TW201536356A - 雷諾嗪和決奈達隆的藥學組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露係關於一種固體組合物，其包含雷諾嗪和決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽於雙層錠內。

Description

雷諾嗪和決奈達隆的藥學組合物
相關申請案之交互參照
本申請案主張於申請日為2013年8月2日之美國臨時申請序列號61/861,862之效益，其全部內容於此併入作為參考。
本發明係關於一種固體的藥學上組合物，其包含雷諾嗪和決奈達隆以及用於治療及/或防止心房震顫(atrial fibrillation)及/或心房撲動(atrial flutter)的方法。
心房震顫(atrial fibrillation，AF)是最常見的心律不整，其發病率隨著年齡增加。估計所有超過80歲中有8%經歷過此類不正常的心臟節律，並且心房震顫佔由於心節律紊亂而住院者的三分之一。僅僅在美國就有超過2 20萬人被認為具有心房震顫 (Fuster，等人。循環雜誌，2006年，114 (7): e257–354)。雖然心房震顫通常為無症狀的，其可造成心悸或胸痛。長期心房震顫通常導致充血性心臟衰竭及/或中風的發展。心臟衰竭於心臟試圖補償降低的心臟效率時發展，然當血栓形成在心房、通入血流並栓塞在大腦裡時，則可能發生中風。肺栓塞也可能以同樣的方式發展。
在美國，抗心律不整藥物脈泰克® (Multaq®)(決奈達隆(dronedarone)鹽酸)被指明有降低近來發作心房震顫或心房撲動以及具相關聯的心血管危險因子(即，年齡＞70、高血壓、糖尿病、先前腦血管意外、處於竇性節律或將復律之左心室射出分率(LVEF)＜40%)之具有陣發的或持續的心房震顫(AF)或心房撲動(atrial flutter，AFL)的病患之心血管住院的風險。美國專利號5,223,510揭露苯并呋喃 (benzofuran)、苯并噻吩(benzothiophene)、吲哚(indole)以及吲嗪(indolizine)的烷基氨基烷基(alkylaminoalkyl)衍生物、用於其製備之製程以及含有其的組合物。PCT國際公開號WO 2011/135581描述決奈達隆的藥學組合物。
雷諾嗪® (Ranexa) (雷諾嗪(ranolazine)緩釋製劑)在美國被指為用於慢性心絞痛(angina)的治療。雷諾嗪的緩釋製劑被描述在，舉例來說，美國專利號6,503,911裡。
PCT國際公開號WO 2011/084733A1揭露決奈達隆鹽酸和雷諾嗪組合物的使用具有造成強效的電生理作用的協同作用，致使在其他心臟情況中顯著抑制心房心律不整。舉例來說，決奈達隆和雷諾嗪組合使用顯示降低房室結傳導以及心室快速心律不整(ventricular tachyarrhythmia)的協同作用。
儘管有上述的揭露，仍然存在發現用於治療心律不整、尤其是心房震顫或心房撲動的雷諾嗪和決奈達隆之固體組合的新製劑的需要。
本揭露提供一雙層錠，其含有雷諾嗪和一或多個藥學上可接受的賦形劑在第一層，以及進一步包含HPMC E3或HPMC E5的決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑與一或多個藥學上可接受的賦形劑於第二層。
本公開提供一雙層錠，其含有雷諾嗪和一或多個藥學上可接受的賦形劑在第一層，以及進一步包含HPMC E3或HPMC E5的決奈達隆的穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑和一或多個藥學上可接受的賦形劑於第二層。
本公開提供用於製作決奈達隆之磷酸鹽的穩定噴霧乾燥製劑的過程。
本公開提供用於製作適於形成含有決奈達隆及雷諾嗪的固體雙層錠的決奈達隆的磷酸鹽的穩定噴霧乾燥製劑的過程。
本公開提供用於製作含有雷諾嗪和一或多個藥學上可接受的賦形劑在第一層，以及決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑和一或多個藥學上可接受的賦形劑在第二層的雙層錠的過程。
發表於2012年3月15日之PCT國際公開號WO 2012/032545，大致揭露包括決奈達隆的磷酸鹽的鹽類的形成。進一步，WO 2012/032545揭露鹽類的噴霧乾燥並進一步揭露「作為包含可使用於原料(為了噴霧乾燥)的製備之決奈達隆的藥學上可接受的酸加成鹽或是包含決奈達隆的藥學上可接受的酸加成鹽的溶液之反應的最終結果或是反應物而獲得的決奈達隆的藥學上可接受酸加成鹽的任何已知的形式及濾餅」(加以強調)。然而，WO 2012/032545未提供可行之用於決奈達隆的磷酸鹽(phosphate salt) (磷酸鹽 (phosphoric acid salt))的製備的揭露。發明人致力於以製備必然導致淡黃色的、凝結塊及/或黏塊的物質之決奈達隆的磷酸鹽，其在45℃和相對濕度(relative humidity ，RH)75％也是不穩定的。進一步，這樣的凝結黏性產物是不適合用於形成含有雷諾嗪和決奈達隆磷酸鹽的固體組合物。發明人出乎意料和驚訝地發現特定聚合物(羥丙基甲基纖維素E5(hydroxypropyl methylcellulose E5，HPMC E5)，或羥丙基甲基纖維素E3(hydroxypropyl methylcellulose E3，HPMC E3)對於決奈達隆的穩定固體磷酸鹽的形成是必要的。於此發明人的揭露能夠用於與雷諾嗪形成之固體雙層錠的決奈達隆的穩定噴霧乾燥磷酸鹽製劑的製備。如此，本發明的一個態樣是製造適合用於錠形成的決奈達隆之磷酸鹽的噴霧乾燥製劑的製成過程。
本發明的另一個態樣是本文公開的決奈達隆的磷酸鹽噴霧乾燥製劑結合雷諾嗪組合以形成雙層錠的用途。
本發明的另一個態樣是(本文公開的)決奈達隆的磷酸鹽噴霧乾燥製劑與雷諾嗪結合以形成雙層錠的用途，其中雷諾嗪提供為緩釋製劑。
本發明的另一個態樣是用於製作決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑之過程，其包含以下步驟： a. 溶解決奈達隆的鹼形式於磷酸溶液內以形成決奈達隆溶液； b.  如果需要，以外加的磷酸選擇性地調整來自步驟a(a)之決奈達隆溶液的pH至約4.0； c. 加入HPMC E3或HPMC E5至來自步驟(b)的決奈達隆溶液； d. 噴霧乾燥來自步驟(c)的決奈達隆溶液以達成決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑；以及 e. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
本發明的另一個態樣是用於製作決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑之過程，其包含以下步驟： a. 溶解決奈達隆的鹼形式於磷酸溶液內以形成決奈達隆溶液； b. 如果需要，以外加的磷酸調整來自步驟(a)之決奈達隆溶液的pH至約4.0； c. 加入HPMC E3或HPMC E5至來自步驟(b)的決奈達隆溶液； d. 噴霧乾燥來自步驟(c)的決奈達隆溶液以達成決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑；以及 e. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
本發明的另一態樣是用於製作含有雷諾嗪在第一層以及決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑在第二層的雙層錠之過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑與合適的賦形劑的粉末摻合物； b.將來自步驟(a)的粉末摻合物處理成有著合適流動和壓縮特性的顆粒； c. 提供雷諾嗪與合適的賦形劑的粉末摻合物； d.將來自步驟(c)的雷諾嗪與合適的賦形劑處理成有著合適流動和壓縮特性的顆粒；以及 e. 使用雙層壓錠機，藉由加壓來自步驟(b)的決奈達隆顆粒以及來自步驟(d)的雷諾嗪顆粒以形成雙層錠，其中雷諾嗪顆粒是在第一層，且決奈達隆顆粒是在第二層。
本發明的另一態樣是用於製作含有雷諾嗪在第一層以及決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑在第二層的雙層錠之過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑與合適的賦形劑的粉末摻合物； b. 選擇性地將來自步驟(a)的粉末摻合物處理成有著合適流動和壓縮特性的顆粒； c. 提供雷諾嗪與合適的賦形劑的粉末摻合物； d. 將來自步驟(c)的雷諾嗪與合適的賦形劑製成有著合適流動和壓縮特性的顆粒；以及 e. 使用一雙層壓錠機加壓來自步驟(b)的決奈達隆顆粒或粉末摻合物以及來自步驟(d)的雷諾嗪顆粒以形成雙層錠，其中雷諾嗪顆粒在第一層，且決奈達隆顆粒在第二層。
在另一個態樣，本發明提供固體藥學組合物，其含有雷諾嗪、決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑以及藥學上可接受載體於固定劑量組合物，其中決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑藉由HPMC E5或HPMC E3、決奈達隆、以及磷酸溶液的混合並且噴霧乾燥該結果溶液或混合物來形成。
在另一個態樣，本發明提供含有雷諾嗪與一或多個藥學上可接受的賦形劑於第一層，以及決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑與一或多個藥學上可接受的賦形劑於第二層的雙層錠，其中第一層包含雷諾嗪的緩釋製劑而其中第二層進一步包含HPMC E3或HPMC E5。
在另一個實施例，本發明提供含有雷諾嗪與一或多個藥學上可接受的賦形劑於第一層，以及決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑與一或多個藥學上可接受的賦形劑於第二層的雙層錠，其中第一層包含雷諾嗪的緩釋製劑而其中第二層進一步包含HPMC E3或HPMC E5，決奈達隆對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的比值是從約0.5：1至約15：1、或從約1：1至約10：1、或從約1：1至約6：1或從約1：1至約2：1。
在本發明的另一個態樣提供藥學組合物，實質上包括緩釋雷諾嗪和決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑，其中決奈達隆的噴霧乾燥的磷酸鹽製劑進一步包含HPMC E3或HPMC E5。
在優選實施例裡，本公開提供固體藥學組合物，其含有雷諾嗪的緩釋製劑、決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑，以及藥學上可接受的載體。
定義以及一般參數
如用在本說明書裡，下列文字和片語通常意圖具有如下所述的含意，除了其所使用的上下文中另有說明之外。
但應當注意的是，如本文和發明申請專利範圍所使用的，單數形式「一(a)」、「一(an)」和「該(the)」包括複數指涉，除非上下文另有明確的表示。因此，例如，在組合物中提及「藥學上可接受載體」包括兩種或更多藥學上可接受的載體，等等。
如本文所使用的語「必要時」與決奈達隆的磷酸溶液的pH值之調整結合，意指行醫者將取決於溶液的初始pH值添加更多的磷酸溶液，以達到pH值為約4.0。於pH值已約4.0時，則無需增加更多的磷酸溶液。如用於本文中，pH值一般是在室溫下通常為約攝氏20-25度測量。
如用於本文中，「HPMC E3」及「HPMC E5」分別指稱如被陶氏化學公司(The Dow Chemical Company)定義的取代型(substitution type)E的羥丙基甲基纖維素的特定級別。兩者材料可源自陶氏化學公司。羥丙纖維素在美國藥典被稱為羥丙甲纖維素(Hypromellose)。取代型E在美國藥典裡是指替代型號2910。進一步，HPMC E3的特徵為在2%溶液裡具有2.4-3.6 cps黏度，而HPMC E5的特徵為在2%溶液裡具有4.0-6.0 cps黏度。
「決奈達隆」或「決奈(Dron)」被描述在美國專利5,223,510。決奈達隆指化學化合物，N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基胺基丙氧基)苯甲醯基]苯并呋喃-5-基} (N-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylaminopropoxy)benzoyl]benzofuran-5-yl})。決奈達隆的鹼形式(決奈達隆鹼)具有下列化學式：
決奈達隆的磷酸鹼具有下列化學式：
「雷諾嗪」被描述在美國專利4,567,264裡。其指稱化學化合物(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙醯胺。((±)-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propyl]-1-piperazineacetamide)。在其二氫氯鹽形式，雷諾嗪藉由以下化學式表示：
用語「粉末摻合物」指稱混合、摻合、或磨合後接著摻合或混合化合物之非均勻粉末或顆粒以達成顆粒尺寸及/或流動特性的均勻性。因此用語「製備粉末摻合物」指稱藉由摻合，即，混合、磨合等達到顆粒尺寸及/或流動特性均勻性的動作。本領域的通常知識者知悉製備粉末摻合物的過程。
用語「提供粉末摻合物」指稱使用上述製備的粉末摻合物的動作。
於此所使用的用語「固體分散錠」或「決奈達隆分散錠」指稱透過以製備如本文所描述的決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽的過程而產生的錠。
於此所使用的用語「決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑」指稱本文描述的噴霧乾燥過程的產物，即，噴霧乾燥伴與或不伴與載體或附加的賦形劑之決奈達隆、磷酸、以及HPMC E3或HPMC E5的混合物的結果。
用語「治療有效量」指稱像是雷諾嗪或決奈達隆或其組合物之化合物，為如下定義之當化合物之目標化合物或是化合物之組合物被給藥於需要其的人類病患時，足以有效治療的數量。治療有效量可根據病患的疾病狀態、年齡、健康狀況、其它疾病狀態的存在狀態、以及病患營養狀況之嚴重性而變化。此外，其他病患可能接受的藥物可影響給藥之治療劑的治療有效量的判定。在一些實施例中，用語「治療有效量」指稱在組合物內各成分的協同有效量。
如用於本文中，用語「穩定固體」被使用於指稱決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑的穩定性，意指在25 °C在 60% RH(相對溼度)穩定至少五個月的固體或固體製劑。穩定固體在像是40°C 在75% RH開放條件之壓力的條件下穩定至少五個月。另外，當儲存在40°C 在75%下，穩定固體在合適的包裝內是穩定至少五個月。
如用於本文中，用語「協同的」意指當與雷諾嗪組合(反之亦然) 給藥的決奈達隆之治療效果高於當施用一個而不施用另外一個時，所預測之決奈達隆和雷諾嗪的相加之治療效果。用語「協同治療量」可指稱少於一或兩者藥物的標準治療量，這意味著期望效果所需的量小於當任一藥物單獨使用時。協同治療量也包括當一種藥物以標準治療劑量給藥以及另一種藥物以比標準治療劑量少地給藥。例如，雷諾嗪可以治療劑量給藥且決奈達隆可以少於標準治療劑量地給藥，以提供協同結果。
用語「治療(treatment)」或「治療(treating)」指將根據本公開之藥劑或藥物組合物給藥予人類以用於：1)防止或保護對抗疾病或病情，即，使臨床症狀不發展；2)抑制疾病或病情，即，阻止或壓抑臨床症狀的發展；及/或3)緩解疾病或病情，即，造成臨床症狀的消退，的目的。
如用於本文中，「藥學上可接受的載體」包括任何和所有稀釋劑、賦形劑、溶劑、分散介質、塗料、抗菌和抗真菌劑、等張的及吸收延遲劑等被發現適合用於配製如本文所公開及與本文所揭露之本發明之目的及發明一致之劑型的目的者。用於藥學活性物質的此類介質或試劑的使用是本領域公知的。除了其中常規介質或試劑與活性成分不相容的，或透過本文公開的特定限制排除以外，預期其於本文中治療組合物中的使用。在藥物科學中的本領域通常知識者知悉藥學上可接受的載體和它們在藥物製劑的用途。
如用於本文中，「立即釋放」(immediate release，IR)指稱快速地在體外溶解且意圖於給藥的30分鐘內在胃裡或上胃腸道裡完全溶解及/或吸收之製劑或劑量單位。
如用於本文中，「持續釋放(緩釋)」(sustained release，SR)意指於超過約六小時的期間或更久地緩慢且連續地在胃和胃腸道裡溶解並吸收之製劑或劑量單位。優選的雷諾嗪緩釋製劑是那些表現出雷諾嗪的血漿濃度適於以每劑量兩錠或更少地不超過每天兩次的給藥。合適的血漿雷諾嗪濃度是本領域通常知識者所習知並揭露於，例如，美國專利號6503911、6617328、6303607、6369062、6525057、65628 26、6620814、6852724以及6864258，其於此併入作為參考。本發明的優選的實施例是雷諾嗪的緩釋製劑的使用。然而，可以預期的是，雷諾嗪的立即釋放製劑也可被使用於本發明的實踐中。方法
在本公開之前，包括決奈達隆之磷酸鹽的穩定固體製劑並未被揭露或另有描述。申請人一開始對於製備決奈達隆的磷酸鹽穩定固體形式所作的努力是不成功的，不可避免地造成凝結塊、黏塊、淡黃色的物質。申請人的研究導致發現在噴霧乾燥之前添加聚合物HPMC E5或HPMC E3於決奈達隆的磷酸鹽溶液裡，可製造決奈達隆的穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。令人驚訝地，申請人也觀察到，相較於測試的其他相對離子(counter ions)，HPMC E5和HPMC E3各僅與磷酸產生決奈達隆的穩定噴霧乾燥鹽。雖然不被理論所束縛，申請人假設複合物形成於HPMC E3或HPMC E5與決奈達隆的磷酸鹽之間，使得可使迄今不穩定的鹽經由噴霧乾燥轉換為穩定鹽。
因此，本公開提供決奈達隆的磷酸鹽之穩定固體噴霧乾燥製劑。如本文所描述的決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑，提供例如，用於口服的含有雷諾嗪和決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑的錠之改良之穩定性和可加工性。根據本公開，決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑被使用於形成雷諾嗪和決奈達隆磷酸鹽的穩定固體固定劑量組合物。
在一實施例，本公開提供用於製作決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑的過程，其包含以下步驟： a.  溶解決奈達隆的鹼形式於磷酸溶液內以形成決奈達隆溶液； b.  如果必要，以外加的磷酸選擇性地調整來自步驟(a)之決奈達隆溶液的pH至約4.0； c. 加入HPMC E3或HPMC E5至來自步驟(b)的決奈達隆溶液； d. 噴霧乾燥來自步驟(c)的決奈達隆溶液以提供含有決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑的固體；以及 e. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
在另一個實施例，本公開提供用於製作決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑之過程，其包含以下步驟： a. 溶解決奈達隆的鹼形式於磷酸(基於決奈達隆鹼)的1：1莫耳當量之溶液內，以形成決奈達隆溶液； b. 加入HPMC E3或HPMC E5或其溶液至來自步驟(a)的決奈達隆溶液； c. 噴霧乾燥來自步驟(b)的決奈達隆溶液以達成固體噴霧乾燥決奈達隆磷酸鹽製劑；以及 d. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
亦提供用於製作含有雷諾嗪在第一層以及決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑在第二層的雙層錠的過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑與合適賦形劑的粉末摻合物； b.選擇性地將來自步驟(a)的粉末摻合物處理成有著合適流動和加壓特性的顆粒； c. 提供雷諾嗪與合適的賦形劑的粉末摻合物； d.將來自步驟(c)的粉末摻合物與合適的賦形劑處理成有著合適流動和加壓特性的顆粒；以及 e. 藉由使用雙層壓錠機加壓來自步驟(b)的顆粒或來自步驟(a)的粉末摻合物以及來自步驟(d)的顆粒形成雙層錠，其中來自步驟(b)的顆粒是在第一層，且來自步驟(b)的顆粒或來自步驟(a)的粉末摻合物為在第二層。
在另一個實施例，本公開提供用於製作決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑的過程，其包含以下步驟： a. 溶解HPMC E3或HPMC E5以及決奈達隆的鹼形式於合適溶劑或溶劑混合物內，其中溶劑或溶劑混合物內含1莫耳當量(基於決奈達隆鹼)的磷酸以形成決奈達隆溶液； b. 噴霧乾燥來自步驟(a)的決奈達隆溶液以達成固體噴霧乾燥決奈達隆磷酸鹽製劑；以及 c. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
亦提供用於製作含有雷諾嗪在第一層以及決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑在第二層的雙層錠的過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑與合適的賦形劑的粉末摻合物； b.將來自步驟(a)的粉末摻合物處理成有著合適流動和加壓特性的顆粒； c. 提供雷諾嗪與合適的賦形劑的粉末摻合物； d.將來自步驟(c)的粉末摻合物與合適的賦形劑處理成有著合適流動和加壓特性的顆粒；以及 e.藉由使用雙層壓錠機加壓來自步驟(b)的顆粒以及來自步驟(d)的顆粒形成雙層錠，其中來自步驟(b)的顆粒是在第一層而來自步驟(d)的顆粒是來自第二層。
在另一實施例，本公開提供用於製作含有雷諾嗪以及決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑雙層錠的過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑的顆粒； b. 提供雷諾嗪的顆粒； c. 藉由使用雙層壓錠機加壓來自步驟(a)的決奈達隆顆粒以及來自步驟(b)的雷諾嗪顆粒形成雙層錠，其中決奈達隆及雷諾嗪顆粒是位在分開的層中。
在另一個實施例，本公開提供用於製作含有雷諾嗪的緩釋(SR)製劑以及決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑之雙層錠的過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑的顆粒； b. 提供雷諾嗪的緩釋製劑顆粒； c. 藉由使用雙層壓錠機加壓來自步驟(a)的決奈達隆顆粒以及來自步驟(b)的雷諾嗪顆粒形成雙層錠，其中決奈達隆及雷諾嗪顆粒是位在分開的層中。
為製備決奈達隆之料液(feed solution)，將決奈達隆鹼分散於約1至2% w/w的稀釋磷酸溶液，且逐漸溶解(可選擇性地攪拌(mixing))作為其與磷酸的反應結果。一開始填入(charge)95%的磷酸理論量以製備料液。於決奈達隆鹼被溶解之後，必要時加入剩餘的磷酸溶液以將決奈達隆之溶液的pH值調整至約4.0。另外，磷酸的化學計量當量(1：1莫耳當量)數(以決奈達隆鹼為基礎)被填入(添加)至決奈達隆的溶液而無額外的pH調整。此外，聚合物溶液是藉由將HPMC E3 LV或HPMC E5 LV粉末分散於水中並以緩慢的攪拌逐漸地溶解而製備。混合決奈達隆的磷酸溶液和聚合物溶液以製備用於噴霧乾燥的料液。如本領域之通常知識者將理解的是，聚合物可直接加至決奈達隆在磷酸的溶液中，或是聚合物可溶解或分散在溶劑或共溶劑系統裡，且將該溶液或分散體伴與選擇性地攪拌地加至決奈達隆的溶液裡。決奈達隆、磷酸和HPMC E3或E5的結果溶液接著被噴霧乾燥。如此，改變操作的順序亦為本公開的一實施例，例如，將磷酸中之決奈達隆溶液的添加(如於此公開的稍微不足量至稍微過量的)至HPMC E3的溶液或HPMC E5聚合物或其溶液的順序。舉例來說，實施例包含溶解HPMC E3或HPMC E5以及決奈達隆的鹼形式於約1莫耳當量(以決奈達隆鹼為基礎) 的磷酸溶液內以形成決奈達隆溶液。因此，除了本公開實施例中的最後步驟以外，除非另有說明，改變步驟的順序或同時執行特定步驟或結合特定步驟皆在本公開的範圍內。用於實踐本公開的溶劑系統包括那些列在本文範例內和本領域通常知識者已知的類似系統。共溶劑系統的範例是具有從1：99至90：10(共溶劑：水(重量))的組成的範圍內之乙醇/水和丙酮/水混合物。
噴霧乾燥裝置和其配置，是本領域通常知識者所習知。噴霧乾燥機使用噴霧器或噴嘴以將料液分散為進入乾燥室之經控制的液滴大小的噴霧液。在乾燥室內，加熱的空氣或氮氣可被使用作為乾燥介質。熱乾燥介質能以對液滴方向順流或逆流地流動通過。在乾燥室裡，水及/或溶劑在初始階段從液滴的表面快速蒸發，接著是乾燥受控於水及/或溶劑對顆粒表面的擴散之乾燥速率降低期間。使用氣旋器(cyclone)或袋濾器(bag filter)執行自乾燥氣體分離乾燥粉末。在閉合迴路配置中，在水及/或溶劑使用冷凝器移除之後，乾燥氣體循環回乾燥室。噴霧乾燥完成後，所收集的粉末可經歷二次乾燥以進一步降低水及/或溶劑含量。
本公開的一態樣提供其中一層含有雷諾嗪，優選地為緩釋製劑，以及其他層含有作為噴霧乾燥磷酸鹽製劑之決奈達隆之雙層錠的製劑。優選的有效成分的量被描述於此。為了製備根據本公開雙層錠的固體組合物，主要活性成分，雷諾嗪(優選地緩釋形式)以及決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑，分別在顆粒化和加壓之前與賦形劑混合。或者，根據本公開的雙層錠的固體組合物，雷諾嗪(優選地緩釋形式)與賦形劑混合且顆粒化，同時噴霧乾燥的磷酸鹽製劑於加壓之前另外與賦形劑混合。本領域通常知識者知道形成雙層錠之方法、非必要的試劑和設備(apparati)。
在一實施例，第一成分，例如，所需量之緩釋雷諾嗪製劑於旋轉壓錠機內以低壓縮力被壓縮作為第一層之寬鬆的壓縮體。決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑接著被填入壓模作為第二層(或反之亦然)。兩者藥劑層接著以足以產生具有本領域通常知識者公知的可接受硬度、脆性和溶解特性之雙層錠之壓力再次加壓。進一步，加壓過的錠可被塗層或另外複合以提供供給延長作用優勢，或以保護免於來自胃的酸性條件、或以掩蓋味道、或者製作所期望的味道的劑量形式。舉例來說，含有內部劑量成分(藥物)和外部劑量成分的雙層錠的實施例，後者包膜於前者的形式內的後者也被預期為在本公開的範圍內。雷諾嗪以及決奈達隆的磷酸鹽製劑可藉由用以避免在胃裡崩解以及允許內部成分原封不動通過進入十二指腸，或可延緩釋放的腸溶包衣層(enteric layer)分開。多種材料可被使用作為此種腸溶包衣層或包括許多聚合酸或聚合酸混合物的塗層，聚合酸具有像是蟲膠(shellac)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)和乙酸纖維素(cellulose acetate)的這些材料。雖然雙層錠的製劑係優選的，本領域之通常知識者認知到本發明的範疇包含雙層膠囊或藥丸的製劑，其包含，例如，雷諾嗪製劑在一側且決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑在另一側。劑量
預期為如本文所描述的噴霧乾燥磷酸鹽製劑之決奈達隆以及為緩釋製劑的雷諾嗪將以各為治療有效量之固定劑量組合，例如，雙層錠，給藥。在雙層錠的實施例裡，決奈達隆以協同有效劑量提供且雷諾嗪以標準治療有效劑量提供。在其他實施例，雷諾嗪以少於標準治療劑量提供且決奈達隆以標準治療有效劑量提供。在本公開之雙層錠的其他實施例中，雷諾嗪(優選地為緩釋製劑)和為噴霧乾燥磷酸鹽製劑的決奈達隆皆以少於標準治療劑量提供。表述詞「決奈達隆和雷諾嗪或其藥學上可接受的鹽或其鹽的協同治療數量」意旨包含雷諾嗪的標準和少於標準治療劑量的所有可能組合，優選地，作為緩釋製劑和為噴霧乾燥磷酸鹽製劑的決奈達隆。如此一來，本公開的一個態樣提供包含給藥治療有效量的雙層錠之治療心房震顫或是心房撲動的方法，所述之雙層錠包含為緩釋製劑之雷諾嗪的固體藥學組合物以及如於此所描述之決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
在另一個態樣，本公開提供固體藥學組合物，其包含以固定劑量組合之雷諾嗪的緩釋製劑以及決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑，作為活性藥學藥劑、以及藥學上可接受載體。在優選的實施例裡，所述的藥學組合物是雙層錠，其包含雷諾嗪(優選地，緩釋製劑)的第一層以及決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑的第二層。如此，提供固體組合物也是本公開的客體，在該固體組合物其中雷諾嗪是從約200 mg至約1500 mg的數量，優選地從約375 mg 至約1000 mg；以及決奈達隆磷酸鹽是從約50 mg 至約400 mg決奈達隆當量的數量。優選地，噴霧乾燥的決奈達隆的劑量是從約50 mg 至約250 mg決奈達隆當量，且更優選地是從約75 mg至約225 mg 決奈達隆當量。以雙層錠形式提供固體藥學組合物也是本公開的客體，其包含雷諾嗪，優選地為緩釋製劑，為約375 mg、約500 mg、約750 mg 或約1000 mg；噴霧乾燥決奈達隆磷酸鹽製劑優選地為約50 mg、約75 mg、約 100 mg、約112 mg、約150 mg、或約 225 mg決奈達隆當量的數量；以及藥學上可接受的載體。合格的護理人員是在決定給予病患的合適劑量或給藥方案的最佳位置。合格的護理人員將考慮像是規定的劑量強度、年齡、體重、性別、病史、表現出來的症狀及其嚴重性、共同表現出來的症狀或疾病、給藥頻率、病人正在服用的相併用藥、或是否需要起始劑量(loading dose)或維持量的這些因素。
在一態樣，本公開提供治療心房震顫的方法，其包含給藥治療有效量的一個或多個雙層錠，該雙層錠進一步包含雷諾嗪以及一或多個藥學上可接受的賦形劑在第一層，以及進一步包含HPMC E3或HPMC E5的決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑以及一或多個藥學上可接受的賦形劑在第二層。
在另一態樣，本發明提供治療心房撲動的方法，其包含給藥治療有效量的一個或多個雙層錠，該雙層錠包含雷諾嗪以及一或多個藥學上可接受的賦形劑在第一層，以及進一步包含HPMC E3或HPMC E5的決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑以及一或多個藥學上可接受的賦形劑在第二層。活性成分和組合物 雷諾嗪
製備雷諾嗪的方法為本領域之通常知識者所公知。例如，雷諾嗪的緩釋製劑揭露在美國專利號6503911、6617328、6303607、6369062、6525057、 65628 26、6620814、6852724以及6864258。製備雷諾嗪的緩釋製劑之具體優選的方法是揭露於美國專利號6,503,911，以及其國際對應案，其全部內容於此併入作為參考。決奈達隆
製備決奈達隆原料藥(drug substance)(鹼形式)的方法為本領域之通常知識者所公知。例如，美國專利號5,223,510(其全部內容於此併入作為參考)揭露決奈達隆，N-{2-丁基-3-[p-(3-二丁基胺基)丙氧基)苯甲醯基]-5-苯并呋喃}甲烷磺醯胺(N-(2-Butyl-3-(p-(3-(dibutylamino)propoxy)benzoyl)-5-benzofuranyl)methanesulfonamide)、其藥學上可接受的鹽、以及其在心絞痛、高血壓、心律不整、以及腦循環效率低下(cerebral circulatory inefficiency)的用途。範例
被使用在本公開的決奈達隆是本領域所公知的，且可透過下列本領域之通常知識者所習知的多個過程的任一個來製備，包括揭露於美國專利號5,223,510的過程。雷諾嗪可藉由常規的方法，像是揭露於美國專利號4,567,264的方式來製備，其全部內容因此併入作為參考。另外，通篇所使用的縮寫具有下列含意： 範例 1 生產流程
為了將決奈達隆的固體分散體(製劑) 製造為噴霧乾燥磷酸鹽製劑，設備組包含玻璃反應器、裝備有雙流體噴嘴(1.0 mm 孔口)的噴霧乾燥器(Mobile Minor，GEA Niro公司，Søborg，丹麥)，以及拖盤乾燥真空爐(tray-drying vacuum oven)。製備料液
以62.8 kg 溶液的規模製造一批次的15.0 %(w/w)固體含量的決奈達隆料液，相當於噴霧乾燥的粉末的9.42kg。使用兩個玻璃反應器以分別製備藥物溶液以及聚合物溶液。為了製備藥物溶液，作為其與磷酸反應的結果，決奈達隆原料藥分散在稀釋的磷酸溶液內且逐漸地溶解。一開始置入理論量95%的磷酸以製備料液。於藥物溶液溶解之後，使用剩餘的磷酸溶液以將藥物溶液的pH值調整至4.0 ± 0.4。應當注意的是藥物溶液的pH值(在大約室溫下)是以設計以測量對氯離子敏感的樣品之pH值的pH探頭來測量(例如， 雙結參比電極(Double Junction Reference Electrode)，型號：E16M321，製造商：輻射計分析公司(Radiometer Analytical))，因為此種特定溶液與傳統的pH探頭不相容。為了製備聚合物溶液，將HPMC E3 LV或HPMC E5 LV粉末散佈在水中，且在緩慢地攪拌下逐漸溶解。接著混合藥物溶液和聚合物溶液以製備用於噴霧乾燥的料液。噴霧乾燥
決奈達隆料液使用閉合迴路配置噴霧乾燥。電源風扇在100%能量操作以於大約104 kg/hr再循環作為乾燥氣體的氮氣。冷凝器溫度被設置在大約4°C以移除來自再循環氮氣乾燥氣體的水。料液以約1.0 kg/hr噴灑。1.0 mm雙流體噴嘴被用於霧化。氮氣也被使用作為霧化氣體，以約2.0bar噴霧壓力。在這些過程條件下，霧化比(霧化氣流率和料液噴灑速率之間的比值)是約3.0。入口溫度被維持在約84 °C 和約106 °C之間以維持出口溫度在約55 °C和約67 °C之間。噴霧乾燥開始之前，系統藉由以大約0.85 kg/hr的進料速率噴灑純水以於目標條件達到平衡。在系統達到平衡之後以大約1.0 kg/hr處理決奈達隆料液。於料液中使用串聯粗濾器(in-line coarse filter)，具有100篩孔之不銹鋼篩子之¾吋PTFE TC篩墊片以用於過濾任何顆粒。過濾器被配置在玻璃反應器之後且在蠕動泵之前。二次乾燥
在噴霧乾燥過程完成後，從噴霧乾燥器收集的決奈達隆的固體分散體被進一步於氮氣吹掃(nitrogen-purged)拖盤乾燥真空爐中，在約40℃下，1.0 bar真空乾燥直到殘餘水分含量為3％以下。過程中的含水量以卡爾費雪滴定法(Karl Fischer titration，KF)判定。最後料液和混合散劑 (Bulk Powder) 的組合物
以下，表一描述料液和噴霧乾燥的混合散劑的最終組合物。 a 磷酸NF是磷酸和水的混合物。材料包含不少於85.0%的H3 PO4 以及不多於88.0% 的H3 PO4 。在本表的w/w百分比表示磷酸以乾重計。來自磷酸的水在製造過程中被移除。在1比1莫耳比例，決奈達隆和H3 PO4 反應以形成原位(in-situ ) 散劑ㄧ霧件下，噴se水溶性鹽。料液的最終pH值是在4.0 ± 0.4的範圍裡。b 用於噴霧乾燥料液的製備之純水在製作過程中被移除。範例 2 方法
用於實驗室實驗的料液藉由以下步驟製成：1)製備相對離子(如，磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽)的水溶液；2)加入決奈達隆至來自前一步驟的酸溶液；3)分別製備聚合物(如，HPMC E3 LV、HPMC E5 LV、PVP、PVPVA或HPMC AS)溶液於水中；以及(4)結合來自步驟(2)和(3)的溶液。料液的總固體含量的範圍從大約10%至20% w/w。選擇性地，料液可藉由將成分(磷酸、決奈達隆、以及聚合物)逐步添加至選定的溶劑而製備。料液的噴霧乾燥
決奈達隆料液藉由使用噴霧乾燥器(Buchi® Mini Spray Dryer B‑290)於閉合迴路配置裡噴霧乾燥。壓縮的氮氣被使用作為乾燥和霧化氣體。乾燥氣體風扇在100%能量操作。冷凝器溫度被控制在約4 °C以移除來自再循環乾燥氣體的水。料液以每分鐘大約3g噴灑。霧化氣體被設置在容量的約70%。入口溫度一般設置在約150 °C以維持出口溫度在約70 °C和約80 °C之間。
在幾個儲存條件下評估物理穩定性，即於控制的溫度&相對濕度室中40 °C /75%RH以及25 °C /60%RH。在適當的時候固體藉由目視檢查或X射線粉末繞射鑒定特性。當暴露在高相對濕度時，決奈達隆固體分散體具有非常明確的失效機制。固體從白色粉末轉化成黃色、凝結的、黏性的物質。噴霧乾燥試驗
下列表2描述導致決奈達隆(決奈)的穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑的發現之實驗實施的結果。   *於此所使用的成功表示乾燥噴霧的產物實質上為粉末。 **樣本被儲存在上述特定的溫度和相對溼度之開放條件下。
表2顯示藉由添加HPMC E3或HPMC E5形成的決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑提供固體、穩定的決奈達隆磷酸鹽製劑。結果進一步證實HPMC E3以及HPMC E5只與磷酸產生穩定噴霧乾燥鹽。噴霧乾燥試驗的組合物
下列表3描述在噴霧乾燥試驗期間使用的料液組合物。 範例 2A 方法
進行其他的實驗室實驗，以探查多種料液組合物。用於實驗室實驗的料液藉由以下步驟製成：1)製備磷酸溶液於水裡及/或溶劑裡；2)乾混決奈達隆與聚合物(HPMC E3)；3)緩慢地加入乾混合物至來自步驟(1)的磷酸溶液，。料液的總固體含量從大約15%至30% w/w的範圍。選擇性地，料液可藉由逐步添加成分(磷酸、決奈達隆、以及聚合物)至選定的溶劑而製備。料液的噴霧乾燥
決奈達隆料液藉由使用噴霧乾燥器(Buchi® Mini Spray Dryer B‑290，Buchi公司)於閉合迴路或開放迴路配置裡噴霧乾燥。使用壓縮氮氣作為乾燥和霧化氣體。乾燥氣體風扇在100%能量操作。冷凝器溫度被控制在約4 °C至10 °C以移除來自再循環乾燥氣體的水。料液以每分鐘從2至7g的速率噴灑。霧化氣體被設置在容量的約70%。入口溫度一般設置在100 °C至160°C之間以維持出口溫度在約60 °C和約85 °C之間。
在幾個儲存條件下評估物理穩定性，即於受控制的溫度&相對濕度室內40 °C /75%RH以及25 °C /60%RH。在適當的時候固體藉由目視檢查或X射線粉末繞射鑒定特性。在下述所有情況下，產生之噴霧乾燥決奈達隆分散體是物理上穩定的。料液的組合物
對於所有下述的試驗，聚合物(HPMC E3)的濃度被固定在固體含量的25%。整體固體含量，磷酸相對離子對決奈達隆的莫耳比值、使用的共溶劑、水比共溶劑的重量比值在試驗之間變化。下列表4描述噴霧乾燥期間試驗中使用的料液的組合物。 範例 2B 生產流程
為了將決奈達隆的固體分散體(製劑)製造為噴霧乾燥磷酸鹽製劑，設備組包含玻璃反應器、裝備有壓力噴嘴的噴霧乾燥器(FSD12.5，GEA Niro公司，Søborg，丹麥)、以及雙錐乾燥器。料液製備
以1040.9 kg 溶液的規模製成一批次20.0 %(w/w)固體含量的決奈達隆料液，相當於207.8kg的噴霧乾燥粉末。為了製備藥物溶液，將水進料至反應器裡，並添加聚合物(HPMC E3 LV)且在緩慢攪拌下逐漸地溶解。接著，基於磷酸的分析數值，100%的磷酸理論量被進料至反應器，隨後加入乙醇以形成HPMC E3 LV聚合物在80：20 w/w之乙醇與水之混合物裡的溶液。作為其與磷酸的反應之結果，決奈達隆原料藥在此溶液裡被分散且逐漸地溶解。噴霧乾燥
決奈達隆料液使用閉合迴路配置噴霧乾燥。電源風扇以100%能量操作以於大約1500 kg/hr再循環作為乾燥氣體的氮氣。冷凝器溫度被設置在大約0°C以移除來自再循環氮氣乾燥氣體的水及乙醇.。料液以約95kg/hr噴灑。使用1.06 mm壓力噴嘴以噴霧化。入口溫度被維持在約90 °C 和約130 °C之間以保持出口溫度在約45 °C和約55 °C之間。在開始噴霧乾燥之前，系統藉由噴灑及在大約76 kg/hr的進料速率乙醇與水的80：20 w/w混合物以於目標條件達到平衡。在系統達到平衡之後，以約95 kg/hr處理決奈達隆料液。二次乾燥
在噴霧乾燥過程完成後，從噴霧乾燥器收集的決奈達隆固體分散體被進一步於氮氣吹掃的雙錐乾燥器中，在約40℃下，0.85至1.0 bar真空乾燥84小時。最終料液與混合散劑的組合物
下列表5描述料液和噴霧乾燥的混合散劑的最終組合物 a 磷酸NF是磷酸和水的混合物。材料包含不少於85.0%的H3 PO4 以及不多於88.0% 的H3 PO4 。在本表的w/w百分比表示磷酸以乾重計。來自磷酸的水在製造過程中被移除。在1比1莫耳比例，決奈達隆和H3 PO4 反應以形成原位散劑ㄧ霧件下，噴se水溶性鹽。b 用於噴霧乾燥料液的製備的純水與乙醇在製作過程中被移除。範例 3 製備 225mg 噴霧乾燥決奈達隆磷酸鹽錠的過程
決奈達隆的鹼形式(自由鹼)原位轉換成磷酸鹽並且藉由水(aqueous)噴霧乾燥處理，且分離的決奈達隆固體噴霧乾燥製劑(分散體)進一步以常規的乾燥顆粒化處理。噴霧乾燥材料的良好可壓縮性使得製劑適合於乾燥顆粒化過程。滾軸加壓以及乾燥顆粒化過程可使用於決奈達隆固體分散體錠的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑的製備。製劑摻合物被緻密化製成用於壓縮之有著良好流動以及壓實特性的顆粒。
決奈達隆固體分散體錠的噴霧乾燥磷酸鹽製劑被製作如下(表6) a. 固體分散體的組合物顯示於表1。在決奈達隆固體分散體錠的製程期間，決奈達隆固體分散體的實際量，63.8% w/w，基於藥劑含量因素而調整並伴隨微晶纖維素之量的調整。另外，決奈達隆固體分散體能藉由描述於範例1、2、2A或2B的過程的任一個而製備。 b. 歐巴代II白85F18422被製備為用於塗膜的15% w/w水性懸浮液。歐巴代II白85F18422含有40.0%聚乙烯醇(polyvinyl alcohol) USPPㄧㄥ的任一個而被在內，具ㄩ、20.2% w/w聚乙二醇(polyethylene glycol) 3350 NF、25.0% w/w二氧化鈦(titanium dioxide) USP、以及14.8% w/w 滑石粉USP。 c. 足夠的水被使用於塗膜且在塗層過程中被移除。 d. 代表增加3%的理論重量(範圍從2至4%)。用於 225mg 決奈達隆固體分散體錠的製備過程 1. 於V形殼摻合器內以25rpm將除了硬脂酸鎂之外之所有顆粒內的成分摻合6分鐘； 2.透過安裝有0.055吋圓形開口的篩子的Comill過濾摻合物； 3.將顆粒內的硬脂酸鎂進料入V形殼摻合器內，且以25rpm摻合2分鐘； 4. 以Gerteis滾軸壓縮機乾燥製粒經潤滑的摻合物； 5. 於V形殼摻合器內以25rpm摻合滾軸壓縮的顆粒與除了硬脂酸鎂之外的顆粒外的賦形劑6分鐘； 6.將顆粒外的硬脂酸鎂進料入V形殼摻合器內，且以25rpm摻合2分鐘； 7. 使用旋轉壓錠機以7/16吋圓孔、標準凹面、錠模具加壓，將最終摻合物壓錠；目標硬度是15kp； 8. 使用穿孔錠塗料器塗層該錠。範例 4
75 mg之決奈達隆固體分散體錠的組合物，表示在表7。除了用以壓錠的模具和該目標硬度不一樣之外，製備過程本質上和使用以製備225 mg固體分散體錠的過程是相同的，如範例3所述。
用於加壓75mg決奈達隆固體分散體錠的模具是11/32吋圓孔、標準凹面壓錠模具；目標硬度是9kp。 a. 固體分散體的組合物顯示於表1。在決奈達隆固體分散體錠的製程期間，決奈達隆固體分散體的實際量，63.8% w/w，基於藥劑含量因素而調整並伴隨微晶纖維素之量的調整。另外，決奈達隆固體分散體能藉由描述於範例1、2、2A或2B的過程的任一個而製備。 b. 歐巴代II白85F18422被製備為用於塗膜的15% w/w水性懸浮液。歐巴代II白85F18422含有40.0%聚乙烯醇USP、20.2% w/w聚乙二醇 3350 NF、25.0% w/w二氧化鈦USP、以及14.8% w/w 滑石粉USP。 c. 足夠的水被使用於塗膜且在塗層過程中被移除。 d. 代表增加3%的理論重量(範圍從2至4%)。範例 5
雷諾嗪 (600 mg) 以及決奈達隆 (225 mg) 固定劑量組合 (Fixed Dose Combination ， FDC) 雙層錠 a. 固體分散體的組合物顯示於表1。在決奈達隆固體分散體錠的製程期間，決奈達隆固體分散體的實際量，63.8% w/w，基於藥劑含量因素而調整並伴隨微晶纖維素之量的調整。另外，決奈達隆固體分散體能藉由描述於範例1、2、2A或2B的過程的任一個而製備。用於雷諾嗪以及決奈達隆磷酸鹽固定劑量組合 (FDC) 錠的製程過程
雷諾嗪顆粒 1. 於摻合箱內摻合雷諾嗪、羥丙甲纖維素、微晶纖維素以及Eudragit L100-55 10分鐘； 2. 轉移摻合物至高剪切製粒器； 3. 將氫氧化鈉溶液噴灑進入高剪切混合器以顆粒化； 4. 使用流化床乾燥器乾燥濕的顆粒；流化床乾燥器直到達成2%的目標LOD； 5. 於摻合箱內磨合並摻合該乾燥的製粒與硬脂酸鎂。
決奈達隆(磷酸鹽製劑)顆粒 1. 於V形殼摻合器內以25rpm摻合除了硬脂酸鎂之外的所有顆粒內成分6分鐘； 2. 透過安裝有0.055吋圓形開口的篩子之Comill過濾摻合物； 3. 將顆粒內的硬脂酸鎂進料入V形殼摻合器內，且以25rpm摻合2分鐘； 4. 以Gerteis滾軸壓縮機乾燥製粒經潤滑的摻合物； 5. 於V形殼摻合器內以25rpm摻合滾軸壓縮的顆粒與除了硬脂酸鎂之外之顆粒外的賦形劑6分鐘，； 6. 將顆粒外的硬脂酸鎂進料入V形殼摻合器內，且以25rpm摻合2分鐘。
雙層錠 使用雙層壓錠機加壓雷諾嗪顆粒與決奈達隆(磷酸鹽製劑)顆粒；雷諾嗪在第一層且決奈達隆在第二層。範例 6 雷諾嗪 (375 mg) 以及決奈達隆 (112.5 mg) 固定劑量組合 (FDC) 雙層錠
雷諾嗪(375 mg)以及決奈達隆(112.5 mg)固定劑量組合錠的組合物分別表示於表10以及表11。其製程過程與用以製作描述於範例5的固定劑量組合錠的過程相同。 a. 足量的水被用於高剪切濕法製粒並在流化床乾燥過程中被移除。   a. 固體分散體的組合物顯示於表1。在決奈達隆固體分散體錠的製程期間，決奈達隆固體分散體的實際量，63.8% w/w，基於藥劑含量因素而調整並伴隨微晶纖維素之量的調整。另外，決奈達隆固體分散體能藉由描述於範例1、2、2A或2B的過程的任一個而被製備。範例 7 雷諾嗪 (375 mg) 以及決奈達隆 (225 mg) 固定劑量組合 (FDC) 雙層錠
製備FDC雙層錠而無決奈達隆磷酸鹽噴霧乾燥分散體的旋轉壓縮也是可行的。雷諾嗪(375 mg)以及決奈達隆(225 mg)固定劑量組合錠的組合物分別表示於表12以及表13。 a. 足量的水被用於高剪切濕法製粒並在流化床乾燥過程中被移除。   a. 固體分散體的組合物顯示於表1。在決奈達隆固體分散體錠的製程期間，決奈達隆固體分散體的實際量，63.8% w/w，基於藥劑含量因素而調整並伴隨微晶纖維素之量的調整。另外，決奈達隆固體分散體能藉由描述於範例1、2、2A或2B的過程的任一個而被製備。用於雷諾嗪以及決奈達隆磷酸鹽固定劑量組合 (FDC) 錠的製程過程
雷諾嗪顆粒 1. 於摻合箱內摻合雷諾嗪、羥丙甲纖維素、微晶纖維素以及Eudragit L100-55 10分鐘； 2. 轉移摻合物至高剪切製粒器； 3. 將氫氧化鈉溶液噴灑進入高剪切混合器以顆粒化； 4. 使用流化床乾燥器乾燥濕的顆粒；流化床乾燥器直到達成2%的目標LOD； 5. 於摻合箱內磨合並摻合該乾燥的製粒與硬脂酸鎂。
決奈達隆(磷酸鹽製劑)粉末摻合物 1. 於TURBULA® 混合器內摻合決奈達隆磷酸鹽噴霧乾燥分散體以及除了硬脂酸鎂以外的其他成分10分鐘。進料硬脂酸鎂於TURBULA® 混合器內並摻合10分鐘。
雙層錠 使用CARVER®壓錠機或其他本領域之通常知識者已知的過程加壓雷諾嗪顆粒與決奈達隆(磷酸鹽製劑)粉末摻合物；雷諾嗪在第一層且決奈達隆在第二層。
無
無
無

Claims (37)

  1. 一種雙層錠，其包含： 雷諾嗪與一或多個藥學上可接受的賦形劑於一第一層；以及 進一步包含HPMC E3或HPMC E5的決奈達隆的穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑，與一或多個藥學上可接受的賦形劑於一第二層。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之雙層錠，其中該第一層包含雷諾嗪的一緩釋製劑。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之雙層錠，其中決奈達隆鹼形式對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量比是從約0.5：1至約15：1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之雙層錠，其中決奈達隆鹼形式對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量比是從約1：1至約10：1。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之雙層錠，其中決奈達隆鹼對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量％比是從約1：1至約6：1。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之雙層錠，其中決奈達隆鹼對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量％比是從約1：1至約2：1。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含從約200 mg至約1500 mg的雷諾嗪，以及從約50mg至約400mg的決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含從約375 mg至約1000 mg的雷諾嗪，以及從約50mg至約300mg的決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  9. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含從約375 mg至約1000 mg的雷諾嗪，以及約50mg、75 mg、100 mg、112 mg、150 mg或225 mg的決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  10. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約500 mg雷諾嗪和約50 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  11. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含500 mg雷諾嗪和約75 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  12. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約500 mg雷諾嗪和約100 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  13. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約500 mg雷諾嗪和約150 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  14. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約500 mg雷諾嗪和約225 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  15. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約750 mg雷諾嗪和約50 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  16. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約750 mg雷諾嗪和約75 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  17. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約750 mg雷諾嗪和約100 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  18. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約750 mg雷諾嗪和約150 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  19. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約750 mg雷諾嗪和約225mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  20. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約1000 mg雷諾嗪和約50 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  21. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約1000 mg雷諾嗪和約75 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  22. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約1000 mg雷諾嗪和約100 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  23. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約1000 mg雷諾嗪和約150 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  24. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約1000 mg雷諾嗪和約225 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  25. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之雙層錠，其包含約375 mg雷諾嗪和約50mg、75 mg、100 mg、112 mg、150 mg或225 mg決奈達隆之磷酸鹽製劑的決奈達隆鹼當量。
  26. 一種用於製作含有雷諾嗪在一第一層以及決奈達隆之穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑在一第二層的一雙層錠的一過程，其進一步包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑與合適的賦形劑的一粉末摻合物； b.選擇性地將來自步驟(a)的該粉末摻合物處理成有著合適流動和壓縮特性的一顆粒； c. 提供雷諾嗪與合適的賦形劑的一粉末摻合物； d.將來自步驟(c)的該粉末摻合物與合適的賦形劑處理成有著合適流動和壓縮特性的一顆粒；以及 e. 使用一雙層壓錠機，藉由加壓來自步驟(b)的該顆粒或來自步驟(a)的該粉末摻合物以及來自步驟(d)的該顆粒以形成一雙層錠，其中來自步驟(d)的該顆粒在該第一層，且來自步驟(b)的該顆粒或來自步驟(a)的該粉末摻合物在該第二層。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑與合適的賦形劑的一粉末摻合物； b.將來自步驟(a)的該粉末摻合物處理成有著合適流動和壓縮特性的一顆粒； c. 提供雷諾嗪與合適的賦形劑的一粉末摻合物； d. 將來自步驟(c)的該粉末摻合物與合適的賦形劑處理成有著合適流動和壓縮特性的一顆粒；以及 e. 使用一雙層壓錠機，藉由壓縮來自步驟(b)的該顆粒以及來自步驟(d)的該顆粒以形成一雙層錠。
  28. 如申請專利範圍第26項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中包含以下步驟： a. 提供決奈達隆之噴霧乾燥磷酸鹽製劑的一顆粒； b. 提供雷諾嗪的一顆粒； c. 使用一雙層壓錠機，藉由壓縮來自步驟(a)的決奈達隆之該顆粒以及來自步驟(b)的雷諾嗪之該顆粒以形成一雙層錠，其中決奈達隆及雷諾嗪顆粒是在分開的層。
  29. 如申請專利範圍第26項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中用於製作如申請專利範圍第26項所述之決奈達隆的一該穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑之過程，其進一步包含以下步驟： a. 溶解決奈達隆的鹼形式於磷酸鹽溶液內以形成決奈達隆溶液； b. 如果需要，以外加的磷酸選擇性地調整來自步驟(a)之決奈達隆溶液的pH至約4.0； c. 加入HPMC E3或HPMC E5至來自步驟(b)的決奈達隆溶液； d. 噴霧乾燥來自步驟(c)的決奈達隆溶液以提供含有決奈達隆的噴霧乾燥磷酸鹽製劑的固體；以及 e. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
  30. 如申請專利範圍第26項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中用於製作所述之決奈達隆的該穩定固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑之過程，其進一步包含以下步驟： a. 溶解決奈達隆的鹼形式於1：1莫耳當量的磷酸(基於決奈達隆鹼) 的一溶液內，以形成決奈達隆溶液； b. 加入HPMC E3或HPMC E5或其溶液至來自步驟(a)的決奈達隆溶液； c. 噴霧乾燥來自步驟(b)的決奈達隆溶液以達成一固體噴霧乾燥決奈達隆磷酸鹽製劑；以及 d.選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
  31. 如申請專利範圍第26項所述之用於製作一雙層錠的過程，其進一步包含： a. 溶解HPMC E3或HPMC E5以及決奈達隆的鹼形式於合適的一溶劑或一溶劑混合物內，該溶劑或該溶劑混合物內含磷酸的1：1莫耳當量(基於決奈達隆鹼)以形成決奈達隆溶液； b. 噴霧乾燥來自步驟(a)的決奈達隆溶液以達成固體噴霧乾燥決奈達隆磷酸鹽製劑；以及 c. 選擇性地乾燥決奈達隆的固體噴霧乾燥磷酸鹽製劑。
  32. 如申請專利範圍第29項至第31項的任一項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中決奈達隆鹼對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量％比為從約0.5：1至15：1。
  33. 如申請專利範圍第29項至第31項的任一項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中決奈達隆鹼對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量％比為從約1：1至10：1。
  34. 如申請專利範圍第29項至第31項的任一項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中決奈達隆鹼對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量％比為從約1：1至6：1。
  35. 如申請專利範圍第29項至第31項的任一項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中決奈達隆鹼對HPMC E3聚合物或HPMC E5聚合物的重量％比為從約1：1至2：1。
  36. 如申請專利範圍第26項至第28項的任一項所述之用於製作一雙層錠的過程，其中雷諾嗪製劑是雷諾嗪緩釋製劑。
  37. 如申請專利範圍第1項至第25項的任一項所述之雙層錠，其中雷諾嗪製劑是雷諾嗪緩釋製劑。
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