WO2010054533A1 - 一种盐酸赛庚啶乳膏剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸赛庚啶乳膏剂及其制备方法 Download PDF

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pellet
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pellets
cream
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范新华
贺赟
杨京华
张巍
屠永锐
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常州市第四制药厂有限公司
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation, in particular to a cyproheptadine hydrochloride cream and a preparation method thereof.
  • Skin diseases are mostly allergic and inflammatory skin diseases. Except for a few inflammatory skin diseases, patients have varying degrees of itching. In severe cases, it affects the work, life and physical and mental health of patients.
  • Glucocorticoids are currently the most commonly used drugs in clinical practice, as well as antihistamines, immunosuppressants, antibacterials and antifungals.
  • Glucocorticoids are widely used in non-infectious inflammatory skin diseases, especially dermatitis and eczema allergic diseases, because of their rapid action and remarkable curative effect. Since the introduction of hydrocortisone, dozens of topical glucocorticoids have been synthesized, and some topical preparations of antibiotics or antifungal drugs and glucocorticoids, such as compound triamcinolone acetonide cream, have been developed. However, long-term external use of these drugs may cause skin atrophy, telangiectasia, hyperpigmentation or perioral dermatitis, and may also cause adverse reactions such as secondary infection. A large area of the body can also cause adrenal cortical atrophy and systemic adverse reactions.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the above-mentioned deficiencies, and to provide a topical cream for treating dermatitis and eczema with remarkable curative effect - small toxic and side effects, which can prompt the curative effect of the mind.
  • the invention provides a cyproheptadine hydrochloride cream.
  • the cyproheptadine hydrochloride cream of the invention consists of the following components in the weight ratio: cyproheptadine hydrochloride 0.2
  • cyproheptadine hydrochloride is an antihistamine which relieves allergic reactions caused by histamine; mint has a special aroma effect.
  • mint is made into a mint pellet having a mint content of 50%, and glycerin monostearate is used as a skeleton core material to absorb mint, and a pellet having a diameter of 0.5 to 1.0 mm is obtained by a granulation amplification process.
  • the pellets naturally melt under the normal body temperature of the human skin to release mint, and the skin and mucous membranes produce cold reflexes, and have a psychic effect, which has a soothing effect on emotions and makes the effect better.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a cyproheptadine hydrochloride cream: the method includes the following Steps:
  • a further object of the present invention is to provide a method for preparing the mint pellets as follows -
  • step (3) placing the glyceryl monostearate pellet in a coating granulator, passing the mint slurry of step (2) Compressed air into atomized liquid, keep the pill temperature of 25 ° C ⁇ 30 ° C, spray speed of 50 ⁇ : lOO rpm, continuous coating, made of 0.5 ⁇ 1.0mm diameter pellets, mint content of 50%;
  • step (3) drying the pellet of step (3) in a coating granulator at 25 ° C to 30 ° C;
  • step (4) The pellet of step (4) is coated with 75% ethanol, 5% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and starch as a protective layer material, and the pellet temperature in the coating granulator is 25 ° C. ⁇ 30 ° C, spray speed 50 ⁇ 100 rpm, continuous coating, wrapped protective layer, weight gain 0.5% ⁇ 1%.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • the protective layer material is formulated as follows: 75% ethanol as solvent, HPMC concentration is 5%; adding 1/2 weight of starch in HPMC solution and stirring uniformly to become HPMC, starch suspension; protective layer material formula is 5% hydroxypropyl Methyl cellulose: 75% ethanol: Starch 2: 1.9: 1.
  • the cream of the invention is an oil/water cream, has a fine matrix, and has a uniform main drug content; and has a macroscopic pill supported by a 0.5-1.0 mm low-melting ester substance visible to the naked eye, which has good vision. There is also a cool and pleasant taste, which greatly improves the compliance of patients. It has anti-inflammatory, anti-itching, special aroma, and new appearance. It does not contain hormones in the prescription, and it has no dependence on long-term use. The mechanism of action is novel, the method of administration is unique, and it has good psychiatric effects. It is used for allergic dermatitis, contact dermatitis, papular urticaria, pruritus and eczema. The product of the invention has novel appearance, good stability, and is convenient to carry and store. detailed description
  • Example 1 Batch number 20080201
  • step (3) placing the glyceryl monostearate pellet in a coating granulator, and preparing the atomized slurry by compressing air (pressure 0.2 MPa) in step (2) to maintain the pellet temperature of 25 ° C to 30 ° C. , spray speed of 60 rpm, continuous coating, made of 0.5 ⁇ 1.0mm diameter pellets, mint content of 50%;
  • step (3) drying the pellet of step (3) in a coating granulator at 25 ° C to 30 ° C;
  • the pellets after the step (4) is dried with 5% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and a starch suspension as a protective layer material, and the formulation is as follows: 75% ethanol is used as a solvent.
  • HPMC concentration is 5
  • the specific ratio is 5% hydroxypropyl methylcellulose: 75% ethanol: starch is 2: 1.9: 1, the amount of the protective layer slurry is 1 to 3% of the total weight of the pellet core.
  • the pill temperature is 25 ° C ⁇ 30 ° C
  • the spray speed is 80 rpm, continuous coating, wrapping the protective layer, weight gain 0.5% ⁇ 1%.
  • the load is 10g / support.
  • Example 2 Batch number 20080202
  • Example 3 Batch number 20080203
  • Cyproheptadine hydrochloride 53.5g
  • Example 4 1000 parts were prepared as described in Example 1. Packing: 10g / stick. Example 4:
  • Peppermint pellets 603g Hard ⁇ 2475g glyceryl monostearate 1545g Triethanolamine 300g White petrolatum 2160g Glycerin 2160g Hydroethyl ethyl ester 30g
  • Example 2 Prepared as in Example 1.
  • the load is 30g / support.
  • Centrifugation method 10 g of cream, kept at 2500 rpm for 30 min, without delamination.
  • Cycle test Heat to 60 ° C, then cool to room temperature, cycle 3 times according to law, no stratification.

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Description

技术领域
本发明涉及药物制剂， 具体涉及一种盐酸赛庚啶乳膏剂及其制备方法。 背景技术
皮肤病以过敏性、 炎症性皮肤病居多， 除少数炎症性皮肤病外， 患者均有 程度不等的瘙痒， 严重时， 会影响患者的工作、 生活及身心健康。
对于皮炎和湿疹的治疗， 一般采用全身和局部用药相结合方式， 其中局部 用药是皮炎和湿疹治疗的重要手段。 目前临床上糖皮质激素类药物是最常用的 药物， 另外还有抗组胺药、 免疫抑制剂、 抗细菌药和抗真菌药等。
糖皮质激素药由于作用迅速且疗效显著， 在非感染性炎症性皮肤病， 尤其 是皮炎湿疹类过敏性疾病中得到广泛使用。 自氢化可的松上市以来， 至今已合 成了数十种外用糖皮质激素， 并且开发出一些抗生素或抗真菌药物与糖皮质激 素的复方外用制剂， 如复方曲安奈德乳膏等。 然而这些药物长期外用， 可能产 生皮肤萎缩、 毛细血管扩张、 色素沉着或口周皮炎等， 还易发生继发感染等不 良反应。 全身大面积使用， 还可发生肾上腺皮质萎缩和系统性的不良反应。
目前临床上用于治疗皮炎湿疹类皮肤病外用乳膏， 例如， 派瑞松乳膏、 复 方达克宁霜、 皮炎平乳膏、 皮康霜、 皮康王、 恩肤霜等。 上述外用制剂由于抗 炎性弱或止痒性不佳或由于添加抗细菌、 抗真菌药物等， 使应用范围缩小， 产 生依赖性且易继发过敏， 临床治疗不能令人满意。 另一方面， 此类外用乳膏剂 在外观新颖、 独特作用或提示心灵疗效方面存在不足。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 提供一种疗效显著- 毒副作用小、 能提示心灵疗效的治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂。
本发明提供一种盐酸赛庚啶乳膏剂。
本发明盐酸赛庚啶乳膏剂由下列重量百分配比的成分组成： 盐酸赛庚啶 0.2
薄荷微丸 0.6
Figure imgf000003_0001
硬脂酸 9
单硬脂酸甘 2 6
三乙醇胺 0.5
白凡士林 5 8
甘油 8
尼泊金乙酯 0.05 0.10
0.05 0.10
纯化水 65 - 75 本发明的配方中， 盐酸赛庚啶为抗组胺药， 起缓解组胺所致的过敏反应； 薄荷起特殊芳香作用。 本发明将薄荷制成薄荷含量为 50%的薄荷微丸， 采用单 硬脂酸甘油酯作为骨架丸芯材料吸收薄荷， 通过造粒放大工艺制得直径 0.5~1.0mm微丸。该微丸在人体皮肤正常体温下自然融化而释放薄荷，皮肤粘膜 产生冷觉反射， 并具有心灵疗效， 对情绪有安抚作用， 使效果更好。
本发明的另一目的是提供一种盐酸赛庚啶乳膏制备方法： 该方法包括下列 步骤：
(1 )薄荷微丸的制备： 采用 20〜40目的单硬脂酸甘油酯， 作为骨架丸芯材料； 称取与单硬脂酸甘油酯丸芯重量相等的薄荷，并溶解于 50%药用乙醇水溶液中， 配制成浓度为 20%的薄荷浆液； 将单硬脂酸甘油酯丸芯置于包衣造粒机内， 薄 荷浆液通过压缩空气 （压力 0.2MPa)制成雾化液， 保持药丸温度 25°C〜30°C， 喷浆转速 50〜： 100 rpm, 连续包衣， 制成直径为 0.5~1.0mm微丸， 薄荷含量为 50%；将薄荷微丸在包衣造粒机内 25°C〜30°C干燥；用 5%HPMC与淀粉的混悬 液（其中溶剂为 75%乙醇， 淀粉用量为 HPMC溶液的 1/2)作为保护层材料； ' 在包衣造粒机内药丸温度 25° (：〜 30°C， 喷浆转速 50〜100 rpm，连续包衣，包裹 保护层， 增重 0.5%〜1 %。 所述保护层材料配方为 5%羟丙基甲基纤维素： 75 %乙醇： 淀粉为 2: 1.9： 1。
(2) 乳膏剂的制备： 取硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林置反应锅内加 热至 80°C， 使之熔融并于 80°C保温， 作为油相； 取三乙醇胺、 甘油、 尼泊金乙 酯、 纯化水加热溶解， 80°C保温， 作为水相； 在搅拌下， 将油相缓缓加入水相 中， 乳化成为基质， 并于 75°C时将盐酸赛庚啶原料加入基质中， 继续搅拌 40分 钟， 并降温至 40°C时加入薄荷微丸， 搅拌 30分钟， 并于 40°C保温， 取样检验 合格后分装， 制成本发明产品。
本发明的又一目的是提供所述薄荷微丸的制备方法如下-
( 1 )采用 20〜40目的单硬脂酸甘油酯， 作为骨架丸芯材料；
(2)取与单硬脂酸甘油酯丸芯重量相等的薄荷，并溶解于 50%药用乙醇水溶液 中， 配制成浓度为 20%的薄荷浆液；
(3)将单硬脂酸甘油酯丸芯置于包衣造粒机内， 将步骤 （2) 的薄荷浆液通过 压缩空气成雾化柴液，保持药丸温度 25°C〜30°C， 喷桨转速 50〜： lOO rpm,连续 包衣， 制成直径为 0.5~1.0mm微丸， 薄荷含量为 50%;
(4)将步骤（3) 的微丸在包衣造粒机内 25°C〜30°C干燥；
(5)将步骤（4) 的微丸用 75%乙醇、 5%羟丙基甲基纤维素（HPMC)与淀粉 混悬液为保护层材料，在包衣造粒机内药丸温度 25°C〜30°C，喷浆转速 50〜100 rpm, 连续包衣， 包裹保护层， 增重 0.5%〜1 %。
所述保护层材料配方如下： 75%乙醇为溶剂， HPMC浓度为 5% ; 加入 HPMC 溶液 1/2重量的淀粉并搅拌均匀，成为 HPMC、淀粉混悬液；保护层材料配方为 5%羟丙基甲基纤维素： 75%乙醇： 淀粉为 2: 1.9： 1。
本发明的乳膏为油 /水乳膏， 具有细腻的基质， 主药含量均匀； 并有肉眼可 见的 0.5~1.0mm低熔点酯类物质支撑的薄荷微丸分布其中， 既有良好的视觉， 又有清凉怡人的味觉， 大大提高患者用药的顺应性。 具有消炎、 止痒， 特殊芳 香， 外观新型的特点， 处方中不含激素类物质， 长期使用没有依赖性。 作用机 制新颖， 给药方式独特， 有良好的心灵疗效， 用于过敏性皮炎、 接触性皮炎、 丘疹性荨麻疹、 皮肤瘙痒症以及湿疹等。 本发明产品基质外观新颖， 稳定性好， 便于携带和储藏。 具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明， 但本发明不限于这些实施例。 实施例 1 : 批号 20080201
盐酸赛庚啶 55.5g
薄荷微丸 . 200g
硬脂酸 825g 单硬脂酸甘油酯 515g
三乙醇胺 100g
白凡士林 720g
甘油 720g
尼泊金乙酯 10g
香精 10ml
纯化水 7500g
1000支
制备方法：
1. 薄荷微丸的制备：
( 1 )采用 20〜40目的单硬脂酸甘油酯， 作为骨架丸芯材料；
(2)称取与单硬脂酸甘油酯丸芯重量相等的薄荷， 并溶解于 50%药用乙醇水溶 液中， 配制成浓度为 20%的薄荷浆液；
(3 )将单硬脂酸甘油酯丸芯置于包衣造粒机内， 将步骤（2)通过压缩空气（压 力 0.2MPa)制成雾化浆液， 保持药丸温度 25°C〜30°C， 喷浆转速 60 rpm， 连续 包衣， 制成直径为 0.5~1.0mm微丸， 薄荷含量为 50%;
(4)将步骤（3)微丸在包衣造粒机内 25°C〜30°C干燥；
(5)将步骤（4)干燥后的微丸用 5%羟丙基甲基纤维素（HPMC)与淀粉混悬 液为保护层材料，配方如下： 75%乙醇为溶剂.， HPMC浓度为 5% ; 加入 HPMC 溶液 1/2重量的淀粉并搅拌均匀， 成为 HPMC、 淀粉混悬液。具体比例为 5%羟 丙基甲基纤维素： 75%乙醇： 淀粉为 2: 1.9： 1， 保护层浆液用量为丸芯总重量 1至 3%。 在包衣造粒机内药丸温度 25°C〜30°C， 喷浆转速 80 rpm, 连续包衣， 包裹保护层， 增重 0.5 %〜1 %。 2. 乳膏剂的制备：
( 1 )取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、 白凡士林置反应锅内加热至 80°C， 使之熔融 并于 80°C保温， 作为油相；
(2)取三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、纯化水加热溶解， 80°C保温， 作为水相；
(3)在搅拌下， 将油相缓缓加入水相中， 乳化成为基质， 并于 75°C时将盐酸赛 庚啶原料加入基质中， 继续搅拌 40分钟， 并降温至 40°C时加入薄荷微丸， 搅拌 30分钟， 并于 40°C保温；
(4)取样检验合格后分装， 制成本发明产品。 装量为 10g/支。
实施例 2: 批号 20080202
54.5g
薄荷 201g
硬月' m 825g
单硬脂酸甘 515g
三乙醇胺 100g
白凡士林 720g
甘油 720g
尼泊金乙酯 10g
10ml
纯化水 7500g
1000支
按实施例 1所述方法制备。 装量为 10g/支。
实施例 3: 批号 20080203
盐酸赛庚啶 53.5g 薄荷微丸 202g 硬脂酸 825g 单硬脂酸甘油酯 515g 三乙醇胺 100g 白凡士林 720g 甘油 720g 尼泊金乙酯 10g 香精 10ml 纯化水 7500g
1000支 按实施例 1所述方法制备。 装: 为 10g/支。 实施例 4:
盐酸赛庚啶 nig 薄荷徼丸 400g 硬脂酸 1650g 单硬脂酸甘油酯 1030g 三乙醇胺 200g 白凡士林 1440g 甘油 1440g 尼泊金乙酯 20g 香精 20ml 纯化水 15000g 按实施例 1所述方法制备。 装: 为 20g/支。 实施例 5:
盐酸赛庚啶 109g 薄荷微丸 402g 硬脂酸 1650g 单硬脂酸甘油酯 1030g 三乙醇胺 200g 白凡士林 1440g 甘油 1440g 尼泊金乙酯 20g 香精 20ml 纯化水 15000g 按实施例 1所述方法制备。 装: 为 20g/支。 实施例 6:
盐酸赛庚啶 107g 薄荷微丸 404g • 硬脂酸 1650g 单硬脂酸甘油酯 1030g 三乙醇胺 200g 白凡士林 1440g 甘油 1440g 尼泊金乙酯 20g 香精 20ml 纯化水 15000g 按实施例 1所述方法制备。 装量为 20g/支。 实施例 7:
盐酸赛庚啶 166.5g 薄荷微丸 600g 硬脂酸 2475g 单硬脂酸甘油酯 1545g 三乙醇胺 300g 白凡士林 2160g 甘油 2160g 尼泊金乙酯 30g
30ml 纯化水 22500g 按实施例 1制备。 装量为 30g/ <
实施例 8:
163.5g 薄荷微丸 603g 硬^曰 2475g 单硬脂酸甘油酯 1545g 三乙醇胺 300g 白凡士林 2160g 甘油 2160g 尼泊金乙酯 30g
30ml 纯化水 22500g
按实施例 1制备。 装量为 30g <
实施例 9:
盐酸赛庚啶 160.5g
薄荷微丸 606g
硬月'曰 2475g
1545g
三乙醇胺 300g
白凡士林 2160g
甘油 2160g
尼泊金乙酯 30g
30ml
纯化水 22500g
按实施例 1制备。 装量为 30g/支。
本发明的乳膏稳定性试验及长期稳定性考察结果如下：
一、 稳定性试验：
1.离心法： 乳膏 10g， 在 2500rpm转速条件下保持 30min， 不分层。
2.耐热试验： 55°C恒温 6小时， 不分层。
3.循环试验： 加热至 60°C， 再冷却至室温， 依法循环 3次， 不分层。
二、 长期稳定性考察：
取实施例 1， 2， 3所述的乳膏 （其他实施例分别是实施例 1, 2, 3所述乳 膏装量的 2倍或 3倍， 处方及制备方法不变）分别为在 4°C、 25°C和 40°C条件 下三个月后仍保持稳定， 证实在上述处方及制备方法条件下， 本发明的乳膏质 量稳定。
Figure imgf000012_0001

Claims

权 利 要 求 i、 一种盐酸赛庚啶乳 剂， 其特征在于所述乳膏剂由下列重量百分配比的成分 组成： 盐酸赛庚啶 0.2 薄荷微丸 0.6 硬脂酸 9 单硬脂酸甘油酯 6 三乙醇胺 白凡士林 8 甘油 8 尼泊金乙酯 0.05 0.10 0.05 0.10 纯化水 65 75 2、按权利要求 1所述的乳膏剂，其特征在于所述薄荷微丸的粒径为 0.5~1.0mm， 薄荷含量为 50%。 3、 一种如权利要求 1所述的盐酸赛庚啶乳膏剂的制备方法， 其特征在于该方法 包括下列步骤： ( 1 )薄荷微丸的制备： 采用 20〜40目的单硬脂酸甘油酯， 作为骨架丸芯材 料； 取与单硬脂酸甘油酯丸芯重量相等的薄荷， 并溶解于 50%药用乙醇水溶液 中，配制成浓度为 20%的薄荷浆液；将单硬脂酸甘油酯丸芯置于包衣造粒机内， 薄荷桨液通过压缩空气压力 0.2MPa成雾化液， 保持药丸温度 25°C〜30°C， 喷 浆转速 50〜100rpm，连续包农，制成直径为 0.5~1.0mm微丸，薄荷含量为 50%; 将薄荷微丸在包衣造粒机内 25°C〜30°C干燥； 用 75%乙醇、 5 %羟丙基甲基纤 维素与淀粉混悬液为保护层材料， 在包衣造粒机内药丸温度 25°C〜30°C， 喷紫 转速 50〜100rpm， 连续包衣， 包裹保护层， 增重 0.5 %〜1 %； (2)乳膏剂的制备： 取硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林置反应锅内加热 至 80Ό， 使之熔融并于 80°C保温， 作为油相； 取三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、 纯化水加热溶解， 80°C保温， 作为水相； 在搅拌下， 将油相缓缓加入水相中， 乳化成为基质， 并于 75Ό时将盐酸赛庚啶原料加入基质中， 继续搅拌 40分钟， 并降温至 40°C时加入薄荷微丸， 搅拌 30分钟， 并于 40°C保温， 取样检验合格 后分装， 制成产品。 4、 按权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于所述步骤 （1 ) 薄荷微丸的制备 方法包括下列步骤：
( 1 )采用 20〜40目的单硬脂酸甘油酯， 作为骨架丸芯材料；
(2)取与单硬脂酸甘油酯丸芯重量相等的薄荷，并溶解于 50%药用乙醇水溶液 中， 配制成浓度为 20%的薄荷浆液；
(3 )将单硬脂酸甘油酯丸芯置于包衣造粒机内， 将步骤 （2) 的薄荷浆液通过 压缩空气压力 0.2MPa制成雾化浆液，保持药丸温度 25°C〜30°C，喷浆转速 50〜 lOOrpm, 连续包衣， 制成直径为 0.5〜： LOmm微丸， 薄荷含量为 50%;
(4)将步骤（3) 的微丸在包衣造粒机内 25°C〜30°C干燥；
(5)将步骤（4)的微丸用 75%乙醇、 5%羟丙基甲基纤维素与淀粉混悬液为保 护层材料， 在包衣造粒机内药丸温度 25°C〜30°C， 喷浆转速 50〜100rpm， 连续 包衣， 包裹保护层， 增重 0.5%〜1 %。
5、 按权利要求 3或 4所述的方法， 其特征在于所述薄荷微丸的制备中， 75%乙 醇、 5%羟丙基甲基纤维素与淀粉混悬液保护层材料的配方为 5 %羟丙基甲基纤 维素： 75%乙醇： 淀粉为 2: 1.9： 1。
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