AT258909B

AT258909B - Verfahren zur Herstellung des neuen 4-(2'-Carbo-α-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins und seiner Salze

Info

Publication number: AT258909B
Application number: AT313166A
Authority: AT
Inventors: Roussel-Uclaf
Original assignee: Roussel-Uclaf
Priority date: 1965-04-02
Filing date: 1966-04-01
Publication date: 1967-12-27
Also published as: OA01937A; ES324999A2

Description


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   Verfahren zur Herstellung des neuen   4-(2'-Carbo-&alpha;-glyceryloxypenylamino)-8-chlorchinolins   und seiner Salze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   4-     - (2'- Carbo -a -glyceryloxyphenyl-     amino)-8-chlorchinolins   der Formel : 
 EMI1.1 
 sowie seiner Salze mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren. 



   In der franz. Patentschrift Nr. 1. 369. 967 ist   ein Verfahren zur Herstellung gewisser Chinolinderi-   vate, wie des 4- (2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-chlorchinolins und des 4-   (2'-Carbobutoxyphenyl-     amino)-7-chlorchinolins,   die eine entzündungshemmende und an algetrische Wirksamkeit besitzen, beschrieben. 



   Nun wurde überraschenderweise festgestellt, dass das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene   4     (2'-carbo-cx-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin   eine beachtliche entzündungshemmende Wirksamkeit und eine noch stärkere und noch verlässlichere analgetische Wirksamkeit besitzt. Ausserdem weist es gegenüber gewissen 7-Chlorchinolinen, beispielsweise Amodiachin und Chlorochin,   den Vorteil auf, weder rhenale noch oculare Toxizität zu zeigen.   



   Das Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4- (2'-Carboalkoxyphenylamino)-8-chlorchinolin einer Umesterung durch Umsetzung mitGlycerinacetonid in Gegenwart eines alkalischen Stoffes unterzieht, dabei das 4- (2'-Carbo-   -&alpha;-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolinacetonid erhält, das durch saure   Hydrolyse das 4- (2'-Car-   bo- < x-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin   ergibt, welches man gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt. 



   Der bei der Umesterung anwesende alkalische Stoff wird aus der Gruppe der Alkalimetalle, wie Natrium,   oder der Alkalimetallamide, wie Natriumamid, ausgewählt.   



   Die Hydrolyse des 4-   (2'-Carbo- < x-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins   wird vorteilhafterweise mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt und man erhält dabei das Chlorhydrat des Chinolinderivates. 



   Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. 

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   Ausführungsbeispiel : Herstellung des 4-   (2'-Carbo-&alpha;-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins.   



   Stufe A : Herstellung des 4-   (2'-Carbo- < x-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolinacetonids  
Man fügt 43 ml Glycerinacetonid zu 30 ml wasserfreiem Toluol hinzu, erwärmt unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 120 bis 1250C und destilliert das Azetrop Wasser/Toluol und schliesslich unter Vakuum das Toluol ab. 



   Nach Kühlen auf eine Temperatur von   700C   führt man 130 mg Natriumamid ein und erwärmt 11/2 h lang auf etwa   900C.   



   Man bringt schliesslich auf eine Temperatur von 60 C, führt dann 10, 4 g   4-   (2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin ein und erwärmt unter Vakuum 5 h lang auf etwa 80 C. 



   Man kühlt, giesst die Lösung in ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid (10   : l), rührt   und dekantiert. 



   Man extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockene. 



   Man verreibt   denRückstand     inPetroläther,   filtriert, saugt ab, trocknet und erhält 12,5 g 4- (2'-Car-   bo-&alpha;-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolinacetonid. das   nach Umkristallisieren in Äthylalkohol bei 1150C schmilzt. 



   Die Verbindung ist in Wasser und Äther unlöslich und in Aceton, Benzol und Chloroform sowie in der Wärme in Äthylalkohol und Isopropyläther löslich. 



   Analyse :C22H21O4N2Cl = 412, 86 ; 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 63,99, <SEP> H% <SEP> 5,13, <SEP> N% <SEP> 6,78, <SEP> Cl% <SEP> 8, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64,1, <SEP> 5,1, <SEP> 7,1, <SEP> 8, <SEP> 6.
<tb> 
 



   Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. 



   Man stellt den Ausgangsstoff, das 4- (2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin auf folgende Weise her :
Man führt   15g 4, 8-Dichlorchinolin,   hergestellt nach   D. S. TARBELL, J. Am. Soc., 68,   1277   [1946],   in 75 ml 2n Salzsäure ein, fügt 11,5 g Methylanthranilat zu und erwärmt unter Rühren 3 h lang zum Rückfluss. 



   Man kühlt 1 h lang in einem Eisbad, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält das 4- (2'-Carbomethoxyphenylamino) -8-chlorchinolinchlorhydrat. 



   Um die freie Base zu erhalten, löst man das Chlorhydrat in 200 ml Äthylalkohol, fügt 50 ml konz. Ammoniak bis zur deutlich basischen Reaktion zu und kühlt in einem Eisbad. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Ätherund trocknet. Nach Umkristallisieren in Äthylalkohol erhält man 13 g 4- (2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin, F = 183-1840C. 



   Stufe B : Herstellung des 4-   (2'-Carbo-&alpha;-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins  
Man nimmt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene 4-   (2'-Carbo-&alpha;-glyceryloxy phenyllamino)-   -8-chlorchinolinacetonid in warmem Wasser auf, setzt dann Salzsäure zu und erwärmt 15 min lang   auf 950C.    
 EMI2.2 
 
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. 



   Um die freie Base zu erhalten, löst man das Chlorhydrat wieder in auf   60 C rwärmtemDi-   methylformamid, setzt nach Filtrieren Wasser und einige ml Triäthylamin zu und kühlt 1 h lang. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter Vakuum und erhält 13   g 4- (2' -Carbo-ct -gly-     ceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin,   das man in Tetrahydrofuran umkristallisiert ;   F=184-185 C.   



   DieVerbindung bildet Nadeln, die in Wasser, Äther und Benzol unlöslich und in Aceton und Äthylalkohol sehr wenig löslich sind. 



   Analyse :C19H17ClN2O4=372,8; 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 61, <SEP> 21, <SEP> H% <SEP> 4,59, <SEP> Cl% <SEP> 9, <SEP> 51, <SEP> N% <SEP> 7,52;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 1, <SEP> 4, <SEP> 7, <SEP> 9, <SEP> 2, <SEP> 7, <SEP> 8.
<tb> 
 



   Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. 



    4-(2'-Carbo-&alpha;-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin-chlorhydrat:  
Man erwärmt eine Suspension von 5 g 4-   (2'-Carbo-&alpha;-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin   in 50 ml Methylalkohol zum   Rückfluss   und fügt 8 ml Methylalkohol, welcher 6,   651o   Salzsäure enthält, zu. Durch Kühlen kristallisiert das Chlorhydrat. Man trennt es hierauf durch Absaugen ab und trocknet 

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 unter Vakuum. 



   4-   (2'-Carbo-ct-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolintartrat :  
Man erwärmt eine Suspension von 4 g 4-   (2'-Carbo-cx-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin   in 80 ml absolutem Äthylalkohol zum Rückfluss und setzt dann eine Lösung von 2 g Weinsäure in 20 ml absolutem Äthylalkohol zu. Durch Kühlen kristallisiert das Tartrat. Es wird hierauf durch Absaugen abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. 



   Wie schon vorher erwähnt, weisen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine beachtlich analgetische sowie eine bedeutende entzündungshemmende Wirksamkeit. 



   Sie können zur Behandlung von verschiedenen Schmerzzuständen sowie von schmerzhaften oder nicht schmerzhaften entzündlichen Erscheinungen, Schmerzen der Muskel, Gelenke oder Nerven, Zahnschmerzen, rheumatischen Anfällen, Gürtelrose, Migräne, Fieberzuständen und Infektionen verwendet werden. 



   Das 4-   (2'-Carbo- < x-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin   in Form der freien Base oder von Salzen wird peroral, transcutan, lokal als äussere Anwendung auf die Haut oder die Schleimhäute oder rectal angewendet. 



   Die Verbindung kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder in Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, oder als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Pomaden und Cremes dargeboten werden. 



   Die wirksame Dosis stuft sich ab zwischen 0, 10 g und 0, 40 g/Verabreichung und 0,60 g und 1, 50 g pro Tag für Erwachsene in Abhängigkeit vom Wege der Verabreichung. 



   Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragées, Suppositorien, Pomaden und Cremes werden nach bekannten Verfahren hergestellt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren   zur Herstellung des neuen 4- (2'-C arbo-ot-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins   und seiner Salze mit therapeutisch verträglichen   Mineralsäuren oder organischen Säuren, dadurch     ge kennz ei chn et, dass manein4- (2' -Carboalkoxyphenylamino) -8 -chlorchinolin einer Umesterung    durch Umsetzung mit Glycerinacetonid in Gegenwart eines alkalischen Stoffes unterzieht, dabei das 4-   (2'-Carbo-&alpha;

  -glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolinacetonid   erhält, das durch saure Hydrolyse   das 4- (2'-Carbo-cc-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin   ergibt, welches man gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt. 
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Claims

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