JP2862567B2 - 薬物顆粒並びに該顆粒から製造した錠剤 - Google Patents
薬物顆粒並びに該顆粒から製造した錠剤Info
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- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 この出願は、1988年６月24日付の米国特許出願第211,
495号の一部継続出願である。本発明は、薬物顆粒及び
錠剤剤形に係わる。本発明は特に、被覆を施した薬物顆
粒並びにそのような顆粒から製造した錠剤に係わる。
495号の一部継続出願である。本発明は、薬物顆粒及び
錠剤剤形に係わる。本発明は特に、被覆を施した薬物顆
粒並びにそのような顆粒から製造した錠剤に係わる。
発明の背景 医薬品の製造では、活性薬物を液体環境中で所望の賦
形剤、稀釈剤その他の添加物と組み合わせ、通常技術で
顆粒化して、所望の最終製品に含有させるのに適当な大
きさの活性薬物顆粒を形成する。例えば錠剤を製造する
場合、好ましい粒度は10〜40メッシュであり得る。錠剤
成形時、顆粒を計測して錠剤プレスに装填し、高圧下に
圧縮して、物理的全体性、表面平滑性その他の当業者に
公知の物理特性を所要の程度に有する凝集性の錠剤を成
形する。得られた錠剤には、所望であればフィルム剤皮
あるいは腸溶剤皮を形成して所望の色、風味、舌触り、
バイオアベイラビリティー、耐摩耗性等を付与し得る。
形剤、稀釈剤その他の添加物と組み合わせ、通常技術で
顆粒化して、所望の最終製品に含有させるのに適当な大
きさの活性薬物顆粒を形成する。例えば錠剤を製造する
場合、好ましい粒度は10〜40メッシュであり得る。錠剤
成形時、顆粒を計測して錠剤プレスに装填し、高圧下に
圧縮して、物理的全体性、表面平滑性その他の当業者に
公知の物理特性を所要の程度に有する凝集性の錠剤を成
形する。得られた錠剤には、所望であればフィルム剤皮
あるいは腸溶剤皮を形成して所望の色、風味、舌触り、
バイオアベイラビリティー、耐摩耗性等を付与し得る。
医薬錠剤からの薬物放出の制御にはしばしば、耐酸性
あるいは耐酵素性、遅延放出その他の望ましい放出特性
をもたらす被覆を用いる。そのような被覆を施す好まし
い一方法では、所望の薬物活性成分の顆粒を直接被覆す
る。直接被覆する顆粒はほぼ完全に活性な薬物であり
得、あるいはまた該顆粒をノンパレイユシード（nonpar
eil seeds）から構成したり、医薬品製造業者には直ち
に理解できる他の技術によって構成したりすることも可
能である。
あるいは耐酵素性、遅延放出その他の望ましい放出特性
をもたらす被覆を用いる。そのような被覆を施す好まし
い一方法では、所望の薬物活性成分の顆粒を直接被覆す
る。直接被覆する顆粒はほぼ完全に活性な薬物であり
得、あるいはまた該顆粒をノンパレイユシード（nonpar
eil seeds）から構成したり、医薬品製造業者には直ち
に理解できる他の技術によって構成したりすることも可
能である。
上記のような被覆を施した顆粒を圧縮して市販可能な
錠剤とする場合、困難が生じる。そのような顆粒は、小
さい圧縮力を用いて比較的軟質の錠剤に成形することは
できる。しかし、後続するフィルム被覆工程並びに商品
としての包装及び流通の過程で不可避的に課せられる応
力に耐えるほど十分に丈夫かつ凝集性である錠剤を製造
するのに必要な圧縮力は相当比率の顆粒の脆弱なコーテ
ィングの破砕を招き、その結果薬物の放出は制御できな
くなる。
錠剤とする場合、困難が生じる。そのような顆粒は、小
さい圧縮力を用いて比較的軟質の錠剤に成形することは
できる。しかし、後続するフィルム被覆工程並びに商品
としての包装及び流通の過程で不可避的に課せられる応
力に耐えるほど十分に丈夫かつ凝集性である錠剤を製造
するのに必要な圧縮力は相当比率の顆粒の脆弱なコーテ
ィングの破砕を招き、その結果薬物の放出は制御できな
くなる。
上記のような被覆顆粒を、Beckerのヨーロッパ特許出
願第196,546号に開示されているような、顆粒を圧縮荷
重に対して安定化する物質を含有する錠剤マトリックス
に含有させることが先行技術において公知である。上記
出願では微晶質セルロースを用いてマトリックスを製造
し、このマトリックスは錠剤の成形が進むにつれて圧縮
荷重を錠剤全体に有効に分配し、実際上圧縮の間錠剤に
掛かる荷重の一部を顆粒から迂回させる。
願第196,546号に開示されているような、顆粒を圧縮荷
重に対して安定化する物質を含有する錠剤マトリックス
に含有させることが先行技術において公知である。上記
出願では微晶質セルロースを用いてマトリックスを製造
し、このマトリックスは錠剤の成形が進むにつれて圧縮
荷重を錠剤全体に有効に分配し、実際上圧縮の間錠剤に
掛かる荷重の一部を顆粒から迂回させる。
しかし、顆粒の表面組織を比較的平滑にし、あるいは
顆粒の組織全体を比較的蝋質にする物理特性を有する薬
物から製造した顆粒の圧縮には問題が残る。上記のよう
な薬物、即ちディバルプロエクス・ナトリウム（divalp
roex sodium）などを用いた場合、顆粒表面が平滑であ
ることによって、該顆粒から製造した錠剤において許容
可能な凝集性を達成することは非常に大きい圧縮力を用
いたとしても困難あるいは不可能となる。腸溶被覆その
他の被覆は平滑な顆粒表面をより平滑に、かつより硬く
しがちで、問題を更に複雑化する。
顆粒の組織全体を比較的蝋質にする物理特性を有する薬
物から製造した顆粒の圧縮には問題が残る。上記のよう
な薬物、即ちディバルプロエクス・ナトリウム（divalp
roex sodium）などを用いた場合、顆粒表面が平滑であ
ることによって、該顆粒から製造した錠剤において許容
可能な凝集性を達成することは非常に大きい圧縮力を用
いたとしても困難あるいは不可能となる。腸溶被覆その
他の被覆は平滑な顆粒表面をより平滑に、かつより硬く
しがちで、問題を更に複雑化する。
本発明は、平滑な表面を有する薬物顆粒を錠剤に成形
する方法であって、得られる錠剤において許容可能な凝
集性を実現する方法の提供を目的とする。
する方法であって、得られる錠剤において許容可能な凝
集性を実現する方法の提供を目的とする。
本発明はまた、圧縮して錠剤とすることが困難である
物質から製造したにもかかわらず、許容可能な凝集性を
有する錠剤に成形することができる顆粒の提供も目的と
する。
物質から製造したにもかかわらず、許容可能な凝集性を
有する錠剤に成形することができる顆粒の提供も目的と
する。
更に、顆粒の腸溶コーティングその他のいかなるコー
ティングの破砕も回避しながら上記目的を達成する顆粒
及び方法を提供することも本発明の目的である。本発明
のこれらの目的並びにその他の目的は、以下の開示から
明らかとなろう。
ティングの破砕も回避しながら上記目的を達成する顆粒
及び方法を提供することも本発明の目的である。本発明
のこれらの目的並びにその他の目的は、以下の開示から
明らかとなろう。
Derwent摘要72723A/41（英国特許第1598458号）に、
腸溶被覆を施した顆粒と微晶質セルロースとを含有する
医薬錠剤調合物が開示されている。しかし、この錠剤調
合物は、顆粒保護活性をもたらすと看做されるポリマー
もしくは蝋質物質をも含有する。上記摘要は顆粒保護作
用を、微晶質セルロース含量には全く関連付けていな
い。そのうえ、微晶質セルロースは単に錠剤調合物に混
入するのみである。
腸溶被覆を施した顆粒と微晶質セルロースとを含有する
医薬錠剤調合物が開示されている。しかし、この錠剤調
合物は、顆粒保護活性をもたらすと看做されるポリマー
もしくは蝋質物質をも含有する。上記摘要は顆粒保護作
用を、微晶質セルロース含量には全く関連付けていな
い。そのうえ、微晶質セルロースは単に錠剤調合物に混
入するのみである。
発明の開示 本発明は、薬物顆粒と、該顆粒から製造した錠剤とを
提供する。本発明は特に活性薬物を含有する顆粒を提供
し、この顆粒は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの中から
選択されたポリマーと微晶質セルロースとを含有する圧
縮促進コーティングを有する。好ましくは、形成直後の
圧縮促進コーティングは実質的に、約0.5〜約10％（w/
v）のポビドン並びに約５〜約25％（w/v）の微晶質セル
ロースを含有するエタノール（あるいは他の任意の適当
な溶剤系）溶液から成る。最終的な吹き付け被覆顆粒に
おいて、即ちエタノールが蒸発した後、コーティングは
ポビドンと微晶質セルロースとを重量比約1:15から約2:
1で含有する。コーティング溶液としては、１％（w/v）
のポビドンＫ−90並びに10％（w/v）の微晶質セルロー
スを含有するU.S.P.エタノール溶液が特に好ましい。本
明細書で用いる記号“w/v"は、液体単位体積当たりの重
量を意味する（即ちg/l）。理論に縛られるつもりはな
いが、ポリマー物質は微晶質セルロースのための結合剤
及び支持体として機能し、一方微晶質セルロース自体は
周知のように顆粒をきわめて圧縮し易くすると考えられ
る。
提供する。本発明は特に活性薬物を含有する顆粒を提供
し、この顆粒は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの中から
選択されたポリマーと微晶質セルロースとを含有する圧
縮促進コーティングを有する。好ましくは、形成直後の
圧縮促進コーティングは実質的に、約0.5〜約10％（w/
v）のポビドン並びに約５〜約25％（w/v）の微晶質セル
ロースを含有するエタノール（あるいは他の任意の適当
な溶剤系）溶液から成る。最終的な吹き付け被覆顆粒に
おいて、即ちエタノールが蒸発した後、コーティングは
ポビドンと微晶質セルロースとを重量比約1:15から約2:
1で含有する。コーティング溶液としては、１％（w/v）
のポビドンＫ−90並びに10％（w/v）の微晶質セルロー
スを含有するU.S.P.エタノール溶液が特に好ましい。本
明細書で用いる記号“w/v"は、液体単位体積当たりの重
量を意味する（即ちg/l）。理論に縛られるつもりはな
いが、ポリマー物質は微晶質セルロースのための結合剤
及び支持体として機能し、一方微晶質セルロース自体は
周知のように顆粒をきわめて圧縮し易くすると考えられ
る。
顆粒の活性成分は、医薬錠剤への使用が許可できる任
意の薬物であり得る。そのような薬物は通常の医薬品製
造業者に公知である。顆粒はただ１種の薬物を用いても
薬物混合物を用いても製造し得、またそれぞれ１種以上
の薬物を含有する様々な顆粒を混合して用いることも可
能である。圧縮促進コーティングを設ける前に、薬物顆
粒の放出速度もしくは溶解速度を制御するための付加的
な腸溶被覆、耐酸被覆、微孔被覆その他の被覆を顆粒に
施し得る。そのような被覆に有用な物質として、アクリ
ルポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテー
トフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼイン、
セラック、アラビアゴム、ナイロン、糖、アニオン性ア
クリル樹脂等が挙げられる。
意の薬物であり得る。そのような薬物は通常の医薬品製
造業者に公知である。顆粒はただ１種の薬物を用いても
薬物混合物を用いても製造し得、またそれぞれ１種以上
の薬物を含有する様々な顆粒を混合して用いることも可
能である。圧縮促進コーティングを設ける前に、薬物顆
粒の放出速度もしくは溶解速度を制御するための付加的
な腸溶被覆、耐酸被覆、微孔被覆その他の被覆を顆粒に
施し得る。そのような被覆に有用な物質として、アクリ
ルポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテー
トフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼイン、
セラック、アラビアゴム、ナイロン、糖、アニオン性ア
クリル樹脂等が挙げられる。
本発明に実際に用いる微晶質セルロースは様々なとこ
ろから入手可能な市販品であり、米国薬局方所載物質で
ある。この物質の製造は、Battista,Ind.Eng.Chem., 42,
502（1950）並びに米国特許第2,978,446号及び第3,141,
875号に開示されている。この微晶質セルロースは、硬
質ロッドの粒子形態と、１立方フィート当たり18〜19ポ
ンドの嵩密度とを有する非繊維質粉末である。この物質
は特に非水溶性であるが、水に分散することは可能であ
る。
ろから入手可能な市販品であり、米国薬局方所載物質で
ある。この物質の製造は、Battista,Ind.Eng.Chem., 42,
502（1950）並びに米国特許第2,978,446号及び第3,141,
875号に開示されている。この微晶質セルロースは、硬
質ロッドの粒子形態と、１立方フィート当たり18〜19ポ
ンドの嵩密度とを有する非繊維質粉末である。この物質
は特に非水溶性であるが、水に分散することは可能であ
る。
本発明には、医薬品業者に良く知られている付加的な
錠剤成形助剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、充填
剤等を比較的低いレベル（通常10％未満、好ましくは２
％未満）で用いることも可能である。そのような不活性
添加物として、様々なステアレート、錠剤成形助剤、澱
粉、ゴム、ワックス、シリケート、ポリマー等が挙げら
れる。微晶質セルロースは、本発明の圧縮促進顆粒コー
ティング中に用いる以外に錠剤成形助剤としても用い得
る。
錠剤成形助剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、充填
剤等を比較的低いレベル（通常10％未満、好ましくは２
％未満）で用いることも可能である。そのような不活性
添加物として、様々なステアレート、錠剤成形助剤、澱
粉、ゴム、ワックス、シリケート、ポリマー等が挙げら
れる。微晶質セルロースは、本発明の圧縮促進顆粒コー
ティング中に用いる以外に錠剤成形助剤としても用い得
る。
所望であれば、被覆しない薬物顆粒も錠剤マトリック
スに含有させ得る。所与の錠剤中の被覆顆粒がただ１種
の薬物からも複数種の薬物からも製造できるように、場
合により錠剤マトリックスに含有させる未被覆顆粒も被
覆顆粒に用いたのと同じ１種以上の薬物から成り得、あ
るいはまた未被覆顆粒は調剤者の希望に従い、被覆顆粒
に用いたのとは異なる薬物あるいは薬物混合物から成り
得る。
スに含有させ得る。所与の錠剤中の被覆顆粒がただ１種
の薬物からも複数種の薬物からも製造できるように、場
合により錠剤マトリックスに含有させる未被覆顆粒も被
覆顆粒に用いたのと同じ１種以上の薬物から成り得、あ
るいはまた未被覆顆粒は調剤者の希望に従い、被覆顆粒
に用いたのとは異なる薬物あるいは薬物混合物から成り
得る。
本発明の圧縮促進顆粒コーティングは、多くの通常の
顆粒被覆技術によって設けることができる。例えば、Wu
rster型流動層被覆装置での吹き付けによって、あるい
は通常のマイクロカプセル化技術によってコーティング
を設け得る。低粒度粒子被覆工程では次のような作業条
件 噴霧空気圧 約４気圧 入口空気温度 約50℃ 吹き付け速度（3kgバッチの顆粒に対して） 約70g/分 が有用であると判明しており、これらの条件下に出口温
度は約28〜約35℃となる。上記条件に比較して温度が低
いか供給速度が大きいと粒子が濡れすぎる恐れが有り、
一方温度が高いと被覆用物質が噴霧乾燥により離散粒子
となる恐れが有る。得られる被覆粒子は薬物活性成分の
コアと、ポビドン及び微晶質セルロースの表面コーティ
ングとを有する。この粒子はあらゆる通常の錠剤調合に
使用でき、その際優れた錠剤成形上の成果が得られる。
顆粒被覆技術によって設けることができる。例えば、Wu
rster型流動層被覆装置での吹き付けによって、あるい
は通常のマイクロカプセル化技術によってコーティング
を設け得る。低粒度粒子被覆工程では次のような作業条
件 噴霧空気圧 約４気圧 入口空気温度 約50℃ 吹き付け速度（3kgバッチの顆粒に対して） 約70g/分 が有用であると判明しており、これらの条件下に出口温
度は約28〜約35℃となる。上記条件に比較して温度が低
いか供給速度が大きいと粒子が濡れすぎる恐れが有り、
一方温度が高いと被覆用物質が噴霧乾燥により離散粒子
となる恐れが有る。得られる被覆粒子は薬物活性成分の
コアと、ポビドン及び微晶質セルロースの表面コーティ
ングとを有する。この粒子はあらゆる通常の錠剤調合に
使用でき、その際優れた錠剤成形上の成果が得られる。
以下の実施例によって本発明を、限定せずに詳述す
る。
る。
実施例１ ノンパレイユを、10％のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート（HP−55）、１％のトリエチルシト
レート並びに0.02％の青色染料FD＆CNo.2を80/20アセト
ンと200プルーフアルコールSD 3Aとの混合物に溶解させ
て製造した腸溶被覆液で被覆した。ノンパレイユのこの
被覆はGlatt GPCG−5 Wurster Column Coaterで行なっ
た。その後、上記被覆を施したバッチに圧縮促進被覆用
物質4.5lをGPCG−5 Particle Coaterにおいて吹き付け
た。圧縮促進被覆用の調合物は、200プルーフアルコー
ルSD 3A中に存在する１％（w/v）のU.S.P.ポビドン（Ｋ
値90）並びに10％（w/v）の微晶質セルロース（Avicel
PH 105）を含有する。
ルロースフタレート（HP−55）、１％のトリエチルシト
レート並びに0.02％の青色染料FD＆CNo.2を80/20アセト
ンと200プルーフアルコールSD 3Aとの混合物に溶解させ
て製造した腸溶被覆液で被覆した。ノンパレイユのこの
被覆はGlatt GPCG−5 Wurster Column Coaterで行なっ
た。その後、上記被覆を施したバッチに圧縮促進被覆用
物質4.5lをGPCG−5 Particle Coaterにおいて吹き付け
た。圧縮促進被覆用の調合物は、200プルーフアルコー
ルSD 3A中に存在する１％（w/v）のU.S.P.ポビドン（Ｋ
値90）並びに10％（w/v）の微晶質セルロース（Avicel
PH 105）を含有する。
（二重に）被覆したノンパレイユを、次のように配合
して圧縮した。物質 mg/錠剤 1.ラクトース、モノヒドレート、NF、粉末、 レギュラー 40.0 2.微晶質セルロース、NF（Avicel PH 101） 290.0 3.クロスポビドン、NF 15.0 4.ヒドロキシプロピルセルロース、NF 10.0 5.被覆ノンパレイユ 840.00 6.ステアリン酸、NF、微細粉末 4.0 7.コロイド状二酸化ケイ素、 NF（Cab−Ｏ−Sil） 1.0 配合物を圧縮し、重量1200mgの錠剤とした。
して圧縮した。物質 mg/錠剤 1.ラクトース、モノヒドレート、NF、粉末、 レギュラー 40.0 2.微晶質セルロース、NF（Avicel PH 101） 290.0 3.クロスポビドン、NF 15.0 4.ヒドロキシプロピルセルロース、NF 10.0 5.被覆ノンパレイユ 840.00 6.ステアリン酸、NF、微細粉末 4.0 7.コロイド状二酸化ケイ素、 NF（Cab−Ｏ−Sil） 1.0 配合物を圧縮し、重量1200mgの錠剤とした。
実施例２ 249.6kgのdivalproex sodiumを10.4kgのシリカゲルと
Ｖ形ブレンダーで配合し、2Aバンドだが中速刃を前方に
配置したFitzmillを用いて粉砕した。粉砕した配合物を
Gral High Intensity Granulatorで16lのアルコール（S
D 3A、200プルーフ）を用いて顆粒化し、その後Areomat
ic Fluid Bed Dryerにおいて排気温度50℃で30分間乾燥
した。乾燥した顆粒を、Sweco Sifterを用いて12及び24
メッシュ篩に掛け、12メッシュより大きい物質は上記の
ようなFitzmillで粉砕して再度篩に掛けた。
Ｖ形ブレンダーで配合し、2Aバンドだが中速刃を前方に
配置したFitzmillを用いて粉砕した。粉砕した配合物を
Gral High Intensity Granulatorで16lのアルコール（S
D 3A、200プルーフ）を用いて顆粒化し、その後Areomat
ic Fluid Bed Dryerにおいて排気温度50℃で30分間乾燥
した。乾燥した顆粒を、Sweco Sifterを用いて12及び24
メッシュ篩に掛け、12メッシュより大きい物質は上記の
ようなFitzmillで粉砕して再度篩に掛けた。
206kgの12−24メッシュ粒子をGlatt CPCG−45 Wurste
r Coating Columnで、次の被覆液を用いて被覆した。
r Coating Columnで、次の被覆液を用いて被覆した。
１） 19.8kgのエチルセルロース（NF、7cps）、3.3kg
のトリエチルシトレート（Citroflex−２）並びに19.8k
gのマグネシウムステアレート（NF、微粉末）をアルコ
ール（SD 3A、200プルーフ）66lとアセトン（液量を330
lとするべく使用）との混合物中に分散させて調製した
被覆液330l。
のトリエチルシトレート（Citroflex−２）並びに19.8k
gのマグネシウムステアレート（NF、微粉末）をアルコ
ール（SD 3A、200プルーフ）66lとアセトン（液量を330
lとするべく使用）との混合物中に分散させて調製した
被覆液330l。
２） 41.3kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（HP−55）、4.13kgのトリエチルシトレート並
びに826gの染料（青色、FD＆C No.2）をアルコール（SD
3A、200プルーフ）82.6lとアセトン（液量を413lとす
るべく使用）との混合物中に分散させて調製した被覆液
413l。
タレート（HP−55）、4.13kgのトリエチルシトレート並
びに826gの染料（青色、FD＆C No.2）をアルコール（SD
3A、200プルーフ）82.6lとアセトン（液量を413lとす
るべく使用）との混合物中に分散させて調製した被覆液
413l。
３） 3.1kgのポビドン（Ｋ値90）並びに31kgの微晶質
セルロース（Avicel PH 105）をアルコール（SD 3A、20
0プルーフ）中に分散させて調製した本発明の圧縮促進
被覆液310l。
セルロース（Avicel PH 105）をアルコール（SD 3A、20
0プルーフ）中に分散させて調製した本発明の圧縮促進
被覆液310l。
各被覆液に関して用いた被覆条件は次のようなもので
あった。
あった。
被覆した粒子を被覆ユニットから取り出し、Sweco Si
fterで10メッシュ篩に掛けた。
fterで10メッシュ篩に掛けた。
10メッシュより小さい粒子をＶ形ブレンダーで次に掲
げる諸物質と配合し、Fette2000圧縮機で圧縮した。物質 mg/錠剤 1.divalproex sodiumの被覆粒子 893.2 2.ラクトース、モノヒドレート、NF、粉末、 レギュラー 50.0 3.微晶質セルロース、NF（Avicel PH 101） 291.2 4.クロスポビドン、NF 15.0 5.ヒドロキシプロピルセルロース、NF 10.0 6.ステアリン酸、NF、微細粉末 5.0 7.コロイド状二酸化ケイ素、 NF（Cab−Ｏ−Sil M−５） 1.2 得られた錠剤にAccela−Cotaにおいて（排気温度35
℃、噴霧空気圧60psig、液体吹き付け速度約700g/分、
パン回転速度6rpm）、次の組成を有する被覆液を錠剤1k
gにつき300ml用いて剤皮を形成した。成分 ％w/w 1.浄水、U.S.P.（蒸留済み） 10.0 2.アルコール、SD 3A、200プルーフ q.s. 3.ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、 U.S.P.、6cps 4.0 4.プロピレングリコール、U.S.P. 0.8 5.バニリン、NF、結晶 0.3 実施例３ 4kgのエリスロマイシンベースを160gの微晶質セルロ
ース（Avicel PH 101）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（2910、U.S.P.、15cps）及びポビドン（Ｋ値9
0）とＶ形ブレンダーで配合した。得られた配合物を遊
星形ミキサーにおいて900mlの蒸留水並びに50gのポリエ
チレングリコール400を用いて顆粒化し、速度0.4で0.8m
mバンドを通して押し出した。押し出した物質を、速度
0.7で球状化した後50℃で一晩オーブン乾燥した。乾燥
した顆粒を、Sweco Sifterを用いて16及び30メッシュ篩
に掛けた。
げる諸物質と配合し、Fette2000圧縮機で圧縮した。物質 mg/錠剤 1.divalproex sodiumの被覆粒子 893.2 2.ラクトース、モノヒドレート、NF、粉末、 レギュラー 50.0 3.微晶質セルロース、NF（Avicel PH 101） 291.2 4.クロスポビドン、NF 15.0 5.ヒドロキシプロピルセルロース、NF 10.0 6.ステアリン酸、NF、微細粉末 5.0 7.コロイド状二酸化ケイ素、 NF（Cab−Ｏ−Sil M−５） 1.2 得られた錠剤にAccela−Cotaにおいて（排気温度35
℃、噴霧空気圧60psig、液体吹き付け速度約700g/分、
パン回転速度6rpm）、次の組成を有する被覆液を錠剤1k
gにつき300ml用いて剤皮を形成した。成分 ％w/w 1.浄水、U.S.P.（蒸留済み） 10.0 2.アルコール、SD 3A、200プルーフ q.s. 3.ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、 U.S.P.、6cps 4.0 4.プロピレングリコール、U.S.P. 0.8 5.バニリン、NF、結晶 0.3 実施例３ 4kgのエリスロマイシンベースを160gの微晶質セルロ
ース（Avicel PH 101）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（2910、U.S.P.、15cps）及びポビドン（Ｋ値9
0）とＶ形ブレンダーで配合した。得られた配合物を遊
星形ミキサーにおいて900mlの蒸留水並びに50gのポリエ
チレングリコール400を用いて顆粒化し、速度0.4で0.8m
mバンドを通して押し出した。押し出した物質を、速度
0.7で球状化した後50℃で一晩オーブン乾燥した。乾燥
した顆粒を、Sweco Sifterを用いて16及び30メッシュ篩
に掛けた。
4kgの16−30メッシュ粒子をGlatt CPCG−5 Wurster C
oating Columnで、次の被覆液を用いて被覆した。
oating Columnで、次の被覆液を用いて被覆した。
１） 120gのアセチルトリブチルシトレート（Citrofle
x A−４）、1kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（HP−50）並びに18gの赤色染料FD＆C No.30
レーキをアルコール（SD 3A、200プルーフ）4.8lとアセ
トン（液量を12lとするべく使用）との混合物中に分散
させて調製した被覆液12l。
x A−４）、1kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（HP−50）並びに18gの赤色染料FD＆C No.30
レーキをアルコール（SD 3A、200プルーフ）4.8lとアセ
トン（液量を12lとするべく使用）との混合物中に分散
させて調製した被覆液12l。
２） 80gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（291
0、U.S.P.、15cps）、80gのヒドロキシプロピルセルロ
ース、16gのプロピレングリコール並びに400gの微晶質
セルロース（Avicel PH101）をアルコール（SD 3A、200
プルーフ）中に分散させて調製した本発明の圧縮促進被
覆液4l。
0、U.S.P.、15cps）、80gのヒドロキシプロピルセルロ
ース、16gのプロピレングリコール並びに400gの微晶質
セルロース（Avicel PH101）をアルコール（SD 3A、200
プルーフ）中に分散させて調製した本発明の圧縮促進被
覆液4l。
被覆した粒子をＶ形ブレンダーで次に掲げる諸物質と
配合し、Fette 1000圧縮機で圧縮した。物質 mg/錠剤 1.エリスロマイシンの被覆粒子 984.3 2.微晶質セルロース、NF（Avicel PH 101） 102.9 3.クロスポビドン、NF 102.9 4.マグネシウムステアレート、NF、微粉末 2.5 5.コロイド状二酸化ケイ素、 NF（Cab−Ｏ−Sil M−５） 2.5 6.タルク、U.S.P.、粉末 2.5 7.ワックス、水素化した植物油（Sterotex K） 2.5 得られた錠剤にAccela−Cotaにおいて（排気温度60
℃、噴霧空気圧60psig、パン回転速度8rpm）、錠剤1kg
につき300mlの透明光沢液を用いて剤皮を形成した。
配合し、Fette 1000圧縮機で圧縮した。物質 mg/錠剤 1.エリスロマイシンの被覆粒子 984.3 2.微晶質セルロース、NF（Avicel PH 101） 102.9 3.クロスポビドン、NF 102.9 4.マグネシウムステアレート、NF、微粉末 2.5 5.コロイド状二酸化ケイ素、 NF（Cab−Ｏ−Sil M−５） 2.5 6.タルク、U.S.P.、粉末 2.5 7.ワックス、水素化した植物油（Sterotex K） 2.5 得られた錠剤にAccela−Cotaにおいて（排気温度60
℃、噴霧空気圧60psig、パン回転速度8rpm）、錠剤1kg
につき300mlの透明光沢液を用いて剤皮を形成した。
被覆粒子の圧縮プロフィール 第１図は、実施例１の圧縮促進被覆液で被覆したdiva
lproex sodium粒子並びに該被覆液で被覆していないdiv
alproex sodium粒子の圧縮力対硬度（Strong−Cobb単位
で測定）プロフィールを表したグラフである。第１図に
示したデータはStrong−Cobb型硬度試験機を用いて得
た。圧縮促進コーティングを有する粒子の場合、圧縮力
22.5kN及び27kNに対応する硬度データ点は硬度測定装置
の能力を越える（＞27）が、グラフには硬度27として示
した。
lproex sodium粒子並びに該被覆液で被覆していないdiv
alproex sodium粒子の圧縮力対硬度（Strong−Cobb単位
で測定）プロフィールを表したグラフである。第１図に
示したデータはStrong−Cobb型硬度試験機を用いて得
た。圧縮促進コーティングを有する粒子の場合、圧縮力
22.5kN及び27kNに対応する硬度データ点は硬度測定装置
の能力を越える（＞27）が、グラフには硬度27として示
した。
第１図のグラフは、圧縮促進被覆液で被覆した粒子が
該被覆液で被覆しなかった場合に比べてより大きい圧縮
力に耐え得、従って崩壊あるいは破砕の恐れがより小さ
く、またより小さい圧縮力で錠剤に成形できることを示
す。
該被覆液で被覆しなかった場合に比べてより大きい圧縮
力に耐え得、従って崩壊あるいは破砕の恐れがより小さ
く、またより小さい圧縮力で錠剤に成形できることを示
す。
全体重量約100mgの本発明による錠剤と該錠剤の含有
する被覆薬物顆粒とは、少なくとも約４〜5 Strong−Co
bb単位の硬度を有するようにするのが良い。全体重量約
500〜600mgの本発明による錠剤と該錠剤の含有する被覆
薬物顆粒とは、少なくとも約10 Strong−Cobb単位の硬
度を有するようにするのが良い。全体重量約1000mgの本
発明による錠剤と該錠剤の含有する被覆薬物顆粒とは、
少なくとも約14 Strong−Cobb単位の硬度を含有するよ
うにするのが良い。
する被覆薬物顆粒とは、少なくとも約４〜5 Strong−Co
bb単位の硬度を有するようにするのが良い。全体重量約
500〜600mgの本発明による錠剤と該錠剤の含有する被覆
薬物顆粒とは、少なくとも約10 Strong−Cobb単位の硬
度を有するようにするのが良い。全体重量約1000mgの本
発明による錠剤と該錠剤の含有する被覆薬物顆粒とは、
少なくとも約14 Strong−Cobb単位の硬度を含有するよ
うにするのが良い。
実施例及び調合例を含めた本明細書の記述は、本発明
を説明するためのものにすぎない。当業者に明らかな変
形及び変更を特許請求の範囲各項に規定した本発明の範
囲及び性格を逸脱せずに実施することは可能である。
を説明するためのものにすぎない。当業者に明らかな変
形及び変更を特許請求の範囲各項に規定した本発明の範
囲及び性格を逸脱せずに実施することは可能である。
第１図は実施例１の圧縮促進被覆液で被覆したdivalpro
ex sodium粒子並びに該被覆液で被覆していないdivalpr
oex sodium粒子の圧縮力対硬度プロフィールを表したグ
ラフである。
ex sodium粒子並びに該被覆液で被覆していないdivalpr
oex sodium粒子の圧縮力対硬度プロフィールを表したグ
ラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｃ (56)参考文献 特開 昭60−90234（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−201724（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/28 - 9/36 A61K 9/56 - 9/62 A61K 47/32 A61K 47/38
Claims (7)
- 【請求項１】0.5〜10％（w/v）の、ポビドン及び５〜25
％（w/v）の微晶質セルロースを含有する溶液を含有す
る薬物顆粒被覆用組成物。 - 【請求項２】１％のポビドン及び10％の微晶質セルロー
スを含有することを特徴とする請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項３】剤皮形成、包装及び流通の際に破砕しない
凝集性の錠剤を製造するに十分な硬度を有する錠剤に圧
縮成形する顆粒であって、活性薬物のコアと表面コーテ
ィングとを有し、表面コーティングはポビドンと微晶質
セルロースとを重量比1:15から2:1で含有する顆粒。 - 【請求項４】活性薬物がデイバルプロエクス・ナトリウ
ムであることを特徴とする請求項３に記載の顆粒。 - 【請求項５】請求項３に記載の顆粒を含有する、剤皮形
成、包装及び流通の際に破砕しない凝集性の錠剤を実現
する十分な硬度を有する錠剤。 - 【請求項６】活性薬物がデイバルプロエクス・ナトリウ
ムであることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。 - 【請求項７】表面コーティングが１％（w/v）のポビド
ン及び10％（w/v）の微晶質セルロースを含有すること
を特徴とする請求項５に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21149588A | 1988-06-24 | 1988-06-24 | |
| US35380989A | 1989-05-22 | 1989-05-22 | |
| US211495 | 1989-05-22 | ||
| US353809 | 1989-05-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0245418A JPH0245418A (ja) | 1990-02-15 |
| JP2862567B2 true JP2862567B2 (ja) | 1999-03-03 |
Family
ID=26906191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1159374A Expired - Lifetime JP2862567B2 (ja) | 1988-06-24 | 1989-06-21 | 薬物顆粒並びに該顆粒から製造した錠剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2862567B2 (ja) |
| AU (1) | AU3656189A (ja) |
| CA (1) | CA1335258C (ja) |
| DE (1) | DE68903536T2 (ja) |
| ES (1) | ES2052816T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006537T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| IL96311A (en) * | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| JP3034592B2 (ja) * | 1990-11-20 | 2000-04-17 | わかもと製薬株式会社 | 経口用固形製剤及びその製造法 |
| CA2110166C (en) * | 1991-07-03 | 2002-11-05 | Robert Wu-Wei Shen | Tableting of colestipol hydrochloride |
| DE4122217C2 (de) * | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| BR0115585A (pt) | 2000-11-28 | 2005-12-13 | Fmc Corp | Composições de revestimento de pronta liberação, endurecìvel, comestìvel, seca e, úmida, forma de dosagem sólida, e, método para revestir uma forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, confeito, semente, ração animal, fertilizante, comprimido de pesticida ou alimento |
| JP3783667B2 (ja) | 2002-08-06 | 2006-06-07 | 三菱電機株式会社 | 回転電機およびその回転位置センサーの位置決め方法および位置決め装置 |
| US7972625B2 (en) * | 2003-09-24 | 2011-07-05 | Novartis Ag | Coated diclofenac tablets |
| JPWO2012018056A1 (ja) * | 2010-08-03 | 2013-10-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 圧縮組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4533674A (en) * | 1983-10-24 | 1985-08-06 | Basf Wyandotte Corporation | Process for preparing a sugar and starch free spray-dried vitamin C powder containing 90 percent ascorbic acid |
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| ES8801121A1 (es) * | 1985-02-19 | 1988-01-01 | Key Pharma | Procedimiento de fabricacion de una unidad de dosificacion para la administracion oral de cloruro potasico. |
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
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- 1989-06-15 ES ES89110864T patent/ES2052816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-15 EP EP19890110864 patent/EP0347748B1/en not_active Expired
- 1989-06-15 DE DE1989603536 patent/DE68903536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 AU AU36561/89A patent/AU3656189A/en not_active Abandoned
- 1989-06-21 JP JP1159374A patent/JP2862567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-22 CA CA 603573 patent/CA1335258C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-14 GR GR920402911T patent/GR3006537T3/el unknown
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| EP0347748A3 (en) | 1990-09-19 |
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| CA1335258C (en) | 1995-04-18 |
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| DE68903536D1 (de) | 1992-12-24 |
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