 감각 수용성 장해 물질은 API, 여기서는 니코틴, 및 불활성 부형제를 포함할 수 있다. 물질이 감각 수용성 장해감을 유발하는지의 여부는 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 와인과 같은 식음료의 감각 수용적 파라미터의 특성 확인에 일반적으로 사용되는 방법에 의해 확립될 수 있다. 이러한 방법의 비제한적인 예는 예를 들어 문헌["Sensory Evaluation A practical Handbook", Sarah E. Kemp, Tracey Hollowood and Joanne Hort, Wiley-Blackwell 2011], 문헌["Sensory Evaluation Techniques, Fourth Edition, Morten C. Meilgaard, Gail Vance Civille and B. Thomas Carr, CRC Press 2007], 및 문헌["Sensory Evaluation of Food, Principles and Practices, Second Edition", Harry T. Lawless and Hildegarde Heymann, Springer 2010]에서 찾아진다.
본 명세서에서, "좋지 않은 맛"이라는 용어는 불쾌한 맛 또는 불쾌한 뒷맛을 의미하고자 한다.
본 명세서에서, "봉지하다"라는 용어는 전체적으로 또는 부분적으로 덮음을 의미하고자 한다.
본 명세서에서, "코어"라는 용어는 비코팅된 약학적 고체 투여형을 의미하고자 한다. 환언하면, 코어는, 코팅된 약학적 고체 투여형을 얻기 위하여 코팅이 상부에 배치된 것이다. 코어는 코팅된 약학적 고체 투여형을 얻기 위하여 코팅으로 봉지된다고도 할 수 있다.
본 발명은 니코틴을 함유하는 약학적 고체 투여형으로부터 구강 내에서 방출되는 하나 이상의 감각 수용성 장해 물질에 의해 유발되는 하나 이상의 감각 수용성 장해감을 감소시킬 필요성에 대한 문제에 대처하려고 한다.
따라서, 본 발명은 구강 내 니코틴 방출용의 약학적 고체 투여형을 제공하며, 상기 투여형은 적어도 하나의 필름 코팅으로 봉지된 코어를 포함하며, 상기 코어는 니코틴을 포함하고, 상기 필름 코팅은 적어도 하나의 필름-형성 중합체 및 하나 이상의 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 적어도 하나의 성분을 포함한다.
선택적으로, 본 투여형은 추가의 API, 예를 들어 아세트산아연 및 아연을 포함하는 다른 염 또는 착물을 포함할 수 있다.
감각 수용성 장해감의 상기 감소는 바람직하게는 니코틴 또는 API의 약학적 효과를 현저히 저하시키지 않아야 한다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 추가의 니코틴 대체 요법 (예를 들어, 경피 패치, 검, 구강 스프레이(mouth spray) 등)과 함께 본 발명의 치료 시스템을 포함하는 치료 시스템들을 제공한다.
본 발명의 투여형 및 치료 시스템은 담배 또는 니코틴 의존증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 크론병(Crohn's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 궤양성 대장염 및 금연 후 체중 증가로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 있어서 인간용 의약에서 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 고체 투여형은 입 내에서 주로 침식되며(erode), 이에 의해 니코틴이 방출되고 구내 감각 수용체, 예를 들어 맛 수용체 및 삼차 신경 수용체에 노출된다. 바람직하게는 니코틴은 본질적으로 구강 점막에 의해 흡수된다. 상기 약학적 투여형의 비제한적인 예로는 구강 내에서 완전히 용해되도록 의도된 정제 투여형, 예를 들어 로젠지, 설하 정제, 협측 정제 및 경구 붕해성 정제가 있다. 상기 약학적 고체 투여형은 삼키는 것으로 의도되지 않는다.
니코틴은 바람직하게는 담배 의존증 치료용이다.
니코틴은 임의의 약학적으로 허용가능한 형태, 예를 들어 니코틴 염, 니코틴의 자유 염기 형태, 니코틴 유도체, 예를 들어 니코틴 양이온 교환체, 니코틴 포접 복합체, 임의의 비-공유 결합형의 니코틴, 제올라이트(zeolite)에 결합된 니코틴, 미정질 셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스 또는 전분 미소구체에 결합된 니코틴 및 이들의 혼합물일 수 있다.
현재의 문제점은 또한 소정의 부형제에 대하여 특별히 흥미있는 것인데, 상기 부형제의 비제한적인 예로는 완충제, 예를 들어 탄산염 (중탄산염 또는 세스퀴탄산염을 포함함), 글리시네이트, 상이한 인산염 시스템, 예를 들어 인산삼나트륨, 인산수소이나트륨; 및 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 글리세로포스페이트 또는 알칼리 금속 (예를 들어, 칼륨 또는 나트륨, 또는 암모늄)의 시트르산염, 예를 들어 시트르산삼나트륨 및 시트르산삼칼륨, 상이한 수산화물, 아미노산, 및 이들의 혼합물과, 감각 수용성 장해감을 유도할 수 있는 다른 부형제가 있다.
API, 예를 들어 니코틴을 약학적 고체 투여형에 의해 투여할 때, API는 상기 투여형이 입 내에 남아 있기만 하다면 계속하여 방출된다. 투여형을 빨지 않거나 또는 달리 기계적으로 프로세싱하지 않으면, 이것을 빨고/빨거나 달리 기계적으로 프로세싱하는 경우와 비교하여 더 적은 API, 및 더 적은 부형제가 방출된다. 투여형을 빨고/빨거나 달리 기계적으로 프로세싱하는 것을 중지함에 의해서는, 상기 감각 수용성 장해감은 보통 여전히 충분히 감소되지 않는다.
로젠지 또는 설하 정제에 있어서 상기 감각 수용성 장해감을 충분히 감소시키는 하나의 방법은 상기 투여형을 입으로부터 꺼내고 일단 감각 수용성 장해감이 충분히 약해졌으면 이것을 다시 입 안에 넣는 것일 수 있다. 그러나, 이는 상기 감각 수용성 장해감을 감소시키는 매우 불편한 방법이다. 빠른 용해성 정제 및 급속 붕해성 정제에 있어서 이 옵션(option)은 이용가능하지 않으며, 그 이유는 이들 정제가 입으로부터 제거되어야 할 경우 상기 정제는 부서질 것이기 때문이다.
그러나 본 발명에서의 의도는, 투여형을 사실상 용해될 때까지 또는 붕해될 때까지 구강 내에 유지하여 여전히 감각 수용성 장해감을 감소시키는 것이다. 대신, 투여형이 상기에 기재된 바와 같이 일시적으로 입으로부터 꺼내질 경우, 이것은 매우 불편할 뿐만 아니라 API의 방출이 일시적으로 중지되기도 하며, 이는 보통 특히 이것이 의도된 투여 섭생법에 영향을 줄 수 있기 때문에 원해지지 않는다.
현재 시장에서 입수가능한 니코틴의 구내 전달용의 약학적 정제는 글락소스미스클라인에 의해 제조된 니코틴-함유 정제인 코미트(등록상표) 로젠지 또는 니퀴틴(등록상표) 로젠지, 및 맥네일 에이비에 의해 제조된 니코틴-함유 정제인 니코레트 마이크로탭(등록상표) 설하 정제를 포함한다. 상기 정제를 사용하는 많은 대상은 니코틴에 의해 및/또는 부형제에 의해 유발되는 감각 수용성 장해감을 경험한다.
외견상으로 감각 수용성 장해감을 감소시키는 데 영향을 줄 수 있는 상기 정제 중 성분은, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제를 포함한다. 따라서, 상기 하나 이상의 착향제 및 상기 하나 이상의 감미제는 정제로부터의 구내 전달에 관련된 감각 수용성 장해감의 감소에 충분히 기여하지 않는다. 상기 하나 이상의 착향제 및 상기 하나 이상의 감미제가 상기 감각 수용성 장해감의 감소에 있어서 충분히 기여하지 않는 하나의 이유는 니코틴이 흡수되기 위해 타액에 용해되어야 하는 것일 수 있다. 일단 니코틴이 구강 내에 용해되면, 니코틴에 의해 유발되는 감각 수용성 장해감은 감소될 수 없다. 동일한 것이 감각 수용성 장해감을 유발하는 부형제에 대하여 적용된다.
본 발명은 니코틴을 함유하는 약학적 고체 투여형으로부터 구강 내에서 및/또는 인두 내에서 방출되는 하나 이상의 감각 수용성 장해 물질에 의해 유발되는 하나 이상의 감각 수용성 장해감을 감소시키는, 상기에 언급된 문제에 대한 해결책을 제공한다. 상기 해결책은, 하나 이상의 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 적어도 하나의 성분 및 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하는 하나 이상의 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 적어도 하나의 필름 코팅을 포함하는 상기 고체 투여형의 제공에 있는데, 이는 상기 감각 수용성 장해감 중 적어도 하나를 조합적으로 감소시킨다.
하나 이상의 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 상기 적어도 하나의 성분은 예로서, 그러나 배타적이지는 않은 것으로서, 하나 이상의 착향제 및/또는 하나 이상의 감미제일 수 있다.
바람직하게는 상기 적어도 하나의 필름 코팅에는 니코틴이 없으며, 임의의 다른 API가 없고/없거나 임의의 완충제가 없다.
상기 감각 수용성 장해감 감소는 바람직하게는 니코틴의 방출에 유의하게 영향을 주지 않는다.
본 발명의 고체 투여형의 코어는 바람직하게는 50 mg 내지 2000 mg, 더 바람직하게는 90 mg 내지 1200 mg의 중량을 갖는다. 코어 상의 필름 코팅은 바람직하게는 코어의 중량의 1% 내지 15%의 중량을 갖는다.
필름 코팅의 두께는 감각 수용성 장해감의 감소 정도에 영향을 미친다. 바람직하게는 필름 코팅은 바람직하게는 10 내지 500 마이크로미터, 더 바람직하게는 20 내지 250 마이크로미터, 그리고 가장 바람직하게는 30 내지 150 마이크로미터의 평균 두께를 갖는다. 실제 필름 두께는 상이한 파라미터들, 예를 들어 감소시킬 감각 수용성 감각, 착향제의 농도, 사용되는 착향제 감미제 화합물의 유형 및 이들의 상대적인 수준 및 사용량에 따라 맞추어진다. 필름 두께는 본 기술 분야에 공지된 상이한 방법들, 예를 들어 주사 전자 현미경법(Scanning Electron Microscopy; SEM), 디지털 마이크로미터, X선 마이크로단층 촬영 기술(microtomography), 테라헤르츠 펄스 영상 기술(terahertz pulsed imaging) 등을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어 문헌[Quantitative Analysis of Film Coating in a Pan Coater Based on In-Line Sensor Measurements, Jose D. Perez-Ramos et al, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (1) Article 20], 문헌[Nondestructive analysis of tablet coating thicknesses using terahertz pulsed imaging. J Pharm Sci. 2005; 94:177Y183], 문헌[Fitzgerald AJ, Cole BE, Taday PF., Hancock B, Mullarney MP. X-ray microtomography of solid dosage forms. Pharm Technol. 2005;29:92Y100]을 추가로 참조하라.
상기 적어도 하나의 필름 코팅의 신속 용해 또는 붕해는 니코틴 방출을 손상시키지 않는 데 있어서 중요하다. 따라서, 필수적인 정도로, 상기 적어도 하나의 필름 코팅은 급속하게, 바람직하게는 투여 순간으로부터 2분 미만, 더 바람직하게는 1분 미만, 그리고 가장 바람직하게는 30초 미만의 시간에 용해되거나 또는 붕해되는 것이 중요하다.
너무 긴 니코틴 방출 시간은 사용자 친숙성을 손상시킬 수 있다. 따라서, 고체 투여형은 바람직하게는 투여 순간으로부터 30분 내, 더 바람직하게는 15분 내에 니코틴을 방출할 수 있다.
필름-형성중합체는 비제한적인 방식으로 셀룰로오스 에테르, 예를 들어 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 하이드록시 에틸 셀룰로오스 (MHEC), 하이드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 에틸 하이드록실 에틸 셀룰로오스 (EHEC), 및 다른 필름 형성 중합체들, 예를 들어 메타크릴산 공중합체-타입 C 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 중합체 (예를 들어, 폴리 비닐 아크릴레이트 (PVA)), 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트(graft) 공중합체, 폴리비닐피롤리돈의 복합체 (PVP), 예를 들어 포비돈, 폴리비닐 알코올, 미정질 셀룰로오스, 카라기난, 예비젤라틴화된 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 전형적으로, 중합체의 분자량 (중량 평균 분자량 및/또는 수평균 분자량)은 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정할 때 1,000 내지 10,000,000, 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000이다.
선택적으로, 가소제를 필름-형성 중합체에 첨가하여 퍼짐(spreading) 및 필름 형성 능력을 도울 수 있다. 유용한 가소제에 대한 예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200-6000), 유기 에스테르, 예를 들어 트라이아세틴 (글리세릴 트라이아세테이트), 트라이에틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이부틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 아세틸트라이부틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트 및 오일/글리세라이드, 예를 들어 분별된 코코넛유, 피마자유 및 증류된 아세틸화 모노글리세라이드가 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 계면활성제를 포함시켜 착향제의 혼입을 돕고 코팅액의 침투 및 퍼짐 특성을 개선시킬 수 있다. 계면활성제의 비제한적인 예로는 지방산으로 에스테르화된 페길화(PEGylated) 소르비탄으로부터 유도된 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트(Polysorbate) 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트) (예를 들어, 트윈(Tween) 80, 트윈 40, 트윈 20), 나트륨 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulphate; SLS), 폴록사머(poloxamer) 계면활성제, 즉, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합체를 기재로 하는 계면활성제 및 고 HLB-값을 갖는 다른 계면활성제가 있다.
점착 방지제/글리단트(glidant)는 비제한적인 방식으로, 활석, 스테아르산마그네슘, 카올린(kaolin), 콜로이드성 이산화규소 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 화합물 중에서 선택될 수 있다. 전술한 제제들을 또한 포함시켜 점착에 대한 쟁점을 감소시킬 수 있다.
착향제는 비제한적인 방식으로 천연 또는 합성 착향제 또는 방향제(aromatizing agent) 중에서 선택될 수 있으며, 액체 및/또는 분말로서 첨가될 수 있다. 착향제 및 방향제는 알코올, 에스테르, 알데히드 및 락톤의 혼합물을 포함하는 초핑된(chopped) 꽃, 잎, 껍질 또는 펄핑된(pulped) 전 과실의 증류물, 용매 추출물 또는 냉각 압착물(cold expression)을 포함하는 정유; 정유의 희석된 용액, 또는 과실 (예를 들어, 딸기, 산딸기, 블랙 커런트(black currant), 바나나, 멜론, 체리, 패션 프룻(passion fruit), 파인애플, 복숭아, 블랙베리, 망고, 파파야, 구아바, 크랜베리, 클라우드베리(cloudberry), 바이올렛(violet), 석류, 배, 사과)의 천연 향에 매칭(match)되도록 블렌딩된 합성 화학물질의 혼합물 중 어느 하나를 포함하는 에센스(essence); 양조주 및 증류주(예를 들어, 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리(sherry), 포트(port) 및 와인)의 인공 향 및 천연 향; 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 세척되고 스크러빙된(scrubbed) 과실, 예를 들어 레몬, 오렌지 및 라임과 다른 감귤류 과실로부터 배출된 즙을 포함하는 과실 주스; 스피어민트(spear mint), 페퍼민트(pepper mint), 레몬 밤(lemon balm), 노루발풀(wintergreen); 계피, 카코에(cacoe)/코코아, 바닐라, 감초(liquorice), 멘톨, 유칼립투스, 아니스 열매, 견과류 (예를 들어, 땅콩, 코코넛, 개암, 밤, 호두, 콜라나무 열매), 아몬드, 건포도 및 생강; 및 분말 및 가루로부터 선택될 수 있다.
감미제는 비제한적인 방식으로 합성 또는 천연 당, 즉 감미제로서 사용하기에 적합한 임의의 형태의 탄수화물과 소위 인공 감미제, 예를 들어 사카린, 나트륨 사카린, 아스파탐, 예를 들어 뉴트라스위트(NutraSweet)(등록상표), 아세설팜 또는 아세설팜 K(Acesulfame K)(등록상표), 칼륨 아세설팜, 타우마틴, 글리시리진, 수크랄로스, 다이하이드로칼콘, 미라쿨린, 모넬린, 스테브사이드, 예를 들어 스테비아(Stevia)(등록상표), 네오탐, N-치환 APM 유도체, 사이클람산 및 그 염과 알리탐 중에서 선택될 수 있다. 감미제는 또한 당 알코올, 예를 들어 소르비톨, 자일리톨, 사탕수수 및 사탕무로부터 추출된 당 (수크로스), 덱스트로스 (글루코스로도 칭해짐), 프룩토스 (레불로스로도 칭해짐), 및 락토스 (유당으로도 칭해짐)를 포함하는 단일 당; 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨 시럽 (또는 수소화 전분 가수분해물), 아이소몰트, 락티톨; 및 글루코스 시럽을 포함하는 당의 혼합물 (예를 들어, 덱스트로스, 말토스 및 일련의 복합 당의 혼합물을 함유하는 전분 가수분해물), 전화당 시럽 (예를 들어, 덱스트로스와 프룩토스의 혼합물을 함유하는, 인버타아제(invertase) (수크라아제(sucrase) 또는 사카라아제(saccharase)로도 칭해짐)에 의해 전화된 수크로스), 고 당 함량 시럽, 예를 들어 특정 레불로스, 덱스트로스, 말토스, 락티톨, 수크로스, 수지, 덱스트린 및 고급 당의 혼합물을 함유하는 당밀 및 꿀; 맥아 또는 맥아 추출물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 보조제, 예를 들어 착색제, 불투명화제, 광택제, 기공 형성제, 부형제 안정제가 또한 필름의 조성물 중에 포함될 수 있다.
본 발명의 투여형은 다양한 일상적인 기술에 의해, 그리고 당업자에게 공지된 표준 장비를 이용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986)] 및 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995)] 참조). 일 실시 형태에서, 니코틴을 포함하는 코어는 먼저 공지된 타정 기술을 이용하여 생성되며, 이는 그 후 필름-형성 중합체를 함유하는 용액으로 코팅된다.
표준 혼합 장비가 본 발명의 조성물의 성분들을 함께 혼합하는 데 사용될 수 있다. 혼합 시간의 기간은 사용되는 장비에 따라 달라질 가능성이 있으며, 당업자라면 일상적인 실험에 의해 성분의 주어진 배합물에 적합한 혼합 시간을 결정하는 데 있어서 어려움이 없을 것이다.
놀랍게도, 필름 코팅이 고체 투여형의 표면으로부터 본질적으로 사라진 후 감각 수용성 장해감의 감소가 남아 있다.
똑같이 놀랍게도, 감각 수용성 장해감의 감소를 위한 상기 성분을 필름 코팅 중에 혼입시키는 대신 고체 투여형의 코어 중에 혼입시킬 때, 상기 감각 수용성 장해감은 충분히 감소되지 않을 것이다.
이것이 용해되었을 시에, 필름 코팅은 단독으로는 감각 수용성 장해감의 감소에 제한된 영향을 준다. 상기 감각 감소용의 성분, 예를 들어 착향제 또는 감미제는 단독으로는 감각 수용성 장해감의 감소에 제한된 영향을 줄 수 있다. 놀랍게도, 필름 코팅과, 상기 감각의 감소용의 적어도 하나의 추가의 성분의 조합된 효과는 필름 코팅 단독의 효과와 상기 적어도 하나의 추가의 성분 단독의 효과의 합계보다 더 심오한 효과를 제공한다.
감각 수용성 장해감의 감소는 치료법 고수의 증가를 암시하며, 이는 그 치료의 효능의 증가에 이르게 될 수 있다.
실시예
본 발명의 제형의 실시 형태 및 제조와, 본 발명의 제형의 검사에 대한 하기 실시예는 비제한적인 것으로서 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 하기 특허청구범위에 따른 본 발명의 범주 내의 하기 실시예의 대안 및 변화는 당업자에 의해 수행될 수 있다. 하기 실시예에 따른 성분을 등가의 성분으로 교환할 수 있다. 주어진 실시예들에 있어서 정제 코어와 필름 코팅의 조합은 임의적이다. 임의의 필름 코팅을 임의의 정제 코어와 조합할 수 있다.
실시예 1
제조 방법
정제 코어의 배치(batch)용의 조성물이 하기 표 1A에 주어져 있다. 재료를 1 mm 메시 크기를 갖는 진동 체(oscillating sieve)를 사용하여 체질하고, 그 후 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 이중 콘 블렌더(double cone blender)를 사용하여 10 내지 30분 동안 블렌딩한다. 그 후, 블렌딩한 재료를 직접적 압축에 의해 정제로 압축한다. 분말 압축은 예를 들어 15 mm의 둥근 오목형 펀치를 이용하여 회전 타정 프레스를 이용하여 실시할 수 있다. 허용가능한 코팅 공정을 가능하게 하고 원하는 생체 내 용해 시간을 성취하기에 충분한 경도로 정제를 압축한다.
[표 1A]
Figure 112014074034423-pct00001
표 1B는 정제 코어 조성물의 다수의 대안적인 비제한적 예를 제공한다.
[표 1B]
Figure 112014074034423-pct00002
정제의 필름 코팅은 예를 들어 특히 필름 코팅액을 분배하기 위한 공기 분무 스프레이 노즐 및 적절한 크기의 천공형 드럼을 갖춘 표준 모던 팬 코팅기(modern pan coater)를 사용하여 실시할 수 있다. 필름 용액은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 가소제 (이러한 것을 조성물 중에 포함시킬 경우)를 교반하면서 정제수 (>85℃)에 첨가함으로써 제조한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 분산에 사용되는 용매의 가장 적합한 온도는 사용되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 유형에 따라 달라진다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 필름 제조에 관해서는 예를 들어 중합체 제조업자, 예를 들어 다우 인크.(Dow Inc.)로부터의 문헌, http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1094/kw/prepare/session/L3RpbWUvMTMyMzY3MzM3Ny9zaWQvMkFoOUVuTGs%3D 및 http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1181에 풍부한 정보가 있다. 필름 용액을 대략 20℃로 냉각시키고, 상기 용액이 대략 40℃일 때 수크랄로스를 첨가한다. 상기 용액을 주위 조건에서 3시간 이상 동안 침강시키고, 그 후 상기 용액을 실버선(Silverson) 균질화기를 이용하여 균질화한다. 그 후, 폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트 및 민트향을 함유하는 착향제 혼합물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 이것이 균질해질 때까지 교반시킨다. 필름 코팅 조성물의 성분이 하기에 주어져 있으며, 다른 실시예에서는 단위 투여형 당 계산된 양으로서 제공되어 있다. "고형물 함량"으로도 지칭되는 "건조 부형제"의 합계는 일반적으로 전체 코팅액의 5 내지 25% (w/v)의 범위이다. 선택된 실제 고형물 함량은 조성 및 코팅 공정 파라미터에 따라 달라진다.
[표 1C]
Figure 112014074034423-pct00003
착색 성분, 예를 들어 이산화티타늄도 포함시킬 수 있다.
[표 1D]
Figure 112014074034423-pct00004
[표 1E]
Figure 112014074034423-pct00005
실시예 2
실시예 1에 따른 정제의 제조 방법
[표 2A]
Figure 112014074034423-pct00006
2A에서 제조한 정제의 필름 코팅은 예를 들어 필름 코팅액을 분배하기 위한 공기 분무 스프레이 노즐 및 적절한 크기의 천공형 드럼을 갖춘 표준 모던 팬 코팅기를 사용하여 실시할 수 있다. 필름 용액은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 교반 중에 정제수에 첨가함으로써 제조하고, 그 후, 상기 용액을 주위 조건에서 하룻밤 침강시키고, 그 후 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 수크랄로스를 교반 중에 첨가한다. 상기 용액을 실버선 균질화기를 이용하여 균질화한다. 그 후, 폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트 및 민트향을 함유하는 착향제 혼합물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 이것이 균질해질 때까지 교반시킨다.
[표 2B]
Figure 112014074034423-pct00007
실시예 3
타원형 14.5 mm 펀치를 이용하여 650 mg의 정제 코어의 총 중량으로, 그러나 탄산수소나트륨 및/또는 탄산나트륨 (이는 만니톨의 양에 의해 보상됨)을 이용하지 않고서 실시예 2에 따른 것이다. 추가로, 필름 코팅의 성분이 표 3A에 제공되어 있다.
[표 3A]
Figure 112014074034423-pct00008
실시예 4
실시예 1에 따른 제조 방법.
[표 4A]
Figure 112014074034423-pct00009
정제의 필름 코팅은 예를 들어 특히 필름 코팅액을 분배하기 위한 공기 분무 스프레이 노즐 및 적절한 크기의 천공형 드럼을 갖춘 표준 모던 팬 코팅기를 사용하여 실시할 수 있다.
[표 4B]
Figure 112014074034423-pct00010
실시예 5
실시예 1에 따른 제조 방법.
[표 5A]
Figure 112014074034423-pct00011
정제의 필름 코팅은 예를 들어 특히 필름 코팅액을 분배하기 위한 공기 분무 스프레이 노즐 및 적절한 크기의 천공형 드럼을 갖춘 표준 모던 팬 코팅기를 사용하여 실시할 수 있다.
[표 5B]
Figure 112014074034423-pct00012
실시예 6
실시예 1에 따른 제조 방법.
실시예 4에 따른 정제 코어의 성분.
정제의 필름 코팅은 예를 들어 특히 필름 코팅액을 분배하기 위한 공기 분무 스프레이 노즐 및 적절한 크기의 천공형 드럼을 갖춘 표준 모던 팬 코팅기를 사용하여 실시할 수 있다. 필름 용액은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 교반하면서 정제수에 첨가함으로써 제조한다. 필름 용액을 대략 20℃로 냉각시키고, 상기 용액이 대략 40℃일 때 수크랄로스 및 아세설팜 K를 첨가한다. 상기 용액을 주위 조건에서 3시간 이상 동안 침강시키고, 그 후 상기 용액을 실버선 균질화기를 이용하여 균질화한다. 그 후, 폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노올레에이트 및 민트향을 함유하는 착향제 혼합물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 이것이 균질해질 때까지 교반시킨다.
[표 6A]
Figure 112014074034423-pct00013
실시예 7
하기 필름 코팅 조성물을 이용한 것을 제외하고는 실시예 6에 따른다:
[표 7A]
Figure 112014074034423-pct00014
실시예 8
실시예 1에 따른 제조 방법.
실시예 4에 따른 코팅.
[표 8A]
Figure 112014074034423-pct00015
실시예 9
6 mm의 둥근 펀치를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 따른 정제 코어의 제조 방법.
[표 9A]
Figure 112014074034423-pct00016
실시예 1C에 따른 코팅 제조 공정.
[표 9B]
Figure 112014074034423-pct00017
착색 성분, 예를 들어 이산화티타늄도 포함시킬 수 있다.
실시예 10
제조 방법
두 정제 코어의 조성이 하기 표 10A에 주어져 있다. 마스터(master) 과립 재료를 1 mm 메시 크기를 갖는 진동 체를 사용하여 체질하고, 그 후 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 이중 콘 블렌더를 사용하여 10 내지 30분 동안 블렌딩한다. 그 후, 블렌딩된 재료를 정제수로 습윤시킨다. 그 후, 습윤 물질을 압출기에 공급하여 과립을 형성한다. 생성된 과립을 본 기술 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 유동층 건조법을 이용하여 건조시킨다. 그 후, 마스터 과립을 적합한 입자 크기, 전형적으로 75 μm, 200 메시에 대하여 스크리닝한다. 그 후, 마스터 과립을 니코틴 활성제, 적어도 하나의 완충제, 착향제 및 감미제와 블렌딩한다. 혼합 및 스크리닝 시에 윤활제 또는 글리단트를 상기 혼합물에 첨가한다. 허용가능한 코팅 공정을 가능하게 하고 원하는 생체 내 용해 시간을 성취하기에 충분한 경도로 정제를 압축한다.
[표 10A]
Figure 112014074034423-pct00018
[표 10B]
Figure 112014074034423-pct00019
상기 두 제형 10A 및 10B의 각각의 양은 +- 15% (w/w)의 간격 내에서, 바람직하게는 + - 5% (w/w)의 간격 내에서 변할 수 있는데, 이럼으로써 각각의 제형의 원하는 특성으로부터 벗어나는 것은 아니다.
실시예 11
관능 연구 결과에 의하면 불안감의 감소라는 놀라운 발견이 확인되었다. 16명의 연구 피험자(study person)(건강한 지원자; 34세 내지 64세의 연령 범위의 8명의 남성 및 8명의 여성, 흡연자 또는 NRT-사용자 중 어느 하나)가 이 연구를 완료하였으며, 하기 2가지의 니코틴 로젠지 4 mg 제형을 비교하였다; 정제 코어 중에 착향제 및 감미제 전부를 갖는 비코팅된 로젠지 A, 추가의 필름 코팅을 갖는 로젠지 B. 로젠지 B용의 추가의 필름 코팅은 일부분의 착향제 및 감미제를 지닌 반면, 상응하는 양을 로젠지 코어로부터 빼냈다. 따라서, 착향제 및 감미제의 총량은 둘 모두의 로젠지에서 동일하였다. A 및 B 둘 모두의 로젠지 코어는 착향제 및 감미제의 양을 제외하고는 동일한 조성을 가졌다.
그 결과는 얼얼한 감각/작열감의 등급이 큰 정도로 상이함을 나타냈다: 16명의 참가자 중 12명이 제형 B에 대해 30초 검사 후 5등급 척도에서 최저 스코어를 준 (작열감/얼얼한 감각이 거의 없음) 반면, 16명의 참가자 중 단지 7명만이 제형 A에 대하여 최저 스코어를 주었다. 필름의 영향은 지속적이었으며; 로젠지가 완전히 용해된 후, 16명의 참가자 중 10명이 제형 B에 대하여 최저 스코어를 준 반면 16명 중 7명이 제형 A에 대하여 최저 스코어를 주었다. 모든 연구 피험자들은 검사 사이에 30분 이상을 두어 두 제형을 시험하였다. 얼얼함/작열감에 대하여 사용한 등급은 5점 강도 척도였다.

Claims (35)

  1. 구강 내 니코틴 방출용의 고체 약학적 제형으로서, 상기 제형은 로젠지(lozenge)이고, 상기 제형은
    a. 적어도 하나의 필름 코팅으로 감싸진(encapsulated) 코어를 포함하고, 여기서 상기 코어는,
    i. 니코틴 수지 복합체 및
    ii. 민트향 또는 과일향 및
    iii. 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 수크랄로스 및 아이소몰트(isomalt)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 50 내지 2000 mg의 중량을 갖는 하나 이상의 감미제를 포함하고,
    b. 상기 필름 코팅은,
    i. 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 필름-형성 중합체,
    ii. 폴리 에틸렌 글리콜 또는 트리아세틴인 가소제, 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트인 계면활성제, 또는 상기 가소제 및 계면활성제 둘 다, 및
    iii. 하나 이상의 감각 수용성 장해감(organoleptically disturbing sensation)의 감소를 위한, 수크랄로스 및 아스파탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 감미제, 및 민트 또는 과일인 적어도 하나의 착향제를 포함하고,
    여기서 적어도 하나의 필름 코팅에는 니코틴이 부재하고 완충제가 부재하며, 상기 적어도 하나의 필름 코팅은 1 내지 500 마이크로미터의 두께를 갖는, 구강 내 니코틴 방출용의 고체 약학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 추가의 활성 약학적 성분으로서 아연 염 또는 아연 착물을 포함하는, 고체 약학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 코어는 90 mg 내지 1200 mg의 중량을 갖고, 상기 필름 코팅은 30 내지 150 마이크로미터의 두께를 갖는, 고체 약학적 제형.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 코어가:
    a. 0.5 mg 내지 12 mg의 니코틴 베이스에 상응하는 양의 니코틴,
    b. 소르비톨 0 내지 99.15% (w/w),
    c. 자일리톨 0 내지 99.15% (w/w),
    d. 만니톨 0 내지 99.15% (w/w),
    e. 중탄산나트륨 0 내지 1.0% (w/w),
    f. 탄산나트륨 0 내지 1.0% (w/w),
    g. 착향제 0.05 내지 2.5% (w/w),
    h. 고강도 감미제 또는 고강도 감미제들의 배합물 0 내지 0.25% (w/w), 및
    i. 스테아르산마그네슘 0.5 내지 2.5% (w/w)
    를 포함하는, 고체 약학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 코팅이:
    i) 필름-형성 중합체 79.7% (w/w),
    계면활성제 0.3% (w/w),
    고강도 감미제 또는 고강도 감미제들의 배합물 8% (w/w),
    착향제 12% (w/w); 또는
    ii) 필름-형성 중합체 80.5% (w/w),
    가소제 8% (w/w)
    계면활성제 0.1% (w/w),
    착색 성분 6% (w/w)
    고강도 감미제 또는 고강도 감미제들의 배합물 4% (w/w),
    착향제 1.25% (w/w); 또는
    iii) 필름-형성 중합체 44.5 내지 97.0% (w/w),
    가소제 0 내지 25.0% (w/w),
    계면활성제 0 내지 0.5% (w/w),
    착색 성분 0 내지 10% (w/w),
    고강도 감미제 또는 고강도 감미제들의 배합물 0.5 내지 10% (w/w),
    착향제 2.5 내지 10% (w/w)
    를 포함하는, 고체 약학적 제형.
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