DE1695630B2 - 7- oder 8-Chlor-4- eckige Klammer 2 -(tetrahydro-furfuryloxycarbonyl)-phenylamino eckige Klammer zu -chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
7- oder 8-Chlor-4- eckige Klammer 2 -(tetrahydro-furfuryloxycarbonyl)-phenylamino eckige Klammer zu -chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
sowie deren Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise Tetrahydrofurfurylalkohol in Gegenwart eines stark alkalischen
Mittels entweder mit 7- oder 8-Chlor-4-(2-carbomethoxy-phenylamino)-chinolin umsetzt und gewünschtenfalls
das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überfuhrt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft 7- oder 8-Chlor-4-[2-(tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)
- phenylamino] - chinoline der allgemeinen Formel
CO—O-CH,
O'
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deren Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren, ein
Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die aus einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
und den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen bestehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet.
Sie besitzen insbesondere eine wichtige analgetische und ebenso eine bemerkenswerte antiinflammatorische
Wirkung.
Sie besitzen des weiteren gegenüber bekannten Produkten den Vorteil, daß sie gleichzeitig sowohl sehr
aktive Analgetika als auch sehr wirksame antiinflammatorische
Mittel darstellen. So sind z. B. Mephenaminsäure oder Phenylbutazon, die ebenfalls als entzündungshemmende
Mittel aktiv sind, frei von analgetischer Wirkung. In analoger Weise sind Pethidin oder
Propoxyphen, die ebenfalls analgetisch aktiv sind, frei von antiinfiammatorischer Wirkung.
Diese bekannten Analgetika zeigen außerdem depressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
oder Gewöhnungsgefahr, wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen davon frei sind.
Außerdem sind sie sehr viel aktiver als die bereits bekannten analgetisch-antiinflammatorisch wirksamen
Mittel, wie Acetylsalicylsäure, die Derivate des Anilins oder die Derivate der Cinchoninsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Tetrahydrofurfurylalkohol in Gegenwart eines stark
alkalischen Mittels entweder mit 7- ode- 8-Chlor-4-(2-carbomethoxy-phenylamino)-chinolin
umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Als stark alkalisches Mittel verwendet man ein Alkalimetall, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel können leicht in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden,
wie z. B. in Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder in solche der Essigsäure,
Weinsäure, Benzilsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
7-Chlor-4-[2-(tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin
Man mischt unter Stickstoff 100 ml Tetrahydrofurfurylalkohol und 750 mg Natriumamid, rührt, erhitzt
45 Minuten auf 90 bis 95° C bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung. Man kühlt auf 6O0C ab
und fügt 25 g 4-(2-Carbomethoxy-phenylamino)-7-chlorchinolin zu. Man erhitzt dann auf 90 bis 950C,
rührt 20 Stunden immer unter Stickstoffatmosphäre und bringt die Temperatur auf80° C; man hält 1 Stunde
bei dieser Temperatur und destilliert unter Vakuum, kühlt den Rest auf 20°C und schüttet ihn in Wasser;
man kühlt mit Eis, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn unter Vakuum.
Man erhält 24,5 g Rohprodukt, das man aus Methanol kristallisiert; man erhält auf diese Weise 16,5 g
7 - Chlor - 4 - [2 - (tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin,
das bei 11O0C schmilzt.
Diese Verbindung ergibt sich in Form eines in Nadeln kristallinen Produktes, das sehr gut löslich
ist in Benzol und Chloroform, wenig löslich in Alkohol, Äther und Aceton und unlöslich in Wasser.
Analyse für C21H19ClN2O3 (MG = 382,84):
Berechnet ... C 65,88, H 5,00, N 7,32, Cl 9,26%; gefunden .... C 65,7, H 5,1, N 7,3, Cl 9,2%.
8-Chlor-4-[2-(tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin
Ausgehend von 4-(2-Carbomethoxy-phenylamino)-8-chlorchinolin
und Tetrahydrofurfurylalkohol in Gegenwart von Natriumamid arbeitet man unter denselben
Bedingungen wie im Beispiel 1 und erhält so
8 - Chlor - 4 - [2 - (U.trahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin,
das bei 117° C schmilzt.
Diese Verbindung ergibt sich in Form eines kristallinen Produktes, das sehr gut löslich ist in Benzol und
Chloroform, löslich i.i warmem Äther, wenig löslich
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in verdünnten wäßrigen Alkalien und unlöslich in Wasser.
Analyse Tür C21H19ClN2O3 (MG = 382,84)
Berechnet ... C 65,88, H 5,00, N 7,32, Cl 9,26%; gefunden .... C 65,9, H 5,2, N 7,3, Cl 9,2%.
Versuchsbericht
1. Analgetischer Effekt
1. Analgetischer Effekt
Dieser Effekt wird durch die Verringerung der Anzahl der Streck- und Drehbewegungen, die an Mäusen
durch intraperitoneale Injektion von auf 6°/«, verdünnte
Essigsäure hervorgerufen werden, ausgewertet. Die untersuchten Verbindungen werden buccal eine halbe
Stunde vor der Injektion verabreicht.
Man bestimmt graphisch die aktive Dosis 50% (DA50), die die Anzahl der Streckbewegungen gegenüber
Vergleichstieren auf die Hälfte verringern kann.
| 2. Ergebnisse | Untersuchte Verbindung | Analytischer |
| E(TeU | ||
| (DA51, mg kg) | ||
| ii-Monoglycerid des 4-(2-Carboxy- | 100 | |
| phenylamino)-7-chlorchinolins | ||
| (A) | ||
| 4-(2-Carbomethoxy-phenylamino)- | 70 | |
| 7-chlorchinolin | ||
| (B) | ||
| 4-(2-Carbobutoxy-phenylamino)- | 150 | |
| 7-chlorchinolin | ||
| (C) | ||
Analgetischer Effekt
(DA50 mg/kg)
7-Chlor-4-[2-(tetrahydrofurfuryloxy- 50
carbonyl)-phenylamino)-chinolin (D)
4-(2-Carbomethoxy-phenylamino)- 100
8-chlorchinolin
(E)
8-Chior-4-[2-(tetrahydrofurfuryloxy- 70
carbonyl)-phenylamino]-chinolin (F)
Phenylbutazon 50
3. Untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt.
Die Verbindungen wurden buccal in Suspension in Wasser mit Gummiarabikum verabreicht.
a) Für die Verbindungen A, B, C, D, E und F sind die erhaltenen Werte für DL50 praktisch identisch
= 10 g/kg.
b) Für das Phenylbutazon beträgt die erhaltene Dosis DL50 680 mg/kg.
Somit betragen die therapeutischen Indizes für die Verbindungen D und F 200 bzw. 143, während der
therapeutische Index für Phenylbutazon 13,6 beträgt.
Claims (1)
1. 7- oder 8-Chlor-4-[2-(tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-phenylamino]-chinoline
der allgemeinen Formel
NH
CO—Ο—CH,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR55879A FR5232M (de) | 1966-03-31 | 1966-03-31 | |
| FR55879 | 1966-03-31 | ||
| DER0045631 | 1967-03-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695630A1 DE1695630A1 (de) | 1971-04-22 |
| DE1695630B2 true DE1695630B2 (de) | 1975-10-16 |
| DE1695630C3 DE1695630C3 (de) | 1976-05-20 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3449347A (en) | 1969-06-10 |
| BE696083A (de) | 1967-09-25 |
| DE1695630A1 (de) | 1971-04-22 |
| CH475248A (fr) | 1969-07-15 |
| NL6704352A (de) | 1967-10-02 |
| NL131732C (de) | |
| GB1126860A (en) | 1968-09-11 |
| IL27647A (en) | 1971-11-29 |
| SE300011B (de) | 1968-04-01 |
| DK118286B (da) | 1970-08-03 |
| FR5232M (de) | 1967-07-10 |
| OA02405A (fr) | 1970-05-05 |
| ES338660A1 (es) | 1968-04-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |