CN1942181B - 含有支链氨基酸的片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明以提供一种可以不引起压缩成型障碍地制备的含有支链氨基酸的片剂及其制备方法为目的，提供了一种含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的片剂，一种特征在于通过直接压片法将含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物压缩成型的含有支链氨基酸的片剂的制备方法、以及一种特征在于包括对含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物制粒的步骤和随后的压缩成型步骤的含有支链氨基酸的片剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有支链氨基酸的片剂及其制备方法。
背景技术
可以说，作为支链氨基酸已知的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等对肌肉蛋白质的分解抑制、虚血性心力衰竭的予防、肝保护、肾衰竭患者的睡眠障碍改善、糖尿病改善等有效果，以缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸作为有效成分的药物制剂现在已知是肝病治疗用的药物。此外，近年来，支链氨基酸的营养生理学的功能受到关注，含有这些氨基酸的饮料、食品正在接受市场的评价。作为支链氨基酸的摄取形态，有饮料、颗粒、片剂等，但是由于支链氨基酸有独特苦味，因此这些饮料、颗粒、片剂等中，就需要对味道花些功夫。此外，要制备含有支链氨基酸的片剂时，容易引起支链氨基酸向压缩成型机的杵臼的粘附、覆盖(capping)、粘着(sticking)等压缩成型障碍，由于片剂的制备存在困难，因此需要防止这些压缩成型障碍。
迄今为止，作为防止在制备含有支链氨基酸的片剂时的压缩成型障碍的方法，已经进行了一些报道(例如、专利文献1～3等)。专利文献1中公开了通过使用乳糖醇(Lactitol)作为赋形剂可以不引起压缩成型障碍地制备支链氨基酸片剂。该方法中用含有0.12～2质量份乳糖醇和1质量份支链氨基酸的粉末原料制粒后，先干燥成粒，将其与赋形剂微晶纤维素以及润滑剂植物油脂末混合，然后压缩成型。另一方面，在专利文献2中，使用粘合剂水溶液将含有支链氨基酸等氨基酸，与含有选自于乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、乳糖醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种和崩解剂的混合物制粒，然后干燥，将获得的制粒物压缩成型，从而制备成含有氨基酸的口腔内速崩解片。此外，专利文献3涉及一种含有支链氨基酸的咀嚼片剂，其中，对含有异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的3种的支链氨基酸作为有效成分的颗粒混合物制粒，制备颗粒，用含有粘合剂成分的包衣液对该颗粒包衣，对该包衣颗粒压缩成型。
另一方面，还原性异麦芽酮糖(palatinose)是以砂糖作为原料的甜味剂。还原性异麦芽酮糖不是龋齿的原因，由于低卡而不会提高血糖值，因此对于肥胖者和糖尿病患者而言是最佳的。此外，还原性异麦芽酮糖因为化学性质稳定，经加热和经酸或碱分解不显示着色，也不显示美拉德反应(Maillard reaction)，因此在低吸湿性食品等中的适应性优异。现在已知还原性异麦芽酮糖的颗粒品适于压缩成型(例如专利文献4等)。
专利文献1：特开2001-258509号公报
专利文献2：国际公开第03/041698号小册子
专利文献3：特开2003-221326号公报
专利文献4：特开2000-197454号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种可以不引起压缩成型障碍地制备含有支链氨基酸的片剂及其制备方法。
用于解决问题的方法
本发明涉及以下(1)～(15)。
(1)含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的片剂。
(2)前述(1)记载的片剂，其中相对于1质量份的支链氨基酸，含有0.1～6质量份的还原性异麦芽酮糖。
(3)前述(1)或者(2)记载的片剂，所述片剂的硬度为20～200N。
(4)前述(1)～(3)任一项中记载的片剂，其可以通过包括以下工序的制备方法制备：混合体积平均粒径为0.5～400μm的还原性异麦芽酮糖与支链氨基酸。
(5)前述(1)～(4)任一项中记载的片剂，其中还含有纤维素。
(6)前述(5)记载的片剂，其可以通过包括以下工序的制备方法制备：使纤维素为微晶纤维素，体积平均粒径为20～100μm的微晶纤维素与还原性异麦芽酮糖或者含有还原性异麦芽酮糖的制粒物混合。
(7)前述(1)～(6)任一项中记载的片剂，其中含有片剂质量的10～80％的支链氨基酸。
(8)前述(1)～(7)任一项中记载的片剂，所述支链氨基酸是缬氨酸。
(9)前述(1)～(7)任一项中记载的片剂，所述支链氨基酸是亮氨酸。
(10)前述(1)～(7)任一项中记载的片剂，所述支链氨基酸是异亮氨酸。
(11)前述(1)～(7)任一项中记载的片剂，所述支链氨基酸是缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的混合物。
(12)前述(11)记载的片剂，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的重量比是1∶0.6～6∶0.3～3。
(13)前述(1)～(12)任一项中记载的片剂，其中基本不含润滑剂。
(14)含有支链氨基酸的片剂的制备方法，其特征在于通过直接压片法将含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物压缩成型。
(15)含有支链氨基酸的片剂的制备方法，其特征在于包括对含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物进行制粒的工序以及随后的压缩成型的工序。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种可以不引起压缩成型障碍地制备含有支链氨基酸的片剂及其制备方法。
具体实施方式
本发明的片剂含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖，优选还含有纤维素，根据需要还可以含有糖类、润滑剂、甜味剂、酸味剂、结合剂、抗氧化剂、着色剂、香料、赋形剂、崩解剂等。
本发明中作为支链氨基酸，可以例举有例如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、2种～3种它们的混合物等。支链氨基酸的制备方法没有特别的限制，可以通过发酵法、合成法、纯化法等制备。支链氨基酸的粒径分布没有特别的限定。支链氨基酸可以从例如协和发酵工业株式会社和株式会社协和Wellness购买。本发明的片剂中，支链氨基酸所占比例优选为10～80质量％，更优选为30～60质量％。作为支链氨基酸，优选分别单独是缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸、或者缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的混合物，优选该混合物中各成分的重量比为1∶0.6～6∶0.3～3，更优选的是1∶1～3∶0.5～1.5。此外，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸也可以分别是L型、D型、以及L型和D型的混合物，优选是L型。
作为本发明中的还原性异麦芽酮糖，可以例举有例如α-D-吡喃葡糖基-1，6-山梨糖醇(GPS)、α-D-吡喃葡糖基-1，6-甘露醇(GPM)、它们的混合物等。还原性异麦芽酮糖为GPS与GPM的混合物时，GPS和GPM的混合比没有特别的限定，但是优选等摩尔的混合物。还原性异麦芽酮糖的制备方法没有特别的限定，例如，通过使糖转移酶作用于砂糖，制备异麦芽酮糖，接着通过还原可以获得还原性异麦芽酮糖。本发明的片剂的制备中可使用的还原性异麦芽酮糖的粒径，在用显微镜法或者筛选法测定时的体积平均粒径优选为0.5～400μm，更优选为5～200μm。还原性异麦芽酮糖可以由例如新三井制糖株式会社(商品名Palatinit)购买。本发明的片剂中，还原性异麦芽酮糖相对于支链氨基酸的量，相对于1质量份支链氨基酸为0.1～6质量份，更优选为0.2～2质量份。
作为本发明中的纤维素可以例举有，例如微晶纤维素等。本发明的片剂的制备中可以使用的微晶纤维素的粒径没有特别的限定，在用显微镜法或者筛选法测定时的体积平均粒径优选为约20～100μm，更优选为约30～60μm。为了提高片剂的硬度和崩解性等，微晶纤维素的颗粒优选为不定形的棒状颗粒，优选具有微小的空隙。此外，为了提高片剂的含量均一性和制备速度等，微晶纤维素的颗粒优选流动性优异者。微晶纤维素的制备方法没有特别的限定，但是可以通过例如加水分解纸浆纤维等，除去非微晶纤维素，然后粉碎、干燥进行制备。微晶纤维素可以由例如旭化成株式会社(商品名Avicel)购买。本发明的片剂中纤维素所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定，但是优选为0～30质量％。
作为糖类，如果可以是在食品等中使用的糖类，没有特别的限制，可以例举有例如单糖类、二糖类、糖醇、寡糖等。
作为单糖类，可以例举有例如葡萄糖、木糖、半乳糖、果糖等。作为二糖类，可以例举有例如海藻糖、蔗糖、乳糖、异麦芽酮糖等。作为糖醇，可以例举有例如麦芽糖醇、赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇等。作为寡糖，可以例举有例如棉子糖、低聚菊糖(菊苣寡糖)、异麦芽酮糖寡糖等。
本发明的片剂的制备中可以使用的糖类的形状没有特别的限制，但优选微结晶或者微颗粒的形态，这种粒径，在用显微镜法或者筛选法测定时的体积平均粒径为例如1～100μm、优选为5～80μm、更优选为10～60μm、特别优选为30～50μm。本发明的片剂中糖类所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为润滑剂，如果是可以是在食品等中的润滑剂，没有特别的限制，可以例举有例如：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等的硬脂酸或者其金属盐、蔗糖脂肪酸酯或者甘油脂肪酸酯、硬化油脂等。润滑剂可以只位于片剂的表面，也可以分散于片剂内部。本发明的片剂中润滑剂所占比例优选为0～20质量％，更优选为0～5质量％，更优选为0～1质量％，最优选为0％。本发明的片剂可以基本不含润滑剂，可以没有压缩成型障碍地制备，在片剂服用后的崩解性和片剂的构成成分的稳定性观点来看，优选基本不使用润滑剂。
作为甜味剂，如果是可以是在食品等中的甜味剂，没有特别的限制，可以例举有例如糖精钠、甘草酸二钾、糖精、甜菊糖(stevia)，甜味蛋白(Thaumatin)等。本发明的片剂中甜味剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为酸味剂，如果是可以是在食品等中的酸味剂，没有特别的限制，可以例举有例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。本发明的片剂中酸味剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为粘合剂，如果是可以是在食品等中的粘合剂，没有特别的限制，可以例举有例如明胶、支链淀粉等。本发明的片剂中粘合剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为抗氧化剂，如果是可以是在食品等中的抗氧化剂，没有特别的限制，可以例举有例如生育酚、抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯等。本发明的片剂中抗氧化剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为着色剂，如果是可以是在食品等中的着色剂，没有特别的限制，可以例举有例如食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号、类胡萝卜素色素、番茄色素等。本发明的片剂中着色剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为香料，如果是可以是在食品等中的香料，没有特别的限制，可以例举有例如柠檬香味、酸柠檬香味、葡萄柚香味、苹果香味等。本发明的片剂中香料所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为赋形剂，如果是可以是在食品等中的赋形剂，没有特别的限制，可以例举有例如低取代羟丙基纤维素等。本发明的片剂中赋形剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
作为崩解剂，如果是可以是在食品等中的崩解剂，没有特别的限制，可以例举有例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等。本发明的片剂中崩解剂所占比例如果是在制剂中一般用量的范围内，就没有特别的限定。
本发明的片剂优选具有例如不发生缺口、崩解等的硬度的片剂。片剂的硬度，一般用片剂硬度计测定为片剂的直径方向的破坏强度，该值优选为20～200N，更优选为30N～150N，特别优选的是40N～100N。可以通过市售的片剂破坏强度测定机、例如富山产业制TH-203CP型等测定片剂的硬度。
本发明的片剂的形状没有特别的限制，但是优选例如圆片、三角片、弹丸片等。本发明的片剂的大小没有特别的限制，但是优选例如质量为0.1～2g、直径为0.3～2.0cm。
本发明的片剂，可以通过例如包括以下步骤的制备方法制备：上述该片剂的各构成成分按粉末状态原样混合，或者该构成成分的一部分形成制粒物后再与其余成分混合，或者对所有的该构成成分进行制粒步骤，然后通过将所得混合物或者制粒物压缩成型，制备片剂的工序。更具体的是，即使在混合含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的该片剂的各构成成分，通过直接压片法将所得混合物压缩成型的制备方法中，也可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的片剂。此外在含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的该片剂的各构成成分中，对含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物制粒后，对该构成成分的混合物压缩成型的制备方法(通过间接压片法压缩成型的制备方法)中，也可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的片剂。各支链氨基酸的纯度优选为≥95％，更优选为≥98％。此外，支链氨基酸的水分含量优选为≤1％，更优选为≤0.5％。压缩成型中使用的机器没有特别的限定，可以使用例如旋转压缩成型机、油压机等压缩机。通过前述直接压片法压缩成型的制备方法优选为仅混合片剂的各构成成分再进行压缩成型的极为简便的制备方法，由于制备工序中在该构成成分中不添加水分等，因此在片剂的构成成分的稳定性等方面也优选。
本发明的片剂的制备方法中，可以基本不使用润滑剂，即使在前述各混合物或者前述制粒物中混合润滑剂，也可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的片剂，从片剂的服用后的崩解性和片剂的构成成分的稳定性的观点看来，优选基本不使用润滑剂。此外，使用预先在压缩成型机的杵臼上涂布极微量的润滑剂，用装有涂布了润滑剂杵臼的压缩成型机对不含润滑剂的混合物压缩成型的所谓外部润滑压缩成型方法也可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的片剂，由于该方法使用的润滑剂极微量，因此在服用后的崩解性和片剂的构成成分的稳定性方面同样优选。
作为在对本发明的片剂的各构成成分的全部或者该构成成分的一部分制粒时(例如前述的通过间接压片法压缩成型制备方法等)的制粒方法，可以例举有例如使用纯化水、乙醇等的湿式制粒法、干式制粒法等。制粒中使用的机器没有特别的限定，可以使用例如流动层制粒机、转动搅拌制粒机、压出制粒机等。通过前述间接压片法压缩成型的制备方法在用于使支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的含量均一方面是优选的。此外，在片剂的构成成分的稳定性等方面，优选制粒时尽可能减少水分等的添加，在通过前述间接压片法压缩成型的制备方法中，制粒时即使减少水分等的添加，也可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的片剂。
下面，基于实施例更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
实施例1
按照以下顺序制备具有表1中所示组分的片剂。
BCAA(10份L-缬氨酸、20份L-亮氨酸、10份L-异亮氨酸(L-缬氨酸和L-异亮氨酸在用粉碎机(奈良机械制作所制M-2型(使用筛0.5mm))粉碎后使用))和还原性异麦芽酮糖(Palatinit PNM-2(新三井制糖(株))、乳糖醇(乳糖醇LC-1(日研化成(株))、麦芽糖醇(MAVIT 50M((株)林原商事)或者乳糖(SUPER-TAB(旭化成工业(株))和微晶纤维素(Avicel FD101(旭化成工业(株))的配合比如表1所示变化，在聚乙烯袋内中充分混合后，压缩成型为直径8mm、240mg的片剂(单发式压缩成型机：菊水竖型成形机6B-2M)。并且，压缩成型压调节为片剂硬度均达到59N(硬度测定器：藤原制作所KHT-20N)。
表1
| 成分 | BCAA | 40份 | 40份 | 40份 | 40份 |
| 还原性异麦芽酮糖 | 40份 | - | - | - | |
| 乳糖醇 | - | 40份 | - | - | |
| 麦芽糖醇 | - | - | 40份 | - | |
| 乳糖 | - | - | - | 40份 | |
| 微晶纤维素 | 20份 | 20份 | 20份 | 20份 | |
| 制备结果 | 硬度(固定) | 59N | 59N | 59N | 59N |
| 压缩成型压 | 13kN | 16kN | 7.4～8kN | 12kN | |
| 压缩成型障碍 | 无 | 覆盖 | 粘着 | 粘着 |
如表1所示，使用还原性异麦芽酮糖时，可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的片剂。使用麦芽糖醇或者乳糖时，虽然可以制备具有所希望硬度的片剂，但是发现了粘着。使乳糖醇时，虽然可以制备具有所希望硬度的片剂，但是发现了覆盖。也就是说，通过直接压片法对片剂的各构成成分的混合物压缩成型的简便的制备方法，即使基本不含润滑剂，也可以没有压缩成型障碍地将含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的本发明的片剂制备成具有所希望硬度的片剂。
实施例2
混合1360g L-亮氨酸、2240g还原性异麦芽酮糖和400g微晶纤维素。用压缩成型机以13kN的压缩成型机将所得混合物压缩成型，制备成直径8mm、240mg的片剂。没有发现压缩成型障碍，片剂硬度为75N(n＝20的平均值)。
如实施例2所示，通过直接压片法对含有片剂的各构成成分的混合物压缩成型的简便的制备方法，即使基本不含润滑剂，也可以没有压缩成型障碍地将含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的本发明的片剂制备成具有所希望硬度的片剂。
实施例3
采用流动层制粒机(Freund产业社制FLO-5)，用33.75g(5％水溶液)支链淀粉对1530g L-缬氨酸(用奈良机械制作所制M-2型(使用筛0.5mm)粉碎。以下相同)与1584g还原性异麦芽酮糖的混合物制粒。在所得2798g制粒物中加入1200g微晶纤维素和2g微粒二氧化硅并混合。使用压缩成型机(菊水制作所社制VIRGO524SS1AY、以下相同)，以12kN的压缩成型机将所得混合物压缩成型，制备成直径8mm、240mg的片剂。没有发现压缩成型障碍，片剂硬度为83N(n＝20的平均值)。
实施例4
采用流动层制粒机(Freund产业社制FLO-5)，用33.75g(5％水溶液)支链淀粉对1530g L-异亮氨酸(用奈良机械制作所制M-2型(使用筛0.5mm)粉碎。以下相同)与1584g还原性异麦芽酮糖的混合物制粒。在所得2798g制粒物中加入1200g微晶纤维素和2g微粒二氧化硅并混合。使用压缩成型机，以14kN的压缩成型机所得混合物压缩成型，制备成直径8mm、240mg的片剂。没有发现压缩成型障碍，片剂硬度为75N(n＝20的平均值)。
实施例5
采用流动层制粒机(Freund产业社制FLO-5)，用支链淀粉29.25g(5％水溶液)对382.5g L-缬氨酸、765g L-亮氨酸、382.5g L-异亮氨酸和2038.5g还原性异麦芽酮糖的混合物制粒。在所得3200g制粒物中加入1200g微晶纤维素并混合。使用压缩成型机以18kN的压缩成型机所得混合物压缩成型，制备成直径8mm、240mg的片剂。没有发现压缩成型障碍，片剂硬度为72N(n＝20的平均值)。
实施例6
采用流动层制粒机(Freund产业社制FLO-5)，用0.7g(5％水溶液)支链淀粉对8.5kg L-缬氨酸、17kg L-亮氨酸、8.5kg L-异亮氨酸和45.3kg还原性异麦芽酮糖的混合物制粒。在所得77.6kg制粒物中加入19.4kg微晶纤维素，使用圆锥形搅拌器(日本干燥机株式会社制CB-1200搅拌器)混合。使用压缩成型机以18kN的压缩成型机所得混合物压缩成型，制备成直径8mm、240mg的片剂。没有发现压缩成型障碍，片剂硬度为75N(n＝20的平均值)。
如实施例3～6中所示，片剂的各构成成分中，在包括对含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物进行制粒的工序和其后的压缩成型工序的制备方法中，即使基本不含润滑剂也可以没有压缩成型障碍地制备具有所希望硬度的本发明的含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的片剂。
产业上的可利用性
通过本发明，可以通过一种可以不引起压缩成型障碍地制备含有支链氨基酸的片剂及其制备方法。
Claims (24)
1.含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的片剂。
2.根据权利要求1记载的片剂，其中相对于1质量份的支链氨基酸，含有0.1～6质量份的还原性异麦芽酮糖。
3.根据权利要求2记载的片剂，所述片剂的硬度为20～200N。
4.权利要求3记载的片剂，其特征在于是使用体积平均粒径为0.5～400μm的还原性异麦芽酮糖制备的。
5.根据权利要求3记载的片剂，其中还含有纤维素。
6.根据权利要求5记载的片剂，其特征在于制备所述片剂使用的纤维素是微晶纤维素，所述微晶纤维素的体积平均粒径为20～100μm。
7.根据权利要求1～6任一项中记载的片剂，其中含有片剂质量的10～80％的支链氨基酸。
8.根据权利要求7记载的片剂，所述支链氨基酸是缬氨酸。
9.根据权利要求7记载的片剂，所述支链氨基酸是亮氨酸。
10.根据权利要求7记载的片剂，所述支链氨基酸是异亮氨酸。
11.根据权利要求7记载的片剂，所述支链氨基酸是缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的混合物。
12.根据权利要求11记载的片剂，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的重量比为1∶0.6～6∶0.3～3。
13.根据权利要求11记载的片剂，其中不含润滑剂。
14.含有支链氨基酸的片剂的制备方法，其特征在于通过直接压片法将含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物压缩成型。
15.含有支链氨基酸的片剂的制备方法，其特征在于包括对含有支链氨基酸和还原性异麦芽酮糖的混合物进行制粒的工序以及随后的压缩成型的工序。
16.根据权利要求14或15记载的制备方法，其中相对于1质量份的支链氨基酸，含有0.1～6质量份的还原性异麦芽酮糖。
17.根据权利要求14或15记载的制备方法，所述片剂的硬度为20～200N。
18.根据权利要求14或15记载的制备方法，其中还含有纤维素。
19.根据权利要求18记载的制备方法，其中含有片剂质量的10～80％的支链氨基酸。
20.根据权利要求19记载的制备方法，所述支链氨基酸是缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的混合物。
21.根据权利要求20记载的制备方法，其中不含润滑剂。
22.根据权利要求14或15记载的制备方法，其中含有片剂质量的10～80％的支链氨基酸。
23.根据权利要求22记载的制备方法，所述支链氨基酸是缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的混合物。
24.根据权利要求23记载的制备方法，其中不含润滑剂。
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