JPH02223522A

JPH02223522A - Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤

Info

Publication number: JPH02223522A
Application number: JP1308272A
Authority: JP
Inventors: Sueaki Ishimaru; 石丸　末明; Kiyohisa Ouchi; 清久大内; Kimito Takeuchi; 竹内　公人; Masaki Yamada; 昌樹山田
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1989-11-28
Publication date: 1990-09-05
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPH0667840B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産呆↓例科朋分Ｕ本発明は医薬の分野で有用な発明である。更に詳細には
、本発明は選択的かつ持続的な脳血管拡張、脳血流増加
作用及び末梢血管拡張作用を有するＮＢ−８１８（（±
）−２−カルバモイルオキシメチル−４（２，３−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロが知ら
れている。また、難溶性物質をポリビニルピロリドン、
メチルセルロース等の特定の高分子基剤中に配合して得
られた固溶体が、高い生物学的利用能を有するという報
告がある（特開昭５４＝４６８３７号公報）。しかしな
がら、前者のカプセル剤とする方法は、軟カプセル剤の
ため、製剤工程上の制約から形状が比較的大きなものと
なり、大変服用しにくいという欠点を有する。又、後者
は、難溶性物質を少量含有する場合は高い生物学的利用
能を有するが、難溶性物質を多量含有する場合（固溶体
顆粒の全量に対し、５乃至１５重量％）は、何ら崩壊性
をよくする性質を持たないポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース等の高分子層が厚くなり、これらの高分子
層の溶解速度が遅く、充分な吸収性の改善の効果をあげ
ることができない。

そこで、難溶性物質を多量含有する固溶体顆粒で、しか
も溶解速度の大きい製剤の開発が、安全性、生産性の面
及び経口剤の特性上型まれている。

又、難溶性物質を多量含有する固溶体顆粒は、多量の高
分子で表面がコーティングされており、製剤掌上一般的
に用いられる結合剤を少量（全量に対し５乃至３０重量
％）配合し、圧縮成型しても使用に耐え得る硬度が得ら
れない。必要な硬度を得るためには、結合剤を多量に添
加しなければならないが、結合剤を多量に添加すること
は、安全性、生産性の面及び経口剤としての特性上不適
当である。従って、上記、易吸収性錠剤の圧縮成型に際
しては、少量の結合剤で充分な硬度が得られる方法の開
発が望まれている。

更には、ＮＢ−８１８及びＮＢ−８１８光学活性体のよ
うな難溶性薬物の高分子固溶体顆粒を圧縮成型してなる
錠剤が充分な硬度とともに、すみやかな崩壊性を示すこ
とが良好な吸収性を得るために必要である。しかし、高
分子として水溶性高分子のみを用いた場合、水により高
分子顆粒表面がゲル化し、顆粒同志が付着してマトリッ
クスを形成し、水が内部へ浸透するのに時間がかかり、
崩壊時間が長くなり、溶出が非常に遅れ、充分な吸収性
の改善が得られない。しかも、崩壊性を改善すべく、数
的な方法で崩壊剤を固溶体顆粒に通常量（全量固溶体顆
粒に結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて錠剤を製造する
工程よりなる。

ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を含有する上
記固溶体を賦形剤等の核となる担体の表面にコーティン
グするために使用される溶液はＮＢ−８１８又はＮＢ−
８１８光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又
は腸溶性高分子を適当な有機溶媒又は含水有機溶媒に溶
解することにより調製することができる。

この際、使用される非イオン性界面活性剤の適当な例と
しては、シヨ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グリセ
リンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪
酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン
酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレ
イン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステア
リン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤を挙げることが
でき、好ましくは、親水性−親油性バランス（ＩＩＬＢ
）が１５程度の非イオン性界面活性剤、例えばに対し５
乃至３０重量％）配合して圧縮成型しても充分な崩壊性
が得られず、新しい製剤化の方法の開発が望まれている
。

が解決しようとする課題本発明は、極難溶性であり、結晶状態及び微粉末状態で
は体内に吸収されにくいＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８
光学活性体を、製剤的な工夫により吸収性を高め、充分
な薬効を得ることができるようにする方法に関し、ＮＢ
−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体の易吸収性固溶体
、それを含有する錠剤及びそれらの製造法を提供するも
のである。

題を解決するための手段本発明は、降圧剤及び脳循環改善剤等の循環器用剤とし
て有用なＮＢ−８１８又はＮＢ〜８１８光学活性体の易
吸収性製剤及びその製造法に関するものである。

本発明は、特定割合のＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性
高分子を有機溶媒又は含水有機溶媒に溶解する工程、こ
の溶液を核となる担体の表面に均一にコーティングして
固溶体顆粒を調製する工程、更に、三菱化成食品（株）
製のＲＹＯＴＯシュガーエステルＰ−１６７０（シヨ糖
脂肪酸エステル）を挙げることができる。

非イオン性界面活性剤の配合量は、１重量部のＮＢ−８
１８に対して、０．１乃至３．０重量部、好ましくは０
．５乃至２．０重量部である。又、界面活性剤の添加量
により溶解速度の調整が出来、これを利用して持続性製
剤にすることも可能である。

使用される水溶性又は腸溶性高分子の適当な例としては
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ｐ
ｖｐ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（）ＩＰＭｃＰ）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス（ＣＭＥＣ）、メチルメタクリレート・メタクリル酸
共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）等が挙げられ、これらの
１種又は必要に応じて２種以上を混合することが出来る
。

高分子の使用量は１重量部のＮＢ−８１８又はＮＢ−８
１８光学活性体に対して０．２乃至５．０重量部、好ま
しくは１．０乃至４．０重量部である。

使用される溶媒としては、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１
８光学活性体、高分子及び界面活性剤を溶解し得るもの
であれば特に制限されるものではなく、その使用量も溶
解に必要な量を適宜用いることができる。

通常、メチルアルコール、エチルアルコール、ジクロロ
メタン、アセトン、クロロホルム等の有機溶媒を単独又
は２種以上混合して使用する。又、ＮＢ−８１８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体が析出しない少量の水（２乃至１
０重量％）を添加することにより、造粒時の静電気の発
生を低下させ、作業性を向上することが出来る。

このように調製した溶液を製剤の分野における通常の方
法により、核となる担体の表面に均一にコーティングす
ることにより、固溶体顆粒を調製することができる。こ
の際、担体としては、製剤学」二、−数的に用いられる
賦形剤を使用することが出来る。例えば、乳糖、デンプ
ン、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、部
分α化デンプン（ｐｃｓｏ　）、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ■）、カルボキシメチル
セルロー有固溶体からなる顆粒は、後記、試験例に示さ
れるように、水溶性又は腸溶性高分子に加えて、更に非
イオン性界面活性剤を配合することを特徴とするもので
あって、このことによって、高分子層の崩壊性を高め、
ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を高濃度含有
するにも拘らず、従来の高分子のみを配合する固溶体顆
粒よりも大幅に大きな溶出率を示した。

上記の方法で製造したＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体含有固溶体顆粒は、結合剤として軽質無水珪酸
、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マ
グネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイ
ト、微細酸化チタン、珪酸アルミニウムの１種又は必要
に応じて２種以上を全量に対して０．５乃至５重量％配
合して、通常の方法により圧縮成型することにより充分
な硬度を有する錠剤に製錠することが出来る。即ち、多
量の高分子で表面がコーティングされている当該ＮＢ−
８１８又はＮＢ−８１８光学活性体含有固溶体顆粒は、
結合剤として一般的に用いられる微結晶セルロース等を
全量にスカルシウム、クロスカルメロースナトリウムＡ
型（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ＠　）、合成珪酸アルミニウム
、無水珪酸、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の１種
又は必要に応じて２種以上を組み合わせて用いることが
出来る。調製法としては、核となる担体表面に均一に溶
液をコーティングする、製剤分野に於ける通常の方法を
使用することができ、例えば遠心原動型コーティング装
置、流動層造粒コーティング装置、転勤流動層造粒コー
ティング装置、環流型流動コーティング装置、真空造粒
乾燥コーティング装置等の装置を用いる方法がある。好
ましい例としては、流動層造粒コーティング装置及び真
空造粒乾燥コーティング装置を用いる方法を挙げること
が出来る。より具体的には、通常の顆粒剤の製造と同様
に、流動層造粒コーティング装置又は真空造粒乾燥コー
ティング装置内で、核となる担体にＮＢ−８］８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体と界面活性剤及び高分子含有溶液
をスプレーコーティングするのが好便である。

上記、本発明のＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性
体含対し、５乃至３０重景気配合して圧縮成型しても使
用に耐え得る硬度は得られないが、上記結合剤を添加す
ることを特徴とする本発明の方法で初めて、充分な硬度
が得られるものである。

上記ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体含有固溶
体を錠剤とする際には、崩壊・分散を促進させるために
、上記結合剤に加えて崩壊剤を配合して製錠することが
できる。

高分子として水溶性高分子（ＩＩＰＭｃ、ＭＣ，ＰＶＰ
等）を用いた場合は、水溶性高分子がゲル化し、顆粒同
志が付着してマトリックスを形成し、崩壊時間が長くな
り、溶出が遅れるため、薬物の吸収性が極めて悪くなる
ので、適当な崩壊剤を加えることが特に必要である。

水溶性高分子を用いた場合における上記問題点を解決し
た錠剤は、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と
非イオン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体
顆粒に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有
する崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙
から固形製剤内部へ浸透した水の表面張ノＪにより崩壊
作用を示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊
剤を少なくとも２種以上配合して、製剤分野における通
常の方法を用いて製錠することにより製造することがで
きる。

本発明の錠剤の製造に際して、使用される膨潤型で固形
製剤内部に応力を生じる性質を持つ崩壊剤としては、ク
ロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ
■）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＩＥＣ
Ｇ−５０５０）、カルボキシメチルスターチナトリウム
（Ｅｘｐｌｏｔａｂ＠、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ■）、結合剤
としての性質を有し、且つ、粒子間隙から固形製剤内部
へ浸透した水の表面張ノアにより崩壊作用を示す崩壊剤
としては、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チ（ｌＩＰ％　）、部分α化デンプン（ＰＣ３■）、Ｉ
ＩＰｓ■／合成珪酸アルミニウム／結晶セルロース−３
／１ハのスラリー混合物をスプレードライしたもの（Ｐ
ｅｒｆｉｌｌｅｒ−１０１＠　）、又、上記２種の性質
を併せ持つ崩壊剤としては、低置換度ヒドロギシブロピ
ルセルロース（Ｉ、−１１Ｐｃ＠　）、ポリビニルポリ
ピロリドン（ｒ’ｖｐｐ■）を例示することが出来即ち
、本発明者らは、極難溶性物質であるＮＢ８１８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶
性又は腸溶性高分子を上記の割合で配合してなる固溶体
顆粒が、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を高
濃度含有しているにも拘らず、すみやかに溶解し、易吸
収性を示すことを見い出し、更に、該固溶体顆粒に上記
結合剤及び上記３種の異なる性質を有する崩壊剤のうち
、２種類以上を上記の割合で配合して圧縮成型した錠剤
が、優れた成型性と崩壊性を有し、易吸収性を示すこと
を見い出し、本発明を完成したものである。本発明の錠
剤は、水溶性高分子を用いた場合に特に有効であるが、
崩壊性を高めるよう工夫された本発明の錠剤は、腸溶性
高分子を用いる場合においても勿論有効である。

次に、試験例を示し、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体の溶出試験法及び血中濃度測定法並びにそれら
の結果について説明する。

溶出試験法第十−改正日本薬局方（ＪＰＸＴ）一般試験法の溶これ
らの崩壊剤を添加して錠剤とする場合において、使用さ
れる崩壊剤の量は、好ましくは、全量に対して５乃至３
５重重量である。又、崩壊剤の配合比としては、上記性
質の異なる２種の崩壊剤を使用する場合、好ましくは、
一方の崩壊剤１に対して他方が０．３乃至１であり、ま
た上記性質の異なる３種以上の崩壊剤を使用する場合、
好ましくは、１種の崩壊剤１に対して他が０．１乃至１
である。

但し、用いられる主たる崩壊剤の他に、少量の他の崩壊
剤を添加することが妨げられないことは勿論である。好
ましい崩壊剤の組み合せの一例としては、Ａｃ−Ｄｉ−
５ｏｌｅ、■、−ＨＰＣ■（ＬＨ−１，１，）、Ｐｅｒ
ｆｉｌｌｅｒｌｏｌｏを０．５乃至１　：０．５乃至１
：０．５乃至１の割合で混合する組み合せを挙げること
が出来る。

又、本発明の固溶体顆粒及び錠剤には、必要により着色
剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤、帯電防止剤、増量剤等
の製剤用添加剤が配合され得るから、これらの添加剤を
配合してなるＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体
製剤をも包含する。

出試験法第２法（パドル法）により実験を行った。

即ち、固溶体顆粒１００ｍｇ　（ＮＢ−８１８又はＮＢ
−８１８光学活性体１０ｍｇ含有）又は錠剤１個（ＮＢ
−８１８１０ｍｇ含有）をＪＰＸＩ規格溶出試験器（ハ
ンソン・リサーチ製ＭＷ１１２０　Ａ−１型）を用い、
試験液として水５００ｍｇ（試験例１）、ＪＰＸＩ第１
液５００ｍ９（試験例２及び試験例５）、ＪＰＸＩ第２
液５００ｍＱ（試験例３）のいずれかを３７±０．５℃
に保ち、１１００ｐｐで溶出試験を行った。試料溶液は
ミリポアフィルタ−（ポアサイズ０．８μｍ）で濾過し
、フローセルを用いて経時的に吸光度を分光光度計（日
立２２０Ａ型）で連続測定した。［但し、ペリスタ−ミ
ニポンプ（ギルソン社製Ｍｉｎｉｐｕｌｓ　２型）との
組み合せによる。〕試験例１実施例１（曲線■）、実施例２−ａ（曲線■）１．実施
例２−ｂ（曲線■）及び比較例１（曲線■）の製剤につ
いて上記の方法で溶出試験を行った。その結果は第１図
に示した。

試験例２実施例２−ａ（曲線■）、実施例３（曲線■）、実施例
４（曲線■）、実施例５（曲線■）、実施例６（曲線■
）及び実施例７（曲線■）の製剤について上記の方法で
溶出試験を行った。その結果は第２図に示した。

試験例３実施例２−ａ（曲線［相］）、実施例３（曲線■）、実
施例４（曲線＠、実施例５（曲線０１実施例６（曲線■
）及び実施例７（曲＃ＩΦ初の製剤について上記の方法
で溶出試験を行った。その結果は第３図に示した。

第１図乃至第３図から明らかなように本発明の固溶体顆
粒は、高分子のみを配合した比較例１の固溶体顆粒と比
較して、大幅に溶出率が大きい。

従って、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非
イオン性界面活性剤及び高分子を前記一定の割合で配合
して固溶体顆粒を製造することは、溶解性ひいては吸収
性を改善する上で有効であることが明らかである。又、
非イオン性界面活性剤の配合量によ第十−改正日本薬局
方一般試験法崩壊試験法により試験を行った。即ち、錠
剤６個を試験器のガラス管に１個ずつ入れ、３７十０．
５℃の水中で一定振幅で上下運動を行い、崩壊するまで
の時間を測定し、平均値を算出した。

硬（ｋｇ）実施例８６実施例１０　　　　　８比較例２　　　　１以下比較例３５壊時　（＊３０以上＊錠剤としての実用硬度がないため測定せず上記の結果
より、本発明の錠剤は、−数的な従来の方法で圧縮成型
した錠Ｍ（比較例２乃至３）と比較して、成型性及び崩
壊性という相反する両方の点で共に優れていることが明
らかである。

試験例５実施例８（曲線ＯＬ及び実施例１０（曲線＠について前
記の溶出試験法で試験を行った。その結果り、溶出速度
の調節が可能なことも示している。

更に、試験例２及び３から高分子として腸溶性高分子を
用いた場合、ＪＰＸＩ第１液でほとんど溶出せず、ＪＰ
ＸＩ第２液ですみやかに溶出することより、この固溶体
顆粒は胃内で溶解せず、腸へ移行するとすみやかに溶解
することを示している。このことは、腸溶性高分子を用
いた固溶体顆粒と水溶性高分子を用いた固溶体顆粒との
組み合せにより持続性製剤の製造も可能なことを示して
いる。

試験例４実施例８、実施例１０、比較例２及び比較例３の錠剤に
ついて、硬度及び崩壊試験の評価を行った。

硬度錠剤１０個の硬度をバランス式硬度計（シェロイゲル社
製２Ｅ７１０６型）を用いて測定し、平均値を算出した
。

崩壊試験法は第４図に示したように、実施例８及び１０では速やか
に溶出した。従って、本発明の錠剤は、上記試験例４に
示された優れた崩壊性を裏付ける良好な溶出性を示した
。

試験例６実施例１０（曲線Ｏ）の錠剤と比較例４（曲線Ｏ）のカ
プセル剤を体重的１０ｋｇの雄ビーグル犬に２４時間絶
食後、５０ｍｇの水と同時に経口投与して（水はカテー
テルで注入）、経時的に血漿中ＮＢ−８１８濃度を高速
液体クロマトグラフィー法により測定した。

その結果は第５図に示したように、大幅な吸収の改善が
認められた。

以下、実施例及び比較例によって本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例ＩＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）５００ｇ及びｌｌＰＭｃ２９１０（３
ｃｓ）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン・水（
４５１５０１５）混液３００００　ｇに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーテイング機（ＰＬＯ−５型：フロイ
ント産業（株）製〕を用いて、乳糖２５００　ｇの表面
にスプレーコーティングした後、整粒した。

実施例２−ａＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＨＰＭＣ２９１０（３
ｃｓ）１５００　ｇをエタノール・ジクロロメタン・水
（４５１５０１５）混液３００００　ｇに溶解し、この
溶液を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２００
０　ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した
。

実施例２−ｂＮＢ−８１８のかわりにＮＢ−８１８光学活性体を用い
、他は実施例２−ａと同様にしてＮＢ−８１８光学活性
体を含有する顆粒を製造した。

実施例３ＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＭＣ（２５ｃｓ）１５
００ｇをエタノール・ジクロ実施例６ＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＣＭＥＣ（腸溶性高分
子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン（１／１
）混液３００００　ｇに溶解し、この溶液を流動層造粒
コーテイング機を用いて、乳糖２０００　ｇの表面にス
プレーコーティングした後、整粒した。

実施例７ＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＥｕｄｒａｇｉｔ巨腸
溶性高分子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン
（１／１）混液３００００　ｇに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００　、ｇ
の表面にスプレーコーティングした後、整粒した。

実施例８実施例２−ａで得た顆粒２５００　ｇ　、　Ａｃ−Ｄｉ
−３ｏｌＧ　３９２ｇ　、　ｔ、−＋＋ｐｃｏ　（ＬＨ
−１１）３９１　ｇ、乳糖３９２ｇ、軽質無水珪酸５６
．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇを
均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８を１０ロ
メタン・水（４５１５０１５）混液３００００　ｇに溶
解し、この溶液を流動層造粒コーテイング機を用いて、
乳糖２０００ｇの表面にスプレーコーティングした後、
整粒した。

実施例４ＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＰＶＰ（Ｋ−３０）１
５００ｇ　ヲエタ／−ルーシ’１　ロロメタン・水（４
５１５０，１５）混液３００００　ｇに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００
　ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した。

実施例５ＮＢ−８１８５００ｇ、　ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００　ｇ及びＨＰＭＣＰ　２２０
８２４（ＨＴ’−５０：ｐ）１５．０以上で溶解する腸
溶性高分子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン
（１／１）混液３００００　ｇに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００　ｇの
表面にスプレーコーティングした後、整粒した。

ｍｇ金含有る１錠の重量が１５昨ｇの錠剤を打錠した。

実施例９実施例１で得た顆粒２５００　ｇ　、　Ａｃ−Ｄｉ−５
ｏｌ■３９２ｇ、Ｌ−ＨＰＣＯ（ＬＨ−１１）３９１　
ｇ　、　Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■３９２　ｇ　、軽質無水
珪酸５６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．
７５ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８
を１１０１ｎ含有する１錠の重量が１５０ｍｇの錠剤を
打錠した。

実施例１Ｏ実施例２−ａで得た顆粒２５００　ｇ　、　Ａｃ−Ｄｉ
−５ｏｌ＠　３９２ｇ、　Ｌ−）ＩＰｃ＠　（ＬＨ−１
１）３９１　ｇ　、　Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■３９２ｇ、
軽質無水珪酸５６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１８．７５　ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮ
Ｂ−８１８を１０ｍｇ含有する１錠の重量が１５０ｍｇ
の錠剤を打錠した。

実施例１１実施例３で得た顆粒２５００　ｇ　、　Ａｃ−Ｄｉ−３
ｏｌｅ　３９２　ｇ、Ｌ−ＨＰＣＯ（Ｌト１１）３９１
ｇ、　Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ０３９２ｇ、軽質無水珪酸５
６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇ
を均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８を１０
ｍｇ含有する１錠の重量が１５０ｍｇの錠剤を打錠した
。

実施例１２実施例５で得た顆粒２５００　ｇ　、　Ａｃ−Ｄｉ−Ｓ
ｏ１０２００ｇ、Ｉ、−ＨＰＣｏ（ＬＨ−１１）２００
ｇ、Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■２００　ｇ、軽質無水珪酸５
２．５ｇ、乳糖３３０　ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１７．５ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−
８１８を１０ｍｇ含有す１５１錠の重量が１４０ｍｇ（
７）錠剤を打錠した。

（以下余白）比較例４ＮＢ−８１８結晶をジェットミル〔ターボ工業（株）製
〕を用いて平均粒径１μｍ以下になるように粉砕し、Ｎ
ｌ３−８１８の微粉末を得た。この微粉末３０ｍｇをカ
プセルに充填して、カプセル剤とした。

発明の効果本発明により、極難溶性であるため、結晶状態及び微粉
末状態では体内に吸収されにくく、充分な薬効を得る二
とができないＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体
の吸収性を大幅に高めることができ、従って、本発明は
医薬の分野、特に、循環器疾患の予防・治療の分野にお
いて有益である。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体含有固溶体顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す
線図であり、縦軸はＮＢ−８１８又はＮＢ７８１８光学
活性体の溶出率（％）を、又、横軸は経過時間（分）を
示す。第５図は、本発明の錠剤と比較カプセル剤の比較
例ＩＮＢ−８１８５００ｇ及びＨＰＭＣ２９１０（３ｃｓ　
）１５００　ｇをエタノール・ジクロロメタン・水（４
５１５０１５）混液３００００　ｇに溶解し、この溶液
を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖３０００　
ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した。比較例２実施例２−ａの顆粒２５００　ｇ、微結晶セルロース［
アビセルＰＨ３０１°旭化成工業（株）製］８７５　ｇ
、乳糖３５６．２５　ｇ及びステアリン酸マグネシウム
１８．’７５ｇを均一に混合し、常法に従いＮＢ−８１
８］Ｏｍｇを含有する錠剤（１５０＋ｎｇ／錠）を得た
。比較例３実施例２−ａの顆粒２５００　ｇ、　Ａｃ−Ｄｉ−３ｏ
ｌ＠　７００　ｇ、乳糖４７５ｇ、軽質無水珪酸５６．
２５　ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇを
均一に混合し、常法に従い、ＮＢ−８１８］Ｏｍｇを含
有する錠剤（１５０ｍｇ／錠）を得た。吸収性試験結果を示す線図てあり、縦軸はＮＢ−８１，
８の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＱ）を、又、横軸は経過時間
（時間）を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（±）−２−カルバモイルオキシメチル−４−（
２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イソプロピ
ルエステル５−メチルエステル（以下、ＮＢ−８１８と
いう）又は（−）−２−カルバモイルオキシメチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イソプ
ロピルエステル５−メチルエステル（以下、ＮＢ−８１
８光学活性体という）と非イオン性界面活性剤の両方を
水溶性又は腸溶性高分子中に配合することを特徴とする
易吸収性製剤。
（２）非イオン性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステ
ル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グリセリ
ンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸
ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイ
ン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリ
ン酸ポリオキシル４０又はシヨ糖脂肪酸エステルである
第１請求項記載の易吸収性製剤。
（３）水溶性又は腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
、メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体、カル
ボキシメチルエチルセルロース又は酢酸フタル酸セルロ
ースである第１請求項記載の易吸収性製剤。
（４）１重量部のＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活
性体に対し、０．１乃至３．０重量部の非イオン性界面
活性剤及び０．２乃至４．０重量部の水溶性又は腸溶性
高分子を含有することを特徴とする第１請求項記載の易
吸収性製剤。
（５）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子からなる
固溶体顆粒に、結合剤として軽質無水珪酸、メタ珪酸ア
ルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、
水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、微細酸化
チタン及び珪酸アルミニウムの１種又は必要に応じて２
種以上を全量に対し、０．５乃至５．０重量％配合する
ことを特徴とする易吸収性錠剤。
（６）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒
に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する
崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から
固形製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を
示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤から
なる群から選ばれる２又は３種以上の崩壊剤を全量に対
して、５．０乃至３５重量％配合することを特徴とする
易吸収性錠剤。
（７）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤の両方を水溶性又は腸溶性高分子中に
配合することを特徴とする固溶体顆粒の製造法。
（８）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子からなる
固溶体顆粒に、第５請求項記載の結合剤を配合し、圧縮
成型することを特徴とする易吸収性錠剤の製造法。
（９）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒
に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する
崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から
固形製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を
示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤から
なる群から選ばれる２種又は３種以上の崩壊剤を全量に
対して、５．０乃至３５重量％配合し、圧縮成型するこ
とを特徴とする易吸収性錠剤の製造法。