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Verfahren zur Herstellung des antiinflammatorisch und analgetisch
wirksamen 4-[2'-((3 himethylamino-äthoxycarbonyl)-phenylaminoj-7-chlor-chinolins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellungvon 4-[2'-(ß-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlor-chinolin
der Formel
und von dessen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise 4-(2'-Methoxycarbonyl-phenylamino)-7-chlor-chinolin mit Dimethylaminoäthanol
nach folgendem Reaktionsschema
umestert. Die freie Base kann durch Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen
Säure in ihre Salze umgewandelt werden.
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Beispiel Man gibt in einen Kolben von 100 ccm Inhalt unter Stickstoff
40 ccm ß-Dimethylaminoäthanol und dann 0,05 g Natrium. Wenn das Natrium sich vollständig
aufgelöst hat, versetzt man mit 12 g 4-[2'-Methoxycarbonyl-phenylamino]-7-chlor-chinolin.
Man erhitzt unter Stickstoff 5 Stunden bei 120 bis 125'C. Dann läßt man die Reaktionsmischung
auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt sie anschließend in 400 ccm Wasser. Der
entstandene Niederschlag wird 1 Stunde bei 0°C gehalten und dann abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 10 g Rohprodukt, das man
durch Auflösen in 500 ccm warmem Äther, Behandeln mit Kohle zur Entfärbung, Filtrieren
. und Eindampfen zur Trockne reinigt. Der trockene Rückstand wird in 250 ccm Hexan
bei Rückflußtemperatur wieder aufgelöst. Man filtriert die heiße Lösung und läßt
durch Abkühlen auskristallisieren. Man kühlt 1 Stunde auf Eistemperatur, saugt den
kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit etwas Hexan und trocknet ;m Vakuum.
Man erhält so 7,5 g (52% Ausbeute) reines 4-[2'-(ß-Dimethylamino - äthoxycarbonyl)
- phenylamino] - 7 - chlorchinolin.
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Die Verbindung ist fest und farblos; sie kristallisiert in Nadeln.
Die Verbindung ist löslich in Alkohol,
Äther, Aceton, Benzol, Chloroform
und verdünnten wäßrigen Säuren; wenig löslich in Olivenöl und unlöslich in Wasser,
verdünnten Alkoholen und verdünnten wäßrigen Alkalien. Der auf der Kofler-Bank bestimmte
Schmelzpunkt beträgt 90°C. Die Verbindung ist neu.
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Analyse für C9-oH2oC102Na; Molekulargewicht = 369,8. Berechnet C 64,95,
H 5,45, O 8,65, N 11,36, Cl 9,580/0; gefunden C 64,8. H 5.5, O 8,7, N 11.5, Cl 9,7'o.
Das Dihydrochlorid wird durch Auflösen von 4 - [2'- ((3 - Dimethylamino - äthoxycarbonyl)
- phenylaminoj-7-chlor-chinolin in Alkohol und Zugabe der stöchiometrischen Menge
von Salzsäure hergestellt. Das Dihydrochlorid bildet gelbe Prismen, die in Wasser
und Alkohol löslich und in Aceton, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich sind.
Die Verbindung schmilzt bei 210 bis 212C. Die Verbindung ist neu.
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Analyse für C2oHr@O2NOCIs; Molekulargewicht = 442,8.
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Berechnet C 54,25, H 5,00. N 9,49, Cl 24,020/,j; gefunden C 54,
1, H 5,0, N 9,2, Cl 23,60/0. Das Monohydrochlorid wird auf ähnliche Weise
hergestellt (d. h. durch Salzbildung eines Moleküls der Base mit einem Molekül Salzsäure).
Die Verbindung bildet weiße, gelblich widerscheinende Prismen, die in Wasser praktisch
unlöslich und in verdünnten wäßrigen Säuren löslich sind. Die Verbindung ist unlöslich
in organischen Lösungsmitteln. Sie schmilzt bei 188°C. Sie ist neu.
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Das Dinitrat wird auf ähnliche Weise hergestellt (durch Salzbildung
eines Moleküls der Base mit 2 Molekülen Salpetersäure). Die Verbindung bildet gelbe
Prismen, die in Wasser löslich, in Alkohol wenig löslich und in Äther, Aceton, Benzol
und Chloroform unlöslich sind. Sie schmilzt bei 170 bis 172°C unter Zersetzung.
Die Verbindung ist neu.
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Die Ausgangsverbindung, 4-[2'-Methoxycarbonylphenylamino]-7-chlor-chinolin,
wird durch Kondensation von Anthranilsäuremethylester mit 4,7-Dichlorchinolin in
einer Mineralsäure hergestellt (vgl. das belgische Patent 619 997).
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte freie Base und
ihre Salze zeigen erhebliche antiinflammatorische und analgetische Wirkung. Die
Verbindungen können deshalb zur Behandlung von allen Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen,
Rheuma, Zahn- oder Knochenschmerzen, Zona, Migräne und fieberhaften Erkrankungen
verwendet werden.
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Das 4 - [2'- (ß - Dimethylamino - äthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlor-chinolin
und dessen Salze werden auf bukkalem oder transkutanem Weg oder durch örtliche Auftragung
auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Wege angewendet. Aus den erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen können Lösungen oder injizierbare Suspensionen in Ampullen
oder Fläschchen für mehrmalige Darreichung gefüllt oder gegebenenfalls überzogene
Tabletten, Suppositorien oder Salben hergestellt werden.
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Die Dosierung beträgt 0,050 g bis 0,200 g pro Einnahme und 0,l00 g
bis 1,000g pro Tag beim Erwachsenen je nach der Art der Verabreichung.
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Pharmakologische Prüfung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Verbindungen a) Analgetische Wirkung Der angewendete Test beruht auf
der von K o s t u und Mitarbeiter in Fed. Proc., 1959, 18, S.412, mitgeteilten Tatsache,
daß nach der intraperitonealen Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte
Bewegungen auftreten, die durch Strekkungen und Torsionen gekennzeichnet sind und
länger als 6 Stunden anhalten können. Analgetika beugen diesem Syndrom vor oder
unterdrücken es. Man verwendet eine Lösung von 6% Essigsäure in Wasser, das mit
I00;'0 Gummiarabikum versetzt wurde. 0,01 ccm/g (10 mg/kg) Essigsäure lösen das
Syndrom unter diesen Bedingungen aus. Die Analgetika werden auf bukkalem Wege 1,12
Stunde vor der intraperitonealen Injektion von Essigsäure gegeben; die Mäuse sind
seit dem Abend vor dem Versuch nüchtern. Für jede Dosis und für die Vergleichsversuche,
die bei jedem Versuch durchgeführt werden, verwendet man eine Gruppe von fünf Mäusen.
Die Streckungen werden bei jeder Maus beobachtet und notiert und dann für jede Gruppe
von fünf Mäusen in zwei Beobachtungszeiträumen von 5 Minuten, nämlich von 0 bis
5 Minuten nach der Injektion und von 15 bis 20 Minuten nach der Injektion, zusammengezählt.
Die in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse entsprechen dem Mittel von
drei Versuchen pro Dosis und dem Mittel von drei Vergleichsversuchen.
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Der Prozentsatz der Streckungen der behandelten Mäuse in bezug auf
die Vergleichsmäuse wurde ebenfalls berechnet.
| Zahl der Streckungen Prozentsatz der |
| Streckungen, bezogen auf |
| 0 bis 5 Minuten 15 bis 20 Minuten Gesamtzahl die Vergleichsgruppe |
| Vergleichsgruppe ................... 136 79 215 |
| Menge der geprüften Verbindung |
| 50 mg/kg ....................... 71 37 108 50 |
| 100 mg/kg ....... .--------------- 31 35 66 31 |
| 200 mg/kg ....................... 8 18 26 12 |
Die mittlere aktive Dosis oder DEso beträgt also 50 mg/kg auf bukkalem
Weg. Die mittlere aktive Dosis DE5o von Acetylsalicylsäure (A) bei dem gleichen
Test beträgt etwa 165 mg(kg (ebenfalls auf bukkalem Weg verabreicht).
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung ist
also bei diesem Test aktiver als A.
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b) Antiinflammatorische Wirkung A. Test des Pfotenödems bei der Ratte
Der angewendete Test besteht darin, Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 170 g bei
einer einzigen Injektion 500y Naphthoylheparamin unter die Fußsohlensehnenhaut einer
Hinterpfote zu spritzen. Diese Injektion bewirkt die Bildung eines entzündliehen
Odems. Die zu prüfenden Verbindungen werden auf bukkalem Weg 1 Stunde vor der Injektion
verabreicht. Der maximale Umfang der beiden Hinterpfoten wird 3 Stunden nach der
Injektion gemessen, und der Unterschied zwischen den Umfängen der beiden Hinterpfoten
von jedem Tier (Pfote nach der Injektion von Naphthoylheparamin und unversehrte
Pfote) dient zur Bestimmung der Stärke der Entzündung.
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Der Entzündungsgrad bei den behandelten Ratten wird in Prozent, bezogen
auf den der Vergleichstiere, ausgedrückt.
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Folgende Ergebnisse wurden erhalten
| Mit A |
| Mittlere effektive Dosis DE5o = 100 mg/kg |
| Mit 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl- |
| 4 n-butyl-pyrazolidin (B) |
| Mittlere effektive Dosis DEw = 30 mg/kg |
| Mit 4-(3'-Diäthylamino-methyl- |
| 4'-hydroxyanilino)-7-chlor- |
| chinolin-dihydrochlorid (C) |
| Mittlere effektive Dosis = >200 mg/kg |
| Mit 4-[2'-(ß-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-phe- |
| nylamino]-7-chlor-chinolin |
| Die mittlere effektive Dosis beträgt 30 mg/kg |
| sowohl auf bukkalem als auch auf subkutanem |
| Weg. |
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung hat also bei diesem Test die gleiche
Wirkung wie B und ist A und C überlegen. B. Erythematest mit UV-Strahlung Bei diesem
Test wird eine Gruppe von Meerschweinchen mit einer UV-Lampe 2 Minuten lang aus
einer Entfernung von 20 cm bestrahlt. Der Wirkstoff wird 1 Stunde vor der Bestrahlung
auf bukkalem Weg verabreicht. Man untersucht die Tiere 2 Stunden nach der Bestrahlung
und stellt den Erythemagrad fest. Der Erythemagrad der behandelten Tiere wird in
Prozent, bezogen auf den der Vergleichstiere, ausgedrückt, welche bestrahlt wurden,
nachem sie nur das Lösungsmittel oder das Dispersionsmittel erhielten.
| A: Mittlere effektive Dosis = 50 bis 100 mg/kg |
| C : Mittlere effektive Dosis = > 200 mg/kg |
| Erfindungsgemäß hergestellte Verbindung: |
| Mittlere effektive Dosis = 30 mg/kg |
Das 4 - [2'- (ß - Dimethylamino - äthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlor-chinolin
wirkt also bei diesem Test erheblich stärker als A.