DE1695624B2 - 7-chlor-4-eckige klammer auf (2'-bis- hydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino eckige klammer zu -chinolin, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische praeparate - Google Patents

7-chlor-4-eckige klammer auf (2'-bis- hydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino eckige klammer zu -chinolin, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische praeparate

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DE1695624B2 DE19671695624 DE1695624A DE1695624B2 DE 1695624 B2 DE1695624 B2 DE 1695624B2 DE 19671695624 DE19671695624 DE 19671695624 DE 1695624 A DE1695624 A DE 1695624A DE 1695624 B2 DE1695624 B2 DE 1695624B2
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Description

und seine therapeutisch verträglichen Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Umesterung von7-Chlor-4-(2'-methoxycarbonyl-phenyIamino>chinolin und einem 2-Niedrig-alkyl- oder Aryl-5-hydroxy-l,3-dioxan in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels bewirkt, das gebildete cyclische Ketal einer sauren Hydrolyse unterwirft und das so erhaltene 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethylmethoxycarbonyl/-phenylamino]-chinolin gegebenenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in ein entsprechendes Salz überführt.
3. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft das 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbonyO-phenylaminoj-chinolin der Formel
CH2OH
COO —CH
CH2OH
seine Salze mit therapeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säurer, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. Sie besitzen insbesondere eine wichtige analgetische Wirkung und außerdem eine bemerkenswerte antiinflammatorische Wirkung. Sie können zur Behandlung von verschiedenen Schmerzzuständen, wie bestimmten Entzündungskrankheiten, verwendet werden: Muskel-, Gelenk- oder nervöse Schmerzen, Zahnschmerzen, rheumatische Affektionen, Gürtelrose (Zona), Migräne, fiebrige und infektiöse Zustände.
Die Verbindungen besitzen den Vorteil, frei zu sein von jeder Toxizität und von jeder Gewöhnungswirkung, während sie gleichzeitig ein erhöhtes Aktivitätsniveau aufweisen. Sie rufen keine Allergie hervor, wie die Derivate der Salicylsäure. Sie verursachen auch weder Magenbeschwerden noch nervöse Beschwerden. Außerdem rufen sie keine Modifikationen der Blutformel hervor, wie die Phenylbutazon- oder Phenacetinderivate. Schließlich bewirken sie, zum Unterschied vom Propoxyphen, weder Beschwerden de" zentralen Nervensystems noch Verdauungsbe-SSwerden Bei höheren Dosen der erfindungsgemäß hpraestellten Verbindungen treten weder geistige Ver-S S noch Atembeschwerden auf Schließlich bewirkt auch die wiederholte Verabreichung dieser Produkte keine durch eine Anreicherung bedingte Toxi-
211DaS Verfahren zur Herstellung der erfindungsaemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Umesterung 7-Chlor-4-(2'-methoxycarbonyl-phenylamino)-chinoiin und einem 2-Niedrig-alkyI- oder Aryl-S-hydroxv-1 3-dioxan in Gegenwart eines stark alkalischen Mittels bewirkt, das gebildete cyclische Ketal einer
sauren Hvdrolyse unterwirft und das so erhaltene 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbonyl)-
nhenylamino]-chinolin gegebenenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in ein entsprechendes Salz überführt.
In seinen Ausführungsformen kann man das erfindungsgemäße Verfahren noch durch die folgenden Punkte charakterisieren: Als 5-Hydroxy-l,3-dioxan wird 2-Phenyl-5-hydroxy-l,3-dioxan verwendet; als stark alkalisches Mittel wird ein Alkalimetall, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid verwendet" die saure Hydrolyse des cyclischen Ketals wird mit Hilfe einer starken Mineralsaure, wie z. B. Salzsäure, bewirkt.
Es ist nicht erforderlich, das intermediär gebildete cyclische Ketal zu isolieren, was einen Vorteil des Verfahrens bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in Säuresalze übergeführt werden, wie z. B. in Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder auch der Essigsäure, Weinsäure, Benzylsäure. Zitronensäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure.
Das folgende Beispiel und der Versuchsbericht erläutern die Erfindung.
Beispiel
Herstellung von 4-[(2'-Bis-hydroxymethylmethoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlor-chinolin
Man erhitzt 90 g 2-Phenyl-5-hydroxy-l,3-dioxan unter Slickstoffatmosphäre auf 85 C, fügt 390 mg Natriumamid zu und bringt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten aui 90 bis 95' C; dann reduziert man an Temperatur wieder auf 85 C, versetzt mit 39 g 4 -(T- Methoxycarbonyl -phenylamino)-7-chlorchinolin, erhitzt 5 Stunden auf 90 bis 95C und kühlt das Reaktionsgemisch auf 200C ab und schüttet es in ein Gemisch aus 900 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid, rührt und nitriert; man dekantiert die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert sie zur Trockne; der Rückstand wird in 90 ml Wasser von 95° C aufgenommen und mit 18 ml Salzsäure versetzt. Dann rührt man 15 Minuten bei 95°C und läßt über Nacht stehen; dann fügt man 30 ml Ammoniak unter Rühren zu. Der Niederschlag wird mit Äther angeteigt, filtriert, gewaschen und in Chloroform kristallisiert; man erhält 17 g Rohprodukt, das man aus Isopropyliither unter Rückfluß umkristallisiert; man erhält 16,5 g4-[(2'-Bishydroxymethyl - melhoxycarbonyl) - phenylamino]-
-35
40
7-chlorchinolin, das bei 166 bis 167 C schmilzt. Das Produkt ist löslich in Aceton, wenig löslich in Methanol und unlöslich in Wasser und Äther.
Analyse für C19HnO4N2Ct = 372,81:
Berechnet ... C 6Ul, H 4,59, N 7,51, Cl 9,51%;
gefunden .... C 60,9, H 4,9, N 7,5, Cl 9,7%.
Das 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin und seine therapeutisch verträglichen Salze werden buccal, transcutan oder rektal angewandt. Sie können vorliegen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen, Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln und Suppositorien.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 200 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung. Die pharmazeutischen Anwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten und Suppositorien, werden nach den üblichen Methoden hergestellt.
Versuchsbericht
I. Antiinflammatorische Aktivität
Der verwendete Test ist der von D. Branceni, G. Azadian Boulanger und R. J e q u i e r in leicht abgewandelter Form (»Arch. Int. Pharmacodyn.« 1964, 152, 15). Er besteht darin, daß man an Ratten von 160 bis 170 g mit einer einzigen Injektion 500 γ Naphthoylheparamin unter die Fußsohlensehnenhaut einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion die Bildung eines inflammatorischen Ödems hervorruft. Die zu untersuchende Verbindung wird buccal in wäßriger Suspension 1 Stunde vor der Injektion verabreicht. Der maximale Umfang der Hinterpfote wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der Injektion gemessen. Der Unterschied zwischen den beiden Werten dient zur Auswertung des Ausmaßes der Inflammation, die als prozentuale Inflammation gegenüber Vergleichstieren ausgedrückt wird.
Man bestimmt die aktive Dosis 40 (DA40), A h. die Dosis, die die inflammatorische Reaktion um 40% verringert.
II. Ulcerigene Aktivität
Die ulcerigene Aktivität wurde nach dem von B ο i s s i e r et coll., »Ther.« 1967, 22, 157, angeregten ίο Test durchgeführt
Weibliche Ratten von 120 bis 140 g werden 24 Stunden vor Beginn des Versuchs nüchtern gehalten. Man verabreicht die zu untersuchende Verbindung oral in wäßriger Suspension unter einem Volumen von 0,4 ecm pro 100 g des Tieres in verschiedenen Dosen.
Die Tiere werden 7 Stunden nach der Behandlung, d.h. 31 Stunden nach dem Beginn des Nüchternhaltens, getötet, und die Mägen werden entnommen.
Das Ausmaß der Magenschädigungen wird an jedem Magen ausgewertet, wobei ihre Anzahl und ihr Ausmaß registriert werden.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Untersuchte Verbindung Anti- Ulce Ulcerigene
inflam- rigene Aktivität
mato- Aktivität
rische Antiinflam
Aktivität matorische
Aktivität
(mg/kg) (mg/kg)
Erfindungsgemäße 10 175 17,5
7-Chlor-Verbindung
1,2-Diphenyl-4-n-butyl- 10—15 90 6—9
3,5-dioxo-pyrazolidin
Die Dosis DL50 beträgt für die Vergleichsverbindung 80 mg/kg, während sie für die erfindungsgemäße Verbindung mehr als 1 g/kg beträgt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 7-Chlor-4-[(2'-bis-hydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino]-chinolin der Formel
CH.OH
COO-CH
OH
3
DE19671695624 1966-03-17 1967-03-15 7-Chlor-4-eckige Klammer auf (2'-bishydroxymethyl-methoxycarbonyl)-phenylamino eckige Klammer zu -chinolin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate Expired DE1695624C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR53869A FR5310M (de) 1966-03-17 1966-03-17
FR53869 1966-03-17
DER0045513 1967-03-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1695624A1 DE1695624A1 (de) 1971-04-22
DE1695624B2 true DE1695624B2 (de) 1976-02-05
DE1695624C3 DE1695624C3 (de) 1976-09-16

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FR5310M (de) 1967-08-21
DK117564B (da) 1970-05-11
SE300010B (de) 1968-04-01
NL131925C (de)
DE1695624A1 (de) 1971-04-22
CH471127A (fr) 1969-04-15
US3502680A (en) 1970-03-24
GB1126859A (en) 1968-09-11
BE695436A (de) 1967-09-13
IL27584A (en) 1971-10-20
ES338102A1 (es) 1968-03-16
NL6704019A (de) 1967-09-18

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