DE2721835A1

DE2721835A1 - Neue imidazolverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2721835A1
Application number: DE19772721835
Authority: DE
Inventors: Juan Scalesciani
Original assignee: FARMATIS Srl
Current assignee: FARMATIS Srl
Priority date: 1976-05-13
Filing date: 1977-05-13
Publication date: 1977-11-24
Also published as: JPS5321162A; US4499104A; YU112277A; DE2721835C2; IL51938A0; JPS5420496B2; NZ183934A; BE864833A; FR2350839A1; GB1527700A; FR2350839B1; IL51938A; CA1088947A; ZA772370B

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE ^ '21835

DR. WERNER KINZEBACH

'21835

D-eOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 ■ FERNRUF (083; 37 83 83 ■ TELEX 921SZO8 ISAR D IK)STANSCHRtFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ

München, den 13. Mai 1977 M/18 133

FARMATIS S.r.l. Corso Europa, 5, Mailand, Italien

Neue Imidazolverbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft eine neue Imidazolverbindung, das bevorzugte Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Mittel, die diese Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung 4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol der Formel I:

(I)

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und deren Säureadditionssalze. j

Imidazolverbindungen dieser Art sind bereits hergestellt ' worden (Tetrahedron Letters Nr. 3, S 265-269, 1967), aber
es wurde noch nirgends über die Verbindung der Formel I ' berichtet oder auch vorgeschlagen, daß diese Verbindung . (oder Verbindungen der gleichen Klasse) in der Humanmedizin
verwendet werden könnten.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindung der i

Formel I eine starke anti-inflaminatorische, analgetische j

und antipyretische Wirkung hat, (welche in vielen Fällen :

beträchtlich größer ist, als die der besten nicht-steroiden : antiinflammatorisch-analgetischen Verbindungen, die gegenwärtig im Handel erhältlich sind).

Die neue Verbindung kann daher in allen Bereichen der Humanmedizin angewandt werden, in denen anti-inflammatorische,
analgetische und antipyretische Mittel verwendet werden,
wobei man Ergebnisse erhält, die denen mit bekannten Produkten, die zu der gleichen Klasse von Arzneimitteln gehören, überlegen sind.

Es wurde auch gefunden das das geeignetste Verfahren zur
wirtschaftlichen Herstellung der Verbindung der Formel I ^: auf industrieller Ebene im wesentlichen darin besteht, daß
man p-Chlorbenzoyl-methylcarbinol mit Ammoniumformiat oder
Formamid umsetzt.

Die Reaktion erfolgt bevorzugt ohne Lösungsmittel, indem man
die Reaktionsmischung einige Stunden auf 170 bis 190 ⁰C
erhitzt. Das Formamid oder Ammoniumformiati werden immer
in starkem Überschuß gegenüber p-Chlorbenzoylmethylcarbinol
verwendet.

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M/18 133 - >Γ-

Nach beendeter Reaktion gießt man die Reaktionsmischung in Wasser und trennt die reinen Produkte aus der wässrigen Lösung ab.

Zur näheren Erläuterung wird die Herstellung der neuen Verbindung 4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol in dem nachstehenden Herstellungsbeispiel beschrieben, das eine bevorzugte Ausführungsform darstellt, jedoch nicht einschränkend sein soll.

Beispiel

Man erhitzt 120 g Ammoniumformiat und 50 g p-Chlorbenzoylmethylcarbinol 6 Stunden lang auf 180 C. Nach dieser Zeit ist die Reaktion vollständig und man gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Dann säuert man die wäßrige Lösung an, reinigt mit Aktivkohle und filtriert heiß. Das 4-D-Chlorphenyl-5-methylimidazol wird durch Behandeln mit einer Alkalibase oder Ammoniak ausgefällt und kann durch Kristallisation aus Äthanol weiter gereinigt werden.

Die reine Base hat einen Fp von 198 C während das Hydrochlorid bei 217 ⁰C schmilzt.

Die pharmakolo-jische Wirkung der neuen Verbindung wurde durch eine große Anzahl pharmakolocjischer Teste bestimmt, die jeweils im Vergleich mit bekannten Arzneimitteln durchgeführt wurden.

Die pharmakoLofj ischen Versuche können im wesentliche wie folgt aufgegliedert v/erden:

*^{; n} Ί« > > 7 / 1 1 ? 5

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1) Antiödematöse Wirkung

2) Analgetische Wirkung

3) Antipyretische Wirkung

4) Neuropharmakologische Wirkung

5) Wirkung auf das cardiovaskuläre und das Atmunssystem

Aus der enormen Anzahl der gesammelten Daten werden nachstehend nur die bedeutendsten aufgeführt, um die überraschende Aktivität der neuen Verbindung aufzuzeigen.

In der nachstehenden Beschreibung wird die erfindungsgemäße Verbindung der Einfachheit halber mit "Chlorphenazol" bezeichnet.

1) Untersuchung der antiödematösen Wirkung

a) Durch Carrageen induzierte Ödeme

Man verwendet eine 1 %-ige physiologische Carrageenlösung, und Ratten vom Wistar-Roux-Ocefa Sta.TUii mit einem Gewicht von 150 _f 30 g. Man suspendiert die Arzneimittel in 1 έ-iger Carboxymethylcellulose oder löst sie in destillier tem Wasser und verabreicht sie eine Stunde vor dem anti-inflammatorischen Mittel in einer Menqe von 0,5 ml/100 g, Das Carrageen wird subcutan in das Subplantargebiet einer der Hinterpfoten verabreicht. Das Volumen der Pfote wird zu Beginn, 1 1/2 h, 3h und 5 h nach Verabreichung des Carrageen platysmographisch gemessen. Die Verdrängung von 0,01 mm 1 It j entspricht einer EntzünJun.gseinheit.

Duü ödem wurde bestimmt aLs Volumendifferenz der Hinter pfote vor und nach Verabreichung des Carrageen.

7 0 <.i fl A 7 / 1 1 ? 5

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Der ED^_n Wert wurde mit dem "probit"-Verfahren und graphisch!

bestimmt. Als Vergleichsverbindungen wurden Phenylbutazon !

und 2-[[3-(Trifluormethyl)-pheny]-amino]-pyridincarbonsäure ι

(niflumic acid) verwendet. :

Chlorphenazol erwies sich als wirksamer als Phenylbutazon, ,

nur wenig aktiver als "niflumic acid" * jedoch viel j

weniger toxisch als letztere. Die Wirkung von Chlorphenazol ■ nach 3 bis 5 Stunden war von besonderem Interesse und

möglicherweise ähnlich der Inhibierungswirkung der j

Prostaglandine (Tabellen 1 - 2). i

* 2-[[3-(Trifluormethyl)phenyl]-amino]-pyridincarbonsäure

Tabelle 1

	Dosis	Anzahl der	1,5	Zeit in	Stunden	5
Verbindungen	mg/kg	Patten	33	3	75
		22	15	62	58
Kontrolle	10	18	15	35	AA
Chlorphenazol	20	18	15	29	42
Chlorphenazol	40	18	30	23	100
Chlorphenazol		12	28	81	88
Kontrolle	10	12	26	65	74
Phenylbutazon	20	12	24	59	73
Phenylbutazon	40	12	37	51	100
Phenylbutazon		12	25	88	80
Kontrolle	10	12	20	51	56
"niflumic acid"	20	12	18	35	49
Il	40	12		33
Il

Volumen = Volumen der entzündeten Pfote zum Zeitpunkt T (1,5; 3; 5) - · Volumen der gleichen Pfote vor der Entzündung zum Zeitpunkt T

Die Figuren zeigen die/ \Volumen für die entzündete Pfote in platysmographischen Entzündungseinheiten (UPI). 1 UPI = 0,01 ml Hg.

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Verb indungen

- sT-

ED

50

Tabelle II

LD

50

TI

mg/kg oral mg/kg oral LD_5Q/EDc₀

Chlorphenazol
Phenylbutazon
"niflumic acid"

7 15

515	73,60
351	23,40
30	11,40

b) Durch Carrageen verursachte Ödeme bei nebennierenlosen Ratten

Um festzustellen, ob die Aktivität von Chlorphenazol auf durch Carrageen induzierte Ödeme durch Stimulation der Nebennieren beeinflußt wird, wurden Versuche mit nebennierenlosen Ratten durchgeführt. Es wurden auch normale Ratten mit falsch operierten Ratten verglichen, um den Einfluß des Operationstraumas zu bestimmen. Man kann daraus schließen, daß die Aktivität von Chlorphenazol von der Nebennierenrinde unabhängig ist. (Tabelle III).

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Tabelle

III

Verbindungen	Dosis mg/kg	Anzahl d. Ratten	Zeit	in Stunden	5
			1,5	3	75
Normale Ratten, Kontrolle		7	26	73	58 :
Normale Ratten mit	10	18	15	35	44
Chlorphenazol	20	18	15	29	42
	40	18	15	23	74
Falsch operierte Ratten		7	23	73	66 '
nebennierenlose Ratten		7	25	45	55 :
nebennierenlose Ratten	10	10	22	27	45 :
mit Chlorphenazol	20	10	16	18	39 !
	40	10	13	20	— \
nebennierenlose Ratten	10	7	25	34	—
mit "niflumic acid"	20	7	20	24	——
	40	7	19	30

b) Durch Carrageen induziertes Lungenödem :

Gemäß der Methode von Sancilio (SAncilio F.L., J. Pharmacol.; Exptl. Therap., 168, 199 (1969); Sancilio L.F. Rodriguez R., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 123, 707 (1969; Sancilio L.F. j Lawrence F., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 127, 597 (1968)) wurde bei Wistar-Roux-Ocefa-Ratten eine Lungenreizung induziert und die Wirkung von Chlorphenazol und anderer Arzneimittel, die Produktion von Pleuraexsudat zu verhindern, gemessen. Es wurden in die Pleuren 5 ml einer 0,025 %-igen Carrageen-Lösung und 0,075 % Evans blue injiziert.

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Die Wirkung von Chlorphenazol, Mepyrazol und Phenylbutazon wurde entsprechend der Menge an Exsudat in der Pleurahöhle nach 1 und 6 Stunden gemessen.

Chlorphenazol und Phenylbutazon sind äußerst wirksam
(Tabelle IV).

Tabelle IV

Kontrolle	0
Chlorphenazol	30
Phenylbutazon	30
Mepyrazol	30

20	4,65
20	3,11
20	3,12
20	4,38

Verbindungen Dosis Anzahl der Exsudat

mg/kg Ratten ml

2) Untersuchung der analgetischen Wirkung

a) Strecken aufgrund von Essigsäure (chemischer Reiz)

Es wurden pro Gruppe 12 Mäuse beiderlei Geschlechts vom Rockland-Roux-Ocefa Stamm mit einen Gewicht von 23 - 25 g verwendet. Die Arzneimittel wurden oral 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 0,1 ml/10g 0,6 %-iger Essigsäure verabreicht. Die Tiere wurden 20 Minuten lang beobachtet und die Anzahl der Streckungen aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in % Inhibierung der
Streckungen. Chlorphenazol zeigte eine sehr gute analgetische Wirkung, entschieden besser als die von Clonixin (Tabelle V) und Mepyrazol (Figur 1) .

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ΛΛ

In Figur 1 entspricht Säule 1' der Kontrolle, Säule 2¹ Phenylbutazon (35 mg/kg) während Säule 3¹ für Chlorphenazol steht. Die Kurven zeigen die Veränderung der Temperatur über die Zeit im Vergleich zur Basistemperatur.

Verbindungen

Tabelle V

Dosis Anzahl der Anzahl

Streckungen/

mg/kg

Ratten

20 Minuten

% Wirkung

Kontrolle	21,3	48	85	0
Chlorphenazol	33,0	24	70	18
	51,0	24	49	42
	27,2	24	29	66
Clonixin	42,0	24	90	0
	64,9	24	52	39
	24	40	53

b) "Hot plate method" (thermaler Reiz) Dieser Test beruht auf der Zeit, die eine Maus benötigt, um ihre Pfoten von einer auf 56 C erhitzten Platte zu nehmen. Man verwendet männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 27 g, die so vorausgewählt sind, daß sie alle in einer Zeit unter 20 Sekunden reagierten.

Die Reaktion wurde 15, 30 und 60 Minuten nach Verabreichung der Arzneimittel gemessen. Chlorphenazol wurde oral und subcutan, sowohl allein als auch in Kombination mit Morphinhydrochlorid gemessen. Orale Verabreichung von 50 mg/kg Chlorphenazol verlängert die Reaktionszeit im Vergleich zu den Kontrollmäusen erheblich. Es kann daher festgestellt werden, daß die durch Chlorphenazol bewirkte Anaigesie nicht nur peripheren Ursprungs ist (wie durch

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j den Strecktest mit Essigsäure gezeigt), sondern auch auf j ι der Teilnahme eines zentralen Mechanismus beruht, j (dies wird auch durch die offensichtliche Zunahme an j

; Analgesie bestätigt/ die die Verbindung bei Morphin- j

j ι

j analgetika ausübt). (Figuren 2 und 3).

! In Figur 2 steht Säule 1¹ für Chlorphenazol (50 mg/kg),
₍ Säule 2¹ für Morphin (5 mg/kg), Säule 3¹ für Chlorphenazol j plus Morphin (50 mg/kg Chlorphenazol + 5 mg/kg Morphin).
In Figur 3 steht Säule 1' für Chlorphenazol (50 mg/kg),
Säulen 2' für Morphin (5 mg/kg), Säulen 3¹ für Morphin +
Chlorphenazol (5 mg/kg + 25 mg/kg), Säulen 4^f für
Morphin + Chlorphenazol (5 mg/kg + 50 mg/kg). Der erste
Satz von Säulen zeigt die Beobachtungen 15 Minuten nach
Verabreichung der Arzneimittel, der zweite Satz von.
Säulen die Beobachtungen nach 30 Minuten und der dritte
Satz nach 60 Minuten.

3) Untersuchung der antipyretischen Aktivität

Diese wurde zuerst bei Kaninchen untersucht, wobei man
6 männliche Albino-Kaninchen mit 3 bis 3,5 kg pro Gruppe [ verwendete, die durch i.v. Injektion von o,5 ml/kg
Neisseria perflava-Lysat hyperthermisch gemacht worden · waren. Die Rektaltemperatur wurde 3 Stunden lang alle ^:

60 Minuten mit Thermoelementen bestimmt. Die Temperatur- ^j differenz wurde jeweils zwischen der maximalen Erhöhung und der Basistempertur berechnet. Das Arzneimittel wurde ; oral verabreicht. Chlorphenazol schützte die Tiere · deutlich vor Temperaturanstieg.

Dann wurde an Ratten gemessen, wobei man jeweils Gruppen von 10 Wistar-Ratten mit 1.70 - 200 g verwendete, die durch

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subcutane Injektion einer 10 %-igen Suspension von Bierhefe in destilliertem Wasser hyperthermisch gemacht wurden.

j Die Verbindungen wurden 60 Minuten nach der Fieberinduzierung oral in Dosen von 1/10 der LDr_n verabreicht. Die Meßwerte

wurden 5 Stunden lang alle 30 Minuten abgelesen. Aus i

Figur 4 geht die antipyretische Wirkung von Chlorphenazol j

und dessen Überlegenheit über Phenylbutazon hervor. ■

Kurve I entspricht der Kontrolle, Kurve II Chlorphenazol j (50 mg/kg), Kurve III Phenylbutazon (35 mg/kg).

4) Neuropharmakologische Untersuchungen

a) Wirkung auf durch Barbiturate indizierten Schlaf I

Natriumpentobarbital wurde 80-9Og schweren Wistar-Ocefa Ratten intraperitoneal in der Dosis von 40 mg/kg verabreicht. Der Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes wurde als Schlafbeginn bewertet. Chlorphenazon wurde oral in einer Dosis von 1/10 der LD₅₀ verabreicht. Es wurden die Induktionszeit und die Schlafdauer gemessen und festgestellt, daß chlorphenazol den durch Barbiturate induzierten Schlaf verbessert. (Tabelle VI).

Tabelle VI

Verbinduna Dosis Induktionszeit Schlafdauer

mg/kg in Minuten in Minuten

Natriumpentobarbital 40 4,4 49,1

Chlorphenazol 51,5 2,9 65,2

Natriumpentobarbital 20

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M/18 133 - Χί - -„_Ä

b) Antikonvulsive Wirkung

Man verwendete Rockland-Ocefa Mäuse beiderlei Geschlechts

mit einem Gewicht von 22 + 3 g, die 16 Stunden vorher !

nüchtern gehalten wurden. Man injizierte die konvulsiven !

Mittel intraperitoneal in Dosen von 2 mg/kg Strychnin- j

sulfat und 110 mg/kg Cardiazol. ,

Dadurch wurde nichts am Tod durch Krämpfe geändert, j jedoch wurde die prämortale Periode bedeutend verlängert.! (Tabelle VII). :

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	CM
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O σ»	ro CN	O er»

CN

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M/18 133 *4

5) Wirkung auf das cardiovaskuläre und das Atmungssystem

Es werden männliche Hunde mit einem Gewicht von 10 - 14 kg verwendet, die mit i.v. verabreichten Dosen von 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhetisiert worden waren. Die folgenden Werte wurden aufgezeichnet: Arterieller Druck (mit einem Hg Manometer), Atmung (mit einer Marey Trommel), Karotisverschluß und die Reaktionen auf Noradrenalin, Acetylcholin/ Histamin, Atropin und Pyribenzamin.

Rasche i.v. Verabreichung von Chlorphenazol in einer Dosis von 10 mg/kg bewirkte eine plötzliche, vorübergehende Hypotension (nicht mehr als 2 Minuten) von 42 mm Hg, die durch Atropin oder Antihistamine nicht aufgehoben wird. Die Reaktionen auf Noradrenalin, Acetylcholin und der Karotisreflex wurden durch das Mittel nicht verändert. Als Begleitsymptom der Hypotension wurde der klassische Reflex der erhöhten Lungendurchlüftung beobachtet. Die vorübergehende hypotensive Wirkung beruht möglicherweise auf peripherer Vasodilation.

Toxizität

1) Akute Toxizität

a) Ratten und Mäuse

LD₅₀ und L.F. (mg/kg)

Ratten Mäuse

i.p. 135 (116-157) 175 (166-185) oral 515 (415-639) 534 (524-545)

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Dem Tod gingen eine verringerte spontane Motilität, Sedation, Hypothermie und Paralyse voran.

b) Kaninchen: i.v. Injektion der LD _Q0 = 55 mg/kg

Dem Tod gehen eine ausgeprägte Muskelhypotonie und ein nahezu katatonischer Zustand voraus, worauf dann der Tod durch Atmungslähmung eintritt.

c) Hund: Ähnliche Symptomatik. LD₁₀₀ = 50 mg/kg

2) Chronische Toxizität

Es werden Wistar-Ocefa Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 70 bis 90 g verwendet, die man in Gruppen zu 30 Tieren (15 männliche und 15 weibliche) bis zu einer ^; Gesamtzahl von 345 Tieren aufteilt.

Chlorphenazol und Phenylbutazon (Vergleichsverbindung) werden 60 Tage lang oral in Dosen von 30-60 mg/kg Chlorphenazol und 80 - 160 mg/kg Phenylbutazon (erster Versuch) ' und 5 Monate lang in Dosen von 6-12 mg/kg Chlorphenazol und 16 mg/kg Phenylbutazon (zweiter Versuch) verabreicht.

Die folgenden Parameter werden periodisch festgehalten:

Verhalten, Allgemeinzustand, Futterverbrauch, Körpergewicht, j Anzahl der roten Blutkörperchen, Leukozytenzahl, Hämoglobin, Hämatokrit, Globulinwert, Gesamtproteine, Glykämie, Azotämie, Cholesterin, Gesamtlipide, Triglyceride, Kreatinin, GOT, GPT, Urinanalyse. Nach Beendigung des Versuchs wurden die Tiere getötet, ihr Gesamtzustand festgestellt und die folgenden Organe wurden gewogen: Leber, Milz, Nieren, Nebennieren, Eierstöcke und Hoden, Lungen, ,

709847/11?5 '

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Herz, Magen.

Ergebnisse aus dem ersten Versuch:

Was die Wachstumskurven anbelangt besteht kein Unter- i schied zwischen den behandelten Tieren und den Kontroll- ^;

tieren. Phenylbutazondosen von 80 und 160 mg/kg be- j wirken bei männlichen Ratten im Vergleich zu den Kontroll- ! tieren Azotämie. Phenylbutazondosen von 160 mg/kg sind bezeichnend hinsichtlich der Gesamtlipide, verglichen mit den Kontrolltieren und das gleiche gilt für Cholesterin! bei höheren Dosen Chlorphenazol und Phenylbutazon.

Das Absinken der Proteine bei 160 mg/kg Phenylbutazon ist bezeichnend. Bei den weiblichen Tieren ist das Bild wenig anders. Bei den männlichen Tieren war das Gewicht der Leber¹ in allen Testgruppen erhöht. Das Gewicht der Nieren war bei Dosen von 160 mg/kg ebenfalls bedeutend höher.

Was das Aussehen des Magens anbelangt, so war dieser nach Verabreichung von Phenylbutazon blaß und kontrahiert, und bei den mit Phlorphenazol behandelten Tieren war er rosafarben und aufgebläht. In keinem Fall wurden makroskopische Geschwüre festgestellt. In keinem Fall traten Veränderungen der Blutwerte ein.

Ergebnisse des zweiten Versuchs:

Nach 5 Monaten Behandlungsdauer zeigten die männlichen Ratten bei Verabreichung von 16 mg/kg Phenylbutazon eine bedeutende Veränderung hinsichtlich Glykämie und bei Verabreichung von 6 mg/kg Chlorphenazol hinsichtlich Cholesterin. Der letztere Wert wurde bei höheren Dosen nicht bestätigt.

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Alle anderen Parameter waren in Standardgrenzen. Bei den weiblichen Ratten erhielt man mit 16 mg/kg Phenylbutazon bemerkenswerte Triglycerid-Werte und bei 12 mg/kg Chlorphenazol eine geringe Zunahme der Glykämie.

Hinsichtlich der Blutwerte oder dem Gewicht der Organe I wurden keine bemerkenswerten Änderungen festgestellt.

Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, daß Chlorphenazol ein starkes anti-inflammatorisches analgetisches Mittel ist, das entschieden besser ist als Phenylbutazon, Niflumic acid, Clonixin oder Mepyrazol.

Darüberhinaus sind die Werte für die akute Toxizität und in noch höherem Maße für den therapeutischen Index deutlich besser als für Phenylbutazon.

Die pharmakologischen Ergebnisse haben sich in der Humantherapie voll bestätigt. Das neue Produkt kann oral verabreicht oder I injiziert werden.

Oral wird es bevorzugt in Form von Tabletten verabreicht, die I die freie Base oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, in Mischung mit den herkömmlichen, pharmazeutisch inerten Verdünnungs- oder Hilfsmitteln enthalten.

Zur Injektion verwendet man bevorzugt wässrige Lösungen eines ; therapeutisch verträglichen, löslichen Salzes. >

709847/112«

Claims

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Patentansprüche

4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol der Formel

Cl-\ Vc - NH

Il

CH,- C CH (I)

und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol der Formel

Cl-\Vc - NH

^W Il I

dadurch gekennzeichnet, daß p-Chlorbenzoyl-methylcarbinol mit Formamid oder Anunoniumformiat bei hoher Temperatur umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Formamid oder Anunoniumformiat in Überschuß über das p-Chlorbenzoyl-methylcarbinol verwendet werden.

7Q9047/1

ORiGiNAL INSPECTED

m/18 133 - yr-
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsmischung mehrere Stunden lang auf eine Temperatur von 170 bis 190 ⁰C erhitzt.
5. Therapeutische Mittel mit anti-inflanunatorischer, analgetischer und antipyretischer Aktivität, die als aktiven Bestandteil 4-p-Chlorphenyl-5-methylimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.

? Π π R ζ, 7 /1 1 ? 5