DE1695624C3 - 7-Chlor-4-eckige Klammer auf (2'-bishydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino eckige Klammer zu -chinolin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents
7-Chlor-4-eckige Klammer auf (2'-bishydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino eckige Klammer zu -chinolin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische PräparateInfo
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Description
und seine therapeutisch verträglichen Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Umesterung von7-Chlor-4-(2'-methoxycarbonyl-phenylamino)-chinolin
und einem 2-Niedrig-alkyl- oder Aryl-5-hydroxy-l,3-dioxan
in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels bewirkt, das gebildete cyclische Ketal einer sauren Hydrolyse unterwirft und das
so erhaltene 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethylmethoxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin
gegebenenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure
in ein entsprechendes Salz überführt.
3. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft das 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbonyO-phenylaminoJ-chinolin
der Formel
NH
Cl-
COO-CH
CH5OH
CH,OH
seine Salze mit therapeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung
und pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet.
Sie besitzen insbesondere eine wichtige analgetische Wirkung und außerdem eine bemerkenswerte
antiinflammatorische Wirkung. Sie können zur Behandlung von verschiedenen Schmerezuständen,
wie bestimmten Entzündungskrankheiten, verwendet werden: Muskel-, Gelenk- oder nervöse Schmerzen,
Zahn sch merzen, rheumatische Aflektionen, Gürtelrose
(Zona), Migräne, fiebrige und infektiöse Zustände.
Die Verbindungen besitzen den Vorteil, frei zu sein von jeder Toxizität und von jeder Gewöhnungswirkung, während sie gleichzeitig ein erhöhtes Aktivitätsniveau
aufweisen. Sie rufen keine Allergie hervor, wie die Derivate der Salicylsäure. Sie verursachen
auch weder Magenbeschwerden noch nervöse Beschwerden. Außerdem rufen sie keine Modifikationen
der Blutfonnel hervor, wie die Phenylbutazon- oder Phenacetinderivate. Schließlich bewirken sie, zum
Unterschied vom Propoxyphen, weder Beschwerden des zentralen Nervensystems noch Verdauungsbeschwerden.
Bei höheren Dosen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen treten weder geistige Verwirrung
noch Atembeschwerden auf. Schließlich bewirkt auch die wiederholte Verabreichung dieser Produkte
keine durch eine Anreicherung bedingte Toxi-
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Umesterung von 7-Chlor-4-(2'-methoxycarbonyl-phenylamino)-chinolin
und einem 2-Niedrig-alkyl- oder Aryl-5-hydroxy-l,3-dioxan in Gegenwart eines stark alkalischen
Mittels bewirkt, das gebildete cyclische Ketal einer sauren Hydrolyse unterwirft und das so erhaltene
7-Chfor-4-rj2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbony])-phenylamino]-chinolin
gegebenenfalls durch Einwir-
kung ein*r therapeutisch verträglichen Mineralsäure
oder organischen Säure in ein entsprechendes SaIi überführt.
In seinen Ausführungsformen kann man das erfindungsgemäße Verfahren noch durch die folgenden
Punkte charakterisieren: Als 5-Hydroxy-l,3-dioxan wird 2-Phenyl-5-nydroxy-l,3-dioxan verwendet; als
stark alkalisches Mittel wird ein Alkalimetall, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid verwendet;
die saure Hydrolyse des cyclischen Ketals wird mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie z. B.
Salzsäure, bewirkt.
Es ist nicht erforderlich, das intermediär gebildete cyclischt Ketal zu isolieren, was einen Vorteil des
Verfahrens bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in Säuresalze übergeführt werden, wie z. B. in Salze
der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder auch der Essigsäure, Weinsäure,
Benzylsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure.
Das folgende Beispiel und der Versuchsbericht erläutern die Erfindung.
Herstellung von 4-[(2'-Bis-hydroxymethyl-
methoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlor-chinolin
Man erhitzt 90 g 2-Phenyl-5-hydroxy-l,3-dioxan unter Stickstoffatmosphäre auf 85"C, fügt 390 mg
Natriumamid zu und bringt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 90 bis 95°C;
dann reduziert man an Temperatur wieder auf 85" C, versetzt mit 39 g 4-(2'-Methoxycarbonyl-phenylamino)-7-chlorchinolin,
erhitzt 5 Stunden auf 90 bis 95" C und kühlt das Reaktionsgemisch auf 20° C ab
und schüttet es in ein Gemisch aus 900 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid, rührt und filtriert; man dekantiert
die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert sie zur Trockne; der Rückstand
wird in 90 ml Wasser von 95°C aufgenommen und mit 18 ml Salzsäure versetzt. Dann rührt man 15 Minuten
bei 95°C und läßt über Nacht stehen; dann fügt man 30 ml Ammoniak unter Rühren zu. Der
Niederschlag wird mit Äther angeteigt, filtriert, gewaschen und in Chloroform kristallisiert; man erhält
17 g Rohprodukt, das man aus Isopropyläther unter Rückfluß umkristallisiert; man erhält 16,5 g4-[(2'-Bishydroxymethyl
- methoxycarbonyl) - phenylamino]-
7-chlorchinolin, das bei 166 bis 167" C schmilzt. Das
Produkt ist löslich in Aceton, wenig löslich in Methanol und unlöslich in Wasser und Äther.
Analyse für C19H17O4N2Cl = 372,81:
Berechnet ... C 61,21, H 4,59, N 7,51, Cl 9,51%;
gefunden .... C 60,9. H 4,9, N 7,5, Cl 9,7%.
gefunden .... C 60,9. H 4,9, N 7,5, Cl 9,7%.
Das 7 - Chlor - 4 - [(2' - bis - hydroxymethy! - methoxycarbonyl)-phenylamino]~chinolin
und seine therapeutisch verträglichen Salze werden buccal, transcutan oder rektal angewandt. Sie können vorliegen in Form
von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen, Fläschchen für mehrmaligen
Gebrauch, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln und Suppositorien.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 200 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit
von der Art der Verabreichung. Die pharmazeutischen Anwendungsformen, wie injizierbare
Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten und Suppositorien, werden nach
den üblichen Methoden hergestellt.
Versuchsbericht
I. Antiinflammatorische Aktivität
I. Antiinflammatorische Aktivität
Der verwendete Test ist der von D. Branceni, G. Azadian Boulanger und R. J e q u i e r in
leicht abgewandelter Form (»Arch. Int. Pharmacodyn.« 1964, 152, 15). Er besteht darin, daß man an
Ratten von 160 bis 170 g mit einer einzigen Injektion
500 γ Naphthoylheparamin unter die Fußsohlensehnenhaut
einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion die Bildung eines inflammatorischen Ödems
hervorruft. Die zu untersuchende Verbindung wird buccal in wäßriger Suspension 1 Stunde vor der Injektion
verabreicht. Der maximale Umfang der Hinterpfote wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der Injektion
gemessen. Der Unterschied zwischen den beiden Werten dient zur Auswertung des Ausmaßes der
Inflammation, die als prozentuale Inflammation gegenüber Vergleichstieren ausgedrückt wird.
Man bestimmt die aktive Dosis 40 (DA40), d. h. die
Dosis, die die inflammatorische Reaktion um 40% verringert.
II. Ulcerigene Aktivität
Die. ulcerigene Aktivität wurde nach dem von B 0 i s s i e r et coll., »Ther.« 1967, 22, 157, angeregten
Test durchgeführt
Weibliche Ratten von 120 bis 140 g werden 24 Stunden vor Beginn des Versuchs nüchtern gehalten. Man
verabreicht die zu untersuchende Verbindung oral in wäßriger Suspension unter einem Volumen von
0,4 ecm pro IfJO g des Tieres in verschiedenen Dosen.
Die Tiere werden 7 Stunden nach der Behandlung, d.h. 31 Stunden nach dem Beginn des Nüchternhaltens,
getötet, und die Mägen werden entnommen.
Das Ausmaß der Magenschädigungen wird an jedem Magen ausgewertet, wobei ihre Anzahl und
ihr Ausmaß registriert werden.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
| Untersuchte Verbindung | Anti- | Ulce | Ulccrigene |
| inflam- | rigene | Aktivität | |
| mato- | Aktivität | ||
| rische | Antiinflam | ||
| Aktivität | rnatorische | ||
| Aktivität | |||
| (mg/kg) | (mg/kg) | ||
| Erfindungsgennäße | 10 | 175 | 17,5 |
| 7-Chlor-Verbindung | |||
| 1,2-Diphenyl-4-n-butyl- | 10—15 | 90 | 6—9 |
| 3,5-dioxo-pyrazolidin |
Die Dosis DL50 beträgt für die Vergleichsverbindung
80 mg/kg, während sie für die erfmdungsgemäße Verbindung
mehr als 1 g/kg beträgt.
Claims (1)
1. 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin
der Formel
CH, OH
COO-CH
CH2OH
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|---|---|---|---|
| FR53869A FR5310M (de) | 1966-03-17 | 1966-03-17 | |
| FR53869 | 1966-03-17 | ||
| DER0045513 | 1967-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695624A1 DE1695624A1 (de) | 1971-04-22 |
| DE1695624B2 DE1695624B2 (de) | 1976-02-05 |
| DE1695624C3 true DE1695624C3 (de) | 1976-09-16 |
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