CH652305A5 - Composizione farmaceutica ad attivita antiflogistica, antipiretica e antalgica. - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto una composizione farmaceutica ad attività antiflogistica, antipiretica e antalgica, caratterizzata dal fatto che in qualità di principio attivo contiene salicilato di imidazolo, di formula (I)

zione da metanolo ed etere si ottengono altri 69 g di prodotto cristallino.

Dati analitici:

punto di fusione: 123-124 °C 5 Analisi elementare:

Teorici Trovati

%C 58,25 57,90 % H 4,89 4,98 %N 13,58 13,80.

io

Spettro di assorbimento nell'ultravioletto Xmax=300 nm; 1%

E = 182,5.

1 cm

15 Solubilità in acqua > 100 mg/ml.

Lo spettro infrarosso del composto corrisponde alla seguente struttura:

20

eoo

-N

J!

(I)

25

Il composto (I) è di per sè noto, ma non ne è mai stata descritta alcuna attività farmacologica.

Si è ora sorprendentemente trovato che il composto stesso esplica notevolissimi effetti antiflogistici, antipiretici e antalgici.

Sono note composizioni farmaceutiche ad attività antiflogistica, contenenti derivati dell'acido salicilico. Dette composizioni danno luogo negli animali e nell'uomo, specie per somministrazioni ripetute, a lesioni gastroenteriche che rappresentano una grossa limitazione al loro uso terapeutico; tale effetto collaterale sembra legato al meccanismo stesso dell'azione antiflogistica.

Si è constatato che il salicilato di imidazolo (I) esplica invece gli effetti sopra citati senza dar luogo a fenomeni di gastrolesività. Ciò constituisce un evidente e cospicuo progresso terapeutico nei confronti delle composizioni farmaceutiche già note. Inoltre, le caratteristiche farmacotossicologi-che del composto (I) risultano diverse, e più vantaggiose, rispetto a quelle dell'acido salicilico e dell'imidazolo somministrati separatamente. In particolare, il salicilato di imidazolo manifesta una maggiore attività antiflogistica e una migliore tollerabilità a livello gastro-intestinale rispetto all'acido salicilico ed ai suoi sali con cationi inorganici.

Come è dimostrato dai dati sotto riportati, tali proprietà possono essere utilmente impiegate per l'allestimento di preparazioni farmaceutiche che possono essere impiegate per via generale o per via topica.

Il salicilato di imidazolo può essere preparato come qui sotto descritto.

1 Mole di acido salicilico (138,128) ed 1 mole di imidazolo (68,088) vengono sciolti in 700 mi di metanolo puro per analisi. Si lascia una notte a riposare. Si evapora la soluzione a pressione atmosferica sino ad un volume di 200 mi, provocando, sotto agitazione, una cristallizzazione globale. Si riscioglie il solido in circa 300 mi di metanolo bollente e si e-vapora sino ad un volume di circa 250 ml. A cristallizzazione avanzata si aggiungono 50 mi di etere etilico e si pone a — 20 °C. Si raccoglie il solido per filtrazione e si lava con poco metanolo freddo ed etere etilico.

Si ottengono circa 150 g di prodotto umido. Il prodotto viene ricristallizzato da metanolo/etere, ottenendo 110 g di sostanza. Dalle acque madri per evaporazione e cristallizza-

C00

f h2+

•N-

N

30 Caratteristiche farmaco-tossicologiche a) Tossicità acuta

La DL50 del salicilato di imidazolo (d'ora in poi definito per brevità con la sigla SZ) nel topo, per singola somministrazione per via orale in animali di ambedue i sessi, à risultata di 35 1109 mg/kg di peso corporeo mentre quella del salicilato sodico è risultata di 1600 mg/kg e quella dello imidazolo di 880 mg/kg. La tossicità acuta di SZ è quindi intermedia fra quella del salicilato e quella dell'imidazolo e si avvicina a quella dell'acido acetilsalicilico. Dalla letteratura (ARRIGONI 40 MARTELLI E., Aspetti di Farmacologia dell'infiammazione Ed. Tamburini, 1973, pag. 127) risulta che la DL50 dell'acido acetilsalicilico somministrato per os nella stessa specie è = 1050 mg/kg di peso corporeo.

La DL50 determinata sperimentalmente per l'imidazolo è 45 assai vicina al valore riportato da PUIG MUSET P. et al, Biochemical and Pharmacological aspects of imidazole, P.E.V.Y.F., Barcellona 1972, di 885 mg/kg di peso corporeo.

b) Tossicità subacuta

50 La tossicità subacuta è stata saggiata in ratti di ceppo Wi-star in fase di accrescimento per somministrazione quotidiana di dosi di 50,100 e 200 mg/kg effettuata per tutti i giorni della settimana con sonda gastrica in gruppi di 10 animali.

Sono stati esaminati: il comportamento, il peso corporeo, 55 i principali parametri biochimico clinici, e, al termine, lo stato macro- e microscopico degli organi.

In tutti i gruppi l'accrescimento è avvenuto normalmente e non si sono evidenziate alterazioni biochimiche nè morfologiche. In alcuni animali del gruppo trattato con la dose più al-60 ta è stata osservata una diminuzione della forza di presa.

E' da segnalare con particolare enfasi l'assenza di lesioni ulcerative ed emorragiche a livello della mucosa digerente. Si può concludere che dosi dell'ordine di 1/10 della DLJ0 non risultano tossiche nella somministrazione iterativa.

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c) Attività analgesica

L'attività analgesica è risultata evidente con il test del writhing al fenilchinone nel mus musculus secondo Siegmund

3

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E. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729,1957, per dosi di SZ comprese fra 50 e 300 mg/kg/os - una dose di SZ di 206 mg/kg sempre per os ha dato il 46% di inibizione della risposta, mentre la dose equimolare di imidazolo non ha dimostrato alcuna attività.

Su questo test l'attività di SZ è inferiore a quella dello acido acetilsalicilico che nelle nostre condizioni sperimentali ha dato i seguenti risultati:

50 mg/kg/os inibizione = 52%, 100 mg/kg/os inibizione = 94% e dell'indometacina: 5 mg/kg/os inibizione = 92%.

Dai dati della letteratura risulta che la DE50 dell'acido acetilsalicilico oscilla nel writhing test in funzione dello agente irritante fra 18 e 90 mg/kg/os e quella dell'imidazolo fra 23 e 120 mg/kg/os (Puig-Parellada P. et al., Pharmacology 10, 161,1973).

d) Attività antiflogistica

L'attività antiflogistica del SZ è risultata evidente sul test da carragenina nel ratto secondo Winter C.A., Proc. Soc. Exp. Biol. IH, 544,1962 e nel granuloma da cotton pellet nel ratto secondo Winter C.A. et al., J. Pharmacol. exper. ther. 141,369,1963.

L'attività è risultata presente alle dosi comprese fra 50 e 200 mg/kg/os.

Nell'edema da carragenina, che è il test sul quale il composto rivela la maggiore attività, la DE50 è di 150 mg/kg/os (L.F. 50-200) mentre l'imidazolo a dosi comprese fra 33 e

99 mg/kg/os è inattivo ed il salicilato sodico ha una DE50 intorno a 240 mg/kg/os.

Su tale test l'acido acetilsalicilico da noi saggiato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/kg/os ha dato inibizioni comprese fra 50% e 80%.

L'attività antiflogistica del composto risulta pertanto dell'ordine di quella propria dell'acido acetilsalicilico e superiore a quella del salicilato sodico.

e) Attività antipiretica

L'attività antipiretica del SZ è risultata evidente sul test dell'ipertermia da lievito di birra secondo Eagle e coll. J. Pharmacol. exper. ther. 99,450,1950, nel ratto risultando massimale (protezione completa dalla febbre) già alla dose di

100 mg/kg/os; le dosi superiori (200-300 mg/kg/os) danno una modesta ipertermia.

Su tale test l'acido acetilsalicilico ha dimostrato un'attività equivalente alla dose di 200 mg/kg/os mentre l'imidazolo alla dose di 68 mg (equivalente a 206 mg di SZ) è risultato inattivo; dalla letteratura (PUIG PARELLADO, 1. c.) risulta evidente che l'imidazolo ha attività antiipertermica a dosi di 200 mg/kg/os e superiori.

Il composto SZ è pertanto dotato di attività antipiretica superiore a quella dell'acido acetilsalicilico.

f) Specialità dell'azione antitermica antiflogistica, analgesica. 5 II composto SZ alle dosi alle quali esercita azione antitermica, antiflogistica e analgesica non ha alcun effetto sul comportamento, sulle funzioni motorie e di relazione nè sulle funzioni vegetative.

Soltanto con la dose di 200 mg/kg/os si osserva un au-ìomento della motilità spontanea esplorativa.

g) Azione ulcerogena

Nel corso del trattamento subacuto con dosi di 50-100-200 mg/kg/os quotidianamente ripetute per cinque settimane 15 in ratti normalmente alimentati non sono stati riscontrati segni di gastrite ulcerativa emorragica nè segni di ulcere gastroduodenali.

Sul test della provocazione della gastrite ulcerosa-emorra-gica da digiuno prolungato (4 gg a temperatura ambiente) 20 eseguita nell'ultimo periodo di un trattamento subacuto protratto per complessivi 17 giorni con 200 mg/kg/os il potere ul-cerogeno dei controlli non trattati è risultato nettamente inferiore a quello ottenuto con una dose equimolare di salicilato sodico o di aspirina, sia per quanto attiene il numero delle 25 ulcere per stomaco, il numero totale di ulcere e il numero di ulcere sanguinanti.

h) Azione sulla biosintesi di Prostaglandine

L'attività del composto SZ è stata studiata in confronto a 30 quella del salicilato sodico, dell'imidazolo e dell'indometacina secondo la tecnica di Vane J.R., Nature New Biol. 231, 239,1971).

Un tipico esperimento rivela che il salicilato sodico alla concentrazione di 100 ng/ml inibisce completamente la bio-35 sintesi sia della PG E che delle PG F, la indometacina alla concentrazione di 1 (ig/ml dà una inibizione del 30-40%; l'imidazolo alla concentrazione di 100 (xg/ml stimola la biosintesi delle PG E senza influenzare la sintesi delle PG F, mentre il composto SZ alla concentrazione di 100 (xg/ml non in-40 fluenza nè la sintesi delle PG E nè quella della PG F.

i) Prove di mutagenesi

In numerosi test di mutagenesi il composto SZ non ha mostrato attività mutageni con o senza attivazione metaboli-45 ca. Concludendo, il composto SZ ha un'attività specifica antipiretica e antiflogistica equivalente a quella dell'acido acetilsalicilico, con un potere ulcerogeno nettamente inferiore, così come inferiore risulta l'azione inibitoria a livello della biosintesi della Prostaglandine.

C

Claims (4)

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1. Composizione farmaceutica ad attività antiflogistica, antipiretica e antalgica, caratterizzata dal fatto che in qualità di principio attivo contiene salicilato di imidazolo.

2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazioni 1, somministrabile per via orale.

2

RIVENDICAZIONI

3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, somministrabile per via parenterale.

4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, somministrabile mediante applicazione topica.