CS255081B1 - Způsob Výroby tablet s časové řízenou liberací obsahující nestálou a/nabo dráidivou fyziologicky aktivní složku - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby tablet s časově řízenou liberací, obsahující nestálou nebo dráždivou fyziologicky aktivní složku s definovanou velikostí částic. Tablety se připraví po smíchání s vysokomolekulárním polymerem, hydrofobní složkou a tabletovacími přísadami tím způsobem, že se homogenní směs přímo lisuje a tablety se obdukuji filmem z inertních vysokomolekulárních látek typu derivátů celulózy.

Description

Vynález se týká způsobu výroby tablet s časově řízeným uvolňováním nestálé dráždivě fyziologicky aktivní složky například síranu železnatého a trinitrátu glycerolu.

Dosud vyráběné obdukované tablety s obsahem síranu železnatého s řízenou liberaoí se v průmyslovém měřítku vyrábějí tak, že prachový síran železnatý se obdukuje vhodným polymerem rozpuštěným ve směsi organických rozpouštědel. Celý tento postup ztěžuje pracovní prostředí nadměrnou prašností a navíc toxicitou organických rozpouštědel, která se zde používají v poměrně velkých objemech.

Při tomto časově náročném postupu se navíc silně uplatňuje negativní působení účinné látky, která svým silně kyselým pH dráždi pokožku, dýchací cesty a oči. Použitím dostupných ochranných pomůcek lze toto působeni pouze omezit, nikoliv však odstranit. Některé uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby přípravku s obsahem síranu železnatého podle AO č. 248 772, kdy vyhovujícího granulátu se docílí malým přídavkem směsi organických rozpouštědel k účinné látce s vhodným polymerem. Použité množství organických rozpouštědel se oproti výše popsanému způsobu pohybuje v rozmezí 10-15 %.

Měřením bylo dále zjištěno, že při tomto postupu nedochází ke vzniku výbušných nebo toxických koncentrací v okolí používaného výrobního zařízení, a to ani jednotlivě ani kumulativně.

Přípravku s obsahem síranu železnatého se užívá v terapeutické praxi, z toho důvodu, že u určité části populace je častou poruchou anemie z nedostatku železnatých iontů, při nedostatku nebo nedostatečné utilizaci železa v organismu se aplikují přípravky obsahující soli dvojmocného železa. K tomuto účelu se používají rozpustné soli, například síran železnatý, chlorid železnatý, fumaran železnatý aj. V orálních a parenterálních lékových formách je z hlediska rezorpce a využitelnosti nejvýhodnější síran železnatý, který lze aplikovat v orálních přípřavích ve formě tablet, tobolek, granulátu apod.

Uvedené lékové formy mohou být obyčejné, nebo s časově řízeným uvolňováním železnatých iontů.

Pro zvýšení rezorpce lze přidat i kyselinu askorbovou, tím se však zároveň zvyšuje množství a intenzita nežádoucích účinků železnatých solí na zažívací trakt. Mezi nejvýznamnější nežádoucí účinky patří dráždění žaludeční sliznice po rozpuštění železnatých solí v žaludeční štávě a dále pak bolesti hlavy a kloubů. Snížení nežádoucích účinků solí s obsahem železnatých iontů je možno dosáhnout zpomalením liberace těchto iontů z lékové formy vhodnou formulací jejího složení a technologického posupu.

Z těchto důvodů se v terapii stále více prosazují pevné orální formy s časově řízenou liberací železnatých iontů. S ohledem na zpracování do příslušné lékové formy je výhodné použít síran železnatý ve formě mono až dihydrátu s limitovaným obsahem železitých iontů.

Tato surovina se získá dehydratací běžně dostupného hepta nebo tetrahydrátu.

Při přípravě pevné perorálni lékové formy s obsahem železnatých iontů vyznačující se časově řízeným uvolňováním se převádí sušený síran železnatý v mikrokrystalické formě na granulát obalený vhodným polymerem, který je nanášen na primární částice ve formě roztoku ve směsi organických rozpouštědel, nebo přídavkem organických rozpouštědel k prachové směsi síranu železnatého s polymerem.

Technologický postup při přípravě granulátu přitom probíhá v neuzavřeném systému. Vyrobený granulát se dále zpracovává po přídavku tabletovacích přísad na jádra, která se dále obdukují na konečnou lékovou formu. Uvedený způsob přípravy orální lékové formy s časově řízenou liberací prostřednictvím granulace síranu železnatého má nedostatky podmíněné nepříznivými vlastnostmi aktivní složky, toxicitou organických rozpouštědel a zdlouhavostí postupu. Nepříznivé fyziologické účinky síranu železnatého se projevují silným drážděním pokožky a především sliznic u osob, které se výroby účastní.

Tyto fyziologické účinky lze pouze omezeně snížit použitím ochranných pomůcek, nelze jim však zabránit.

Při všech fázích výše uvedeného postupu výroby dochází totiž k silnému rozprachu síranu železnatého a ostatních pomocných látek používaných při výrobě jader.

Při zpracování síranu železnatého do pevné lékové formy v průmyslovém měřítku se nepříznivě projevují jeho chemické vlastnosti zejména redukční schopnosti a snadná oxidovatelnost. Zvýšený rozprach při sítování síranu železnatého před granulací ohrožuje kontaminací současně zpracovávané přípravky ve výrobě. Vlivem vzdušného kyslíku, vlhkosti a zvýšené teploty se snadno síran železnatý oxiduje za vzniku železitých sloučenin, které mají charakteristické intenzivně hnědé zbarvení.

Při čištění výrobního zařízení dochází následkem těchto vlivů ke vzniku železitých solí, které ulpívají na zařízení a znesnadňují jeho čištění. Výrobní zařízení používané pro přípravu pevné orální formy s obsahem síranu železnatého nelze následně použít na zpracování látek s oxidačními vlastnostmi a sloučenin fenolického charakteru.

Kromě již uvedených nedostatků se při granulaci síranu železnatého používají organická rozpouštědla, nejčastěji etanol a dichlormetan, jejichž charakteristickou nevýhodou je především velké odpařování, ke kterému dochází při různých manipulacích v rámci technologického postupu. To má za následek únik organických rozpouštědel do atmosféry a to do vnějšího i vnitř ního prostoru výrobního objektu. Vzhledem k silně toxickým účinkům dichlormetanu se zvyšuje riziko intoxikace pracovníků. Vedle těchto negativních ekologických vlivů dochází současně i k nevratným ztrátám.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby pevné orální formy s obsahem síranu železnatého podle tohoto vynálezu, jehož principem je přímé tabletování vhodně formulovaného složení tablet s řízeným uvolňováním účinné látky. Podle tohoto vynálezu se připraví tablety s řízeným uvolňováním železnatýoh iontů ze síranu železnatého vysušeného, složeného z mikrokrystalických částic v rozmezí 25-75/um pro jednotlivé volné krystaly nebo slepence těchto krystalů v rozmezí 50-250 /um. Krystalické částice vysušeného síranu železnatého uvedeného rozmezí, zaručují dobrou sypnost a lisovatelnost po přídavku pomocných látek.

Regulace uvolňování železnatýoh iontů je zajištěna pomocí vysokomolekulárních látek např. kopolymerů akrylových kyselin, přírodních vosků, hydrogenovaných vyšších mastných kyselin nebo směsí těchto látek v různých poměrech. Akrylová pryskyřice je vždy základem pro tvorbu skeletu se síranem železnatým, další přítomný polymer nebo látka voskovitého nebo hydrofobního charakteru ovlivňuje rychlost liberace síranu železnatého ze skeletu.

Tablety s časově řízeným uvolňováním fyziologicky aktivní nestálé a/nebo dráždivě složky, například síran železnatý, v množství 0,1 až 90 % hmotnostních vztaženo na hmotnost tablety, se podle vynálezu připraví tak, že se nejprve za sucha připraví homogenní směs nestálé a/nebo dráždivě fyziologicky aktivní složky ve formě mikrokrystalů či jejich shluků o velikosti částic 25 /um až 250 /um, s výhodou 75 /um až 250 yum s fyziologicky indiferentním kopolymerem akrylové kyseliny se střední molekulovou hmotností 150 000, nebo směsí takovéhoto kopolymeru s jinými fyziologicky indiferentními vysokomolekulárními látkami jako jsou vinylické polymery typu polyvinylpyrrolidonu se střední molekulovou hmotností 360 000 a/nebo vyššími mastnými kyselinami se 17 až 30 atomy uhlíku a/nebo jejich deriváty a/nebo vosky a/nebo směsí takových látek v hmotnostním poměru k uvedenému kopolymeru kyseliny akrylové 4:1 až 1:4, s výhodou 1:2 až 1:3, přičemž hmotnostní poměru těchto pomocných látek ke sloučenině či sloučeninám s obsahem nestálé a/nebo dráždivě fyziologicky aktivní složky je 1:1 až 1:20, s výhodou 1:2 až 1:6, a takto vzniklá homogenní směs se přímo lisuje na tablety, které se obdukují filmotvornými látkami jako deriváty celulózy, s výhodou hydroxypropyloelulózy a etylcelulózy v hmotnostním poměru 1:9 až 9:1, s výhodou 4:1 až 1:4, v množství 1 až 4 % hmotnostní, s výhodou 2 % hmotnostní vztaženo na hmotnost tablety.

Postup podle vynálezu zajišEuje vyhovující hmotnostní a obsahovou stejnoměrnost tablet, reprodukovatelné uvolňování aktivní složky, zlepšenou chemickou stabilitu a standardnost fyzikálních vlastností tablet. Výhodou tohoto typu tablet je řízené uvolňování účinné látky v delším časovém intervalu, nezávisle na pH prostředí gastrointestinálního traktu. Postup podle vynálezu odstraňuje z technologického procesu granulaci, zpracování aktivní složky do tablet je provedeno přímým tabletováním s vysokomolekulárním polymerem a dalšími pomocnými látkami, které umožňují bezproblémové lisování, řízenou liberaci účinné látky a zajištují vysoký procentuální obsah aktivní složky v tabletě.

Přímé tabletování směsi aktivní složky s uvedenými pomocnými látkami je jednoduchý a nenáročný postup, který odstraňuje všechny nepříznivé vlastnosti aktivní složky vyskytující se při zpracování aktivní složky do tablet granulačním postupem. Významnou předností postupu podle vynálezu je několikanásobně vyšší produktivita práce, zlepšeni pracovního a životního prostředí a významná finanční úspora.

Způsob výroby orální lékové formy s časově řízeným uvolňováním, obsahující nestálou anebo dráždivou fyziologicky aktivní složku je objasněn v následujících příkladech, které způsob výroby ilustrují, ale nijak neomezují. Uváděné díly jsou díly hmotnostní.

Příklad 1 síran železnatý laktóza koloidní oxid křemičitý kopolymer kys. akrylové stearan hořečnatý

82,5 dílu 3,5 dílu 1 díl dílů 3 díly

Výše uvedené složky se smísí v předepsaných poměrech a dokonale se zhomogenizují ve vhodném zařízení. Zhomogenizovaná směs se dále tabletuje na rotačním tabletovacím zařízení střední tabletovací rychlostí na tablety o průměru 9 mm a hmotnosti 400 mg. Potom se tablety obdukují tříprocentním roztokem hydroxypropylmetylcelulózy a etylcelulózy smísení v poměru 9:1 v etanolu a dichlormetanu v objemovém poměru 1:1. Množství nanesených derivátů celulózy na jádro je 3 %.

Příklad 2 síran železnatý 27,5 dílu laktóza 1 díl kopolymer polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu 15 dílů kopolymer kyseliny akrylové 5 dílů stearan hořečnatý 1,5 dílu

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že se připraví tablety o hmotnosti 600 mg. Na obdukci tablet se nanese filmotvorná látka v množství 4 % na tabletu. Poměr hydroxypropylmetylcelulózy a etylcelulózy je 1:3.

Příklad 3

síran železnatý	39,3	dílu
laktóza	1	díl
pólyvinylacetát	11,2	dílu
kopolymer kys. akrylové	2,8	dílu
stearan hořečnatý	1,6	dílu

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že se připraví tablety o hmot5 nosti 470 mg. Na jádra se nanese filmotvorná látka v množství 3 propylmetylcelulóza a etylcelulóza 1:1.

Příklad 4 % na tabletu v poměru hydroxysíran železnatý laktóza oxid křemičitý montánni vosk kopolymer kys. akrylové dílů 1,5 dílu 1 díl dílů 22,5 dílu

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že 480 mg. Obdukce se provede 2 % filmotvorných látek na tabletu v lulóza a etylcelulóza 5:1.

Přiklad 5 se připraví tablety o hmotnosti poměru hydroxypropylmetylcesíran železnatý 30 dílů laktóza 1 díl polyvinylpyrrolidon 2,5 dílu kopolymer kyseliny akrylové 15 dílů stearan hořečnatý 1 díl

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že nosti 550 mg. Obdukce tablet se provede filmotvornými látkami v v poměru hydroxypropylmetylcelulóza a etylcelulóza 1:3.

se připraví tablety o hmotmnožství 3 % na tabletu

Příklad 6 síran železnatý 37,5 dílu laktóza 2,5 dílu oxid křemičitý 1 díl hydrogenovaný ricinový olej 6 dílů kopolymer kyseliny akrylové 3 .díly

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že nosti 440 mg. Obdukce tablet se provede filmotvornými látkami v v poměru hydroxypropylmetylcelulóza a ethylcelulóza 2:1.

Přiklad 7 se připraví tablety o hmotmnoŽství 2,5 % na tabletu síran železnatý 64,7 dílu laktóza 1,3 dílu oxid křemičitý 1 díl polyvinylalkohol 15 dílů kopolymer kyseliny akrylové 15 dílů stearan hořečnatý 3 díly

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že nosti 510 mg. Obdukují se filmotvornými látkami v množství 1,5 propylmetylcelulóza a etylcelulóza 5:1.

se připraví tablety o hmotná tabletu v poměru hydroxyxantinol nikotinát oxid křemičitý

90,90 dílu 1 díl montánní vosk kopolymer kyseliny akrylové

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s nosti 625 mg a obdukují se 2,5 % filmotvorných a etylcelulóza 1:5.

Příklad 9 laktóza s 10% obsahem nitroglycerinu laktóza oxid křemičitý montánní vosk kopolymer kyseliny akrylové

5,36 dílu 16,40 dílu tím rozdílem, že se připraví tablety o hmotlátek v poměru hydroxypropylmetylcelulóza

12,50 dílu

80.25 dílu díl dílů

21.25 dílu

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že se připraví tablety o hmotnosti 250 mg a obdukuji se filmotvornými látkami v množství 2 % na tabletu v poměru hydroxypropylmetylcelulóza a etylcelulóza 1:1,2.

Příklad 10 cis-(+)-5-(2-diethylaminoethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-l,5-benzothiazepi-3-ylacetát hydrochlorid

(dilthiazem hydrochlorid)	40,0	dílu
laktóza	77,0	dílu
montánní vosk	40,0	dílu
kopolymer kyseliny akrylové	40,0	dílu
oxid křemičitý	1,0	dílu
stearan hořečnatý	2,0	dílu

Postup přípravy je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že se připraví tablety s půlící rýhou o hmotnosti 300 mg.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   VYNÁLEZU

   Způsob výroby tablet s časově řízenou liberací obsahující nestálou a/nebo dráždivou fyziologicky aktivní složku v množství 0,1 až 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety, vyznačující se tím, že se nejprve za sucha připraví homogenní směs nestálé a/nebo dráždivě fyziologicky aktivní složky ve formě mikrokrystalů či jejich shluků o velikosti částic 25 /um až 250 /um, s výhodou 75 Aim až 250 /um, s fyziologicky indiferentním kopolymerem akrylové kyseliny se střední molekulovou hmotností 150 000, nebo směsí takovéhoto kopolymeru s jinými fyziologicky indiferentními vysokomolekulárnimi látkami, jako vinylickými polymery typu polyvinylpyrrolidonu se střední molekulovou hmotností 360 000 a/nebo vyššími mastnými kyselina mi se 17 až 30 atomy uhlíku a/nebo jejich deriváty a/nebo vósky a/nebo směsí takových látek, v hmotnostním poměru k uvedenému kopolymeru kyseliny akrylové 4:1 až 1:4, s výhodou 1:2 až 1:3, přičemž hmotnostní poměr těchto pomocných látek ke sloučenině či sloučeninám s obsahem nestálé a/nebo dráždivě fyziologicky aktivní složky je 1:1 až 1:20, s výhodou 1:2 až 1:6, a takto vzniklá homogenní směs se přímo lisuje na tablety, které se obdukují filmotvornými látkami jako deriváty celulózy, s výhodou hydroxypropylcelulózy a etylcelulózy, v hmotnostním poměru 1:9 až 9:1, s výhodou 4:1 až 1:4, v množství 1 až 4 % hmotnostní, s výhodou 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost tablety.