BRPI0807571A2 - Compostos de hidroxilamina e métodos de seu uso - Google Patents
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Description
“COMPOSTOS DE HIDROXILAMINA E MÉTODOS DE SEU USO” Referência cruzada aos pedidos de patente relacionados
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório U.S. No. de série 60/891.140 depositado em 22 de fevereiro de 2007, cuja descrição está aqui incorporada pela referência na íntegra.
Campo da invenção
Esta invenção diz respeito a compostos inéditos de hidroxilamina, composições farmacêuticas contendo tais compostos, e usos destes. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos inéditos de hidroxilamina que podem ter propriedades antioxidantes e/ou de captação de radical livre e que assim podem ser usados, inter alia, para o tratamento de vários estados de doença, desordens ou condições.
Fundamentos da invenção
Várias patentes e outras publicações são aqui referenciadas. Os conteúdos de cada uma destas patentes e publicações são incorporados aqui pela referência na íntegra. Os conteúdos na íntegra dos pedidos de patente co-pendentes U.S. Nos. 2004/0002461, 2005/0130906 e 2005/0131025 estão aqui incorporados pela referência.
Angiogênese é um processo complexo do desenvolvimento e formação de novos vasos sanguíneos. Angiogênese ocorre em resposta a sinais específicos e envolve um processo complexo caracterizado pela infiltração da lâmina basal pelas células endoteliais vasculares em resposta ao sinal de crescimento angiogênico, degradação da matriz extracelular e migração das células endoteliais no sentido da fonte do sinal(s), e subsequente proliferação e formação do tubo capilar. Fluxo sanguíneo através do capilar recém-formado é iniciado depois que as células endoteliais entram em contato e conectam com um capilar préexistente.
Angiogênese é altamente regulada e envolve um equilíbrio entre vários estimuladores e inibidores angiogênicos. Normalmente, para indivíduos maduros, não existe muita formação de vasos novos, que significa que o equilíbrio que ocorre naturalmente entre estimuIadores e inibidores endógenos de angiogênese fortemente favorece os inibidores. Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345- 355. Entretanto, existem alguns exemplos em que neovascularização ocorre em condições fisiológicas normais, tais como cicatrização de ferida, regeneração do órgão, desenvolvimento embriogênico, e processos reprodutivos femininos, mas a angiogênese é severamente regulada e espacial e temporalmente delimitada. Por outro lado, em condições de angiogênese patológica, tal como a caracterização de crescimento de tumor sólido, estes controles regulatórios falham.
Quando os controles regulatórios são comprometidos e angiogênese desregulada se torna patológica, isto pode levar a progressão prolongada de muitas doenças neoplásticas e não neoplásticas. Inúmeras doenças sérias são dominadas por neovascularização anormal e incluem crescimento de tumor sólido e metástases, artrite, alguns tipos de desordens dos olhos, e psoríase. Ver, por exemplo, revisões pode Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; FoIkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein e 5 Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175- 203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; e Folkman et al., 1983, Science 221:719-725. Como com tecidos saudáveis, tumores requerem vasos sanguíneos para sustentar as células base. Em inúmeras condições patológicas, o processo de angiogênese pode ainda contribuir para o estado de doença. De fato, alguns investigadores sugeriram que o crescimento de tumores sólidos depende 10 da angiogênese. Folkman e Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447.
Espécies de oxigênio reativo (ROS), tais como superóxido e peróxido de hidrogênio, foram reportados como induzindo a angiogênese in vivo, possivelmente por meio de sobre-regulação de óxido nítrico sintase induzível e maior produção de óxido nítrico endógeno. Politarchou & Papadimitriou, 2005, Eur. J. Pharmacol. 510:31-38. ROS também repor15 taram o estímulo da liberação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e mediação da ativação de um caminho de sinalização de MAP quinase (Mitogen Activated Protein Quinases) por VEGF. Kuroki et al., 1996, J. Clin. Invest. 98:1667-1675; Cho et al., 2001, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280: H2357-H2363.
Certos antioxidantes também mostraram ter atividade que inibe angiogênese, por 20 exemplo, superóxido dismutase e o nitróxido TEMPOL (radical 4-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina-N-oxil), mas não o produto reduzido de TEMPOL, a hidroxilamina TEMPOL-H (2,2,6, 6-tetrametilpiperidina-l,4-diol). Outros agentes antiangiogênicos incluem antagonistas de VEGF, antagonistas de bFGF, ou antagonistas de óxido nítrico sintase (NOS), tais como éster metílico de Νω-nitro-l-arginina (L-NAME) e dexametasona.
O fígado é a maior glândula no corpo e exerce um papel vital, entre outras coisas,
na digestão, metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, armazenamento de vitaminas, minerais, e carboidratos, produção de fatores de coagulação do sangue, destruição de bactérias no sangue e desentoxicação do corpo de substâncias endógenas e exógenas. Dado o amplo espectro do fígado das funções, doenças e patologias do fígado podem ter efeitos sistêmicos que variam amplamente no corpo. Uma patologia como esta é hepatite.
Hepatite é um termo generalizado para inflamação do fígado. Inflamação do fígado pode ser crônica ou aguda, e afeta milhões de indivíduos no mundo todo. A maioria destes casos é classificada como hepatite infecciosa, significando que eles são capazes de transmissão aos outros. Hepatite infecciosa é tipicamente causada por vírus, mais comumente o 35 vírus da hepatite A (HAV), hepatite B (HBV)1 e hepatite C (HCV). Outras fontes de hepatite infecciosa incluem o vírus da hepatite D (HDV), vírus da hepatite E (HEV), e os vírus da hepatite FeG putativa, bem como bactérias e outros vírus comuns, tal como citomegalovírus, vírus Epstein-Barr1 vírus herpes simplex (HSV)1 e vírus Varicella-Zoster1 entre outros.
Hepatite também pode ser classificada como não infecciosa, significando que ela não é capaz de transmissão a outros. Exemplos de hepatite não infecciosa incluem hepatite alcoólica, hepatite tóxica/induzida por medicamento, hepatite autoimune, e hepatite granu5 lomatosa. Hepatite alcoólica pode surgir de consumo excessivo de bebidas alcoólicas. Hepatite tóxica/induzida por medicamento é o produto de exposição a uma toxina, medicamento ou substância química. Exemplos de toxinas comuns que induzem hepatite tóxica/induzida por medicamento são aflatoxina ou amanitina (de cogumelos venenosos). Hepatite autoimune resulta principalmente de um ataque mediado por célula (célula citotóxica T) 10 no tecido do fígado. Hepatite granulomatosa é caracterizada por um acúmulo anormal de células brancas do sangue no fígado.
Cirrose do fígado resulta do dano às células do fígado de toxinas, inflamação, desarranjos metabólicos e outras causas. Células danificadas e mortas do fígado são substituídas por tecido fibroso, isto é, cicatrização do fígado. Células do fígado regeneram em um 15 padrão anormal, formando nódulos que são rodeados pelo tecido fibroso. A arquitetura do fígado anormal brilhoso eventualmente resulta, e isto pode levar à diminuição do fluxo sanguíneo para o fígado e através dele, resultando em anormalidades bioquímicas e funcionais.
Retinite pigmentosa é o nome dado a um grupo de doenças dos olhos genéticas que afetam a retina. Retinite pigmentosa causa a degeneração de células do fotorreceptor 20 na retina. À medida que a doença progride e mais células de bastão se degeneram, pacientes perdem sua visão periférica. Pacientes com retinite pigmentosa frequentemente apresentam um anel de perda de visão na sua periferia média com pequenas ilhas de visão na sua periferia muito distante. Outros reportam a sensação da visão do túnel, embora eles vejam o mundo através de um canudinho. Muitos pacientes com retinite pigmentosa retêm 25 um pequeno grau de visão central em toda sua vida.
O estresse oxidativo é uma patologia associada com hepatite tanto infecciosa quanto não infecciosa e pode contribuir para a progressão da doença (Emerit I et al. (2005) Hepatogastroenterology 552:530-6; Pemberton PW et al. (2004) Biochim. Biophys. Acta. 1689:182-9, e Loguercio C et al. (2003) Free Radie. Biol. Med. 34:1-10). Antioxidantes são 30 um meio de dieta para combater o estresse oxidativo. De fato, antioxidantes demonstraram exercer um efeito hepatoprotetor (Amin UM et al. (2005) Life Sei. 77:266-78), e propuseram como um tratamento suplementar para hepatite (Dikici I et al. (2005) Clin. Biochem.. 38:1141-4; Medina J et al. (2005) Drugs 65:2445-61; Melham A et al. (2005) J. Clin. Gastroenterol. 39:737-42; e, Peterhans E (1997) J. Nutr. 127:962S-965S).
As várias formas de hepatite são tipicamente tratadas com vários regimes quimiote
rápicos. Entretanto, muitos medicamentos atualmente usados para tratar podem apresentar efeitos colaterais indesejáveis. Assim, medicamentos mais novos e métodos de tratar com menos efeitos colaterais ou menos severos são desejáveis. Além do mais, também é desejável obter medicamentos que podem funcionar sinergisticamente com terapias já existentes para melhorar sua eficácia ou que podem alvejar a base molecular, bioquímica ou fisiológica para hepatite.
O sistema complemento é uma arma importante no arsenal do corpo para defesa imunológica contra patógenos estranhos. Proteínas do complemento são ativadas em uma cascata enzimática que pode ser disparada por vários sinais, e procede através de um de três caminhos principais, denominados caminhos clássicos, alternativos ou de lectina. Estes caminhos resultam na geração de peptídeos anafilatóxicos, incluindo C3a e C5a, e podem culminar na formação do complexo de ataque à membrana C5b-9 (MAC), que funciona para Iisar células invasoras. As anafilotoxinas podem exercer seus efeitos nos vasos sanguíneos facilitando a inflamação, bem como a contração do músculo liso e um aumento na permeabilidade vascular.
Em certas situações, o sistema complemento pode produzir efeitos deletérios. Por exemplo, a ativação inapropriada do complemento pode resultar em dano às células endógenas. O complemento pode exacerbar o dano aos tecidos em doenças autoimunes mediadas por anticorpo, tais como miastenia gravis e Iupus eritematoso sistêmico, especialmente quando complexos imunes são produzidos, e pode exacerbar o dano ao tecido depois da isquemia (Liszewski MK et al. (1998) Expert Opin. Investig. Drugs. 7:323-31). O complemento também implicou na facilitação ou exacerbação de vários estados de doença, incluindo glomerulonefrite, síndrome respiratória adulta e rejeição de tecidos transplantados (Glovsky MM et al. (2004) Ann. Allergy Asthma Immunol. 93:513-22; Colvin RB et al. (2005) Nat Rev Immunol. 5:807-17). Também observou-se que a lesão do tecido mediada pelo complement resulta de situações de bioincompatibilidade, tais como as encontradas em pacientes que se submetem a diálise ou desvio cardiopulmonar (Mollnes TE (1998) Vox Sang. 74 Suppl 2:303-307).
Danos ao tecido mediados pelo complemento são diretamente mediados pelo MAC, e indiretamente pela geração das anafilatoxinas C3a e C5a. Estes peptídeos induzem dano por meio de seus efeitos nos neutrófilos e células tronco. A regulação do complemento nas etapas de ativação C3 e C5 é fornecida pelas proteínas tanto do plasma quando da membrana. Os inibidores das proteínas plasmáticas incluem proteína que se liga ao fator H e C4 e as proteínas da membrana regulatória localizadas nas superfícies incluem receptores do complemento 1 (CRI), fator que acelera o declínio (DAF), e proteína de cofator de membrana (MCP). Estas proteínas inibem os C3 e C5 convertases (proteases de múltiplas unidades), promovendo dissociação dos complexos de múltiplas subunidades e/ou inativação dos complexos por meio da proteólise (catalisada pelo fator I).
O complemento também implicou em formação de adenose. Adenose é o nome dado a depósitos extracelulares localizados na área dos olhos entre o epitélio pigmentado retinal (RPE) e membrana de Bruch e, algumas vezes localizado na periferia retinal (Lewis HB et al. (1986) Ophthalmoiogy 93:1098-1111). Adenose contém vários lipídeos, proteínas, polissacarídeos e glicosaminoglicanas e proteínas de adenose são frequentemente encon5 tradas oxidativamente modificadas (Crabb JW et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99:14682-7). A deposição de adenose ocorre principalmente em indivíduos velhos e é um fator primário de patogênese de degeneração macular relacionada à idade (AMD) (AbdelsaIam A et al. (1999) Surv. Opthalmol. 44:1-29).
Embora os mecanismos precisos que levam à formação de adenose e deposições tenham sido somente parcialmente caracterizados, existe especulação que escombros celulares do RPE servem como um estímulo para inflamação e, por sua vez, fornecem um sítio de nucleação potencial para o acúmulo de adenose (Johnson LV et al. (2000) Exp. Eye Res. 70:441-9; e, Johnson LV et al. (2001) Exp. Eye. Res. 73:887-96). No suporte a esta hipótese, vários mediadores inflamatórios, incluindo os constituintes do complemento C3a, C5a, e o MAC foram observados na adenose (Luibl V et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:378-85), e observou-se que tais componentes estão co-localizados com uma proteína que ativa o complemento, proteína beta amilóide, em vesículas sub-estruturais na adenose (Johnson LV et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99:11830-5). Além do mais, trabalho recente demonstrou que neutralização de C3a ou C5a ou seus respectivos receptores reduziu a neovascularização em AMD (Nozaki M et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2006 Feb 1; [publicação eletrônica antes da impressão]. Estas observações indicam que o complemento pode exercer um papel na iniciação ou progressão da formação de adenose e deposição. Como tal, o complemento é um alvo atrativo para inibir a deposição de adenose.
Até hoje, não existem inibidores viáveis clinicamente da ativação do complemento, embora existam certos candidatos pa uso clínico. Tais candidatos incluem uma forma recombinante do receptor do complemento 1 conhecido como receptor do complemento 1 solúvel (sCRI) e um anticorpo anti-C5 monoclonal humanizado (5GI.I-scFv). Ambas substâncias mostraram suprimir a ativação do complemento em modelos animais in vivo (Kalli KR et al. (1994) Springer Semin. Immunopathol. 15:417-31; e, Wang et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sei. U S UM. 93:8563-8). Entretanto, cada substância possui a desvantagem de ser proteínas de peso molecular grande (240 kDa e 26,000 kDa, respectivamente) que são difíceis de fabricar e devem ser administradas por infusão. CD59, que bloqueia a montagem do MAC, também foi proposta como um agente terapêutico potencial, mas mostrou atividade limitada in vitro (Song H et al. (2003) J. Clin. Invest. 111:1875-85). Desta maneira, pesquisa recente enfatizou o desenvolvimento de agentes ativos menores que são mais fáceis de distribuir, mais estáveis, e menos tóxicos ao paciente aos quais eles são administrados.
Os olhos podem experimentar inúmeras doenças e outras condições deletérias que afetam sua capacidade de funcionar normalmente. Muitas tais condições podem ser encontradas no interior e acima de tudo particularmente no fundo dos olhos, onde fica o nervo ótico e a retina, sete camadas de células alternantes e processos que convertem um sinal luminoso em um sinal neural. Doenças e condições degenerativas do nervo ótico e retina são a causa que leva à cegueira em todo o mundo.
Uma condição degenerativa significativa da retina é degeneração macular, também referida como degeneração macular relacionada à idade (AMD). AMD é a causa mais comum de perda de visão nos Estados Unidos em indivíduos com 50 anos ou mais e sua prevalência aumenta com a idade. AMD é classificada tanto como úmida (neovascular) ou seca 10 (não neovascular). A forma seca da doença é mais comum. Ela ocorre quando a retina central se torna distorcida, pigmentada e, mais comumente, afinada. A forma úmida da doença é responsável pela perda mais severa da visão. A forma úmida da degeneração macular é normalmente associada ao envelhecimento, mas outras doenças que podem causar degeneração macular úmida incluem mio[ia severa e algumas infecções intraoculares como his15 toplasmose, que pode ser exacerbada em indivíduos com AIDS. Uma variedade de elementos pode contribuir para a degeneração macular, incluindo constituição genética, idade, nutrição, hábito de fumar e exposição à Iuz solar.
Retinopatia associada a diabetes é uma causa que leva à cegueira em diabetes tipo
1 e também é comum na diabetes tipo 2. O grau de retinopatia depende da duração da dia20 betes e geralmente começa a ocorrer dez ou mais anos depois do início da diabetes. Retinopatia diabética pode ser classificada como (1) retinopatia não proliferativa ou de fundo, caracterizada por maior permeabilidade capilar, edema, hemorragia, microaneurismas e exudatos, ou 2) retinopatia proliferativa, caracterizada por neovascularização que se estende da retina para o vítreo, cicatriz, formação de tecido fibroso e potencial para desanexação 25 retinal. Acredita-se que a retinopatia diabética é causada, pelo menos em parte, pelo desenvolvimento de proteínas glicosiladas em virtude da glicose sanguínea alta. Proteínas glicosiIadas geram radicais livres, resultando e, dano do tecido oxidativo e depleção de espécies celulares de captadores de oxigênio reativo (ROS), tal como glutationa.
Várias outras menos comuns, mas contudo retinopatias debilitantes incluem mem30 brana neovascular coroidal (CNVM), edema macular cistóide (CME, também referido como edema macular ou inchaço macular), membrana epi-retinal (ERM) (dobra macular) e furo macular. Em CNVM, vasos sanguíneos anormais que originam da coróide crescem para as camadas da retina. Os novos vasos frágeis facilmente se quebram fazendo com que sangue e fluido formem poços nas camadas da retina. Em CME, que pode ocorrer como um resulta35 do da doença, lesão ou cirurgia, fluidos coletados nas camadas da mácula, causando visão central borrada, distorcida. ERM (dobra macular) é uma membrana tipo celofane que se forma sobre a mácula, afetando a visão central causando mancha e distorção. À medida que progride, a tração da membrana na mácula pode causar inchaço. ERM é visto mais frequentemente em pessoas com mais de 75 anos de idade. Sua etiologis é desconhecida, mas pode ser associada a retinopatia diabética, desanexação vítrea posterior, desanexação retinal ou trauma, entre outras condições.
Fitotoxicidade retinal é induzida pela exposição dos olhos à iluminação retinal de
um microscópio em operação posicionado para cirurgia dos olhos de abordagem temporal ou de Iasers usado por militares. Estas fontes de Iuz têm o potencial para lesão induzida pela Iuz da fossa (M.A. Pavilack e R.D. Brod "Site of Potential Operating Microscope Lightinduced Phototoxicity on the Human Retina during Temporal Approach Eye Surgery" Oph10 thalmol. 2001, 108(2):381-385; H. F. McDonald e MJ. Harris "Operating microscope-induced retinal phototoxicity during pars plana vitrectomy" Arch. Ophthalmol. 1988 106:521-523; Harris M.D. et al. "Laser eye injuries in military occupations" Aviat. Space Environ. Med. 2003, 74(9):947-952). O dano também pode ocorrer mediante tratamento da superfície chata das córneas depois de fitoterapia de Iase excimer (Seiji Hayashi et al. "Oxygen free radical dam15 age in the cornea after excimer laser therapy" Br. J. Ophthalmol. 1997, 81:141-144).
Retinite pigmentosa é uma outra condição como esta dos olhos que ameaça cegueira.
Estresse oxidativo implicou no desenvolvimento ou aceleração de inúmeras doenças ou desordens oculares, incluindo AMD e as várias retinopatias descritas anteriormente 20 (ver, por exemplo, Ambati et al., 2003, Survey of Ophthalmology 48: 257-293; Berra et al., 2002, Arch. Gerontol. Geriatrics 34: 371-377), bem como uveítes (por exemplo, Zamir et al., 1999, Free Rad. Biol. Med. 27: 7-15), catarata (por exemplo, M. Lou, 2003, Prog. Retinal & Eye Res. 22: 657-682), glaucoma (por exemplo, Babizhayev & Bunin, 2002, Curr. Op. Ophthalmol. 13: 61-67), inflamações da córnea e conjuntiva, várias distrofias da córnea, dano 25 pós-cirúrgico ou associado ao UV (por exemplo, Cejkova et al., 2001, Histol. Histopathol. 16: 523-533; Kasetsuwan et al., 1999, Arch. Ophthalmol. 117: 649-652), e presbiopia (Moffat et al., 1999, Exp. Eye Res. 69: 663-669). Por esta razão, agentes com propriedades antioxidantes foram investigados como potenciais agentes terapêuticos para o tratamento de tais desordens. Muitas investigações focaram nos caminhos bioquímicos que geram a redução 30 de força nas células, por exemplo, síntese de glutationa e ciclização. Enzimas, tal como superóxido dismutase, que reduzem espécies de oxigênio ativadas também foram estudadas para determinar se eles diminuem o estresse oxidativo celular. Compostos para inibir a oxidação de lipídeos nas membranas celulares por captação de radical direta também foram considerados intervenções terapêuticas promissoras.
Outros estudos focaram na administração de elevadas doses de antioxidantes co
muns administrados oralmente. Por exemplo, o Age-related Eye Desease Study Research Group reportou no resultado de um experimento clínico, controlado com placebo, aleatório de suplementação de dose alta com vitaminas C e E, beta caroteno, e zinco para tratamento de degeneração macular relacionada à idade e perda de acuidade visual (AREDS Report No.8, reprinted in Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 1417-1436).
Reportou-se que o fator de tecido (TF) pode estar implicado em processos patofi5 siológicos, tais como sinalização intracelular, proliferação celular e inflamação. Estudos experimentais demonstraram que a inibição da atividade do fator de tecido:pró-coagulante do fator Vll fornece poderosa inibição de trombose in vivo e que esta abordagem normalmente resulta em tendência menos pronunciada à cegueira, comparado às outras intervenções antitrombóticas "mais clássicas". (Paolo Golino, Trombose Research, Volume 106, Issue 3 , 10 1 de maio de 2002, Páginas V257-V265).
Pesquisadores descreveram que inibição mediada por anticorpo de disfunção de fator de tecido (TF) reduz o tamanho do trombo em perfusão ex vivo de sangue humano sugerindo que TF deve estar envolvido no mecanismo de trombose de veia profunda. Os resultados sugeriram que o bloqueio da atividade de TF pode inibir a propagação do trombo. (J. 15 Himber et al., Journal of Trombose and Haemostasis 1 (5), 889-895 (2003)). Szotowski et al. descreveu que o fator de tecido foi sob-regulado no miocárdio de pacientes com cardiomiopatia dilatada (DCM), sugerindo que a redução na expressão de TF e mudança na localização pode influenciar na estabilidade e contratilidade de contato célula-para-célula, contribuindo assim para a disfunção cardíaca em DCM. (Bjtírn Szotowski et al; J Am Coll Cardiol 20 2005;45:1081-9).
O caminho extrínseco da cascata de coagulação é ativado na urticária crônica (CU). A severidade da doença é associada à ativação da cascata de coagulação. O caminho extrínseco da cascata de coagulação é ativada na urticária crônica e esta ativação parece levar à geração de trombina.
Nitróxidos, tal como TEMPOL são de grande interesse em virtude de suas proprie
dades de captação de radical e ação de um efeito antiinflamatório em vários modelos de animal de dano oxidativo e inflamação. Nilsson et al. descreveu, em WO 88/05044, que nitróxidos e suas hidroxilaminas correspondentes são usados na profilaxia e tratamento de dano celular isquêmico, provavelmente em virtude dos efeitos antioxidantes. Paolini et al. 30 (patente U.S. 5.981.548) descreveu compostos de N-hidroxilpiperidina e sua potencial utilidade geral no tratamento de patologias que surgem de radicais de oxigênio e como aditivos de gêneros alimentícios e cosméticos. Hsia et al. (patentes U.S. 6.458.758, 5.840.701, 5.824.781, 5.817.632, 5.807.831, 5.804.561, 5.767.089, 5.741.893, 5.725.839 e 5.591.710) descreveram o uso de nitróxidos e hidroxilaminas estáveis (por exemplo, TEMPOL e seu 35 complemento hidroxilamina, TEMPOL-H), em combinação com uma variedade de macromoléculas biocompatíveis, para aliviar a toxicidade de radicais livres no sangue e componentes do sangue. Hahn et al. (1998, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Physics 42: 839-842; 2000, Free Rad. Biol. Med. 28: 953-958) reportou a radioproteção in vivo e os efeitos na pressão sanguínea de nitróxidos de radical livre estável e certos complementos de hidroxilamina.
Em virtude de sua falta de toxicidade comparativa, hidroxilaminas são preferíveis para nitróxidos como agentes terapêuticos. Pedidos de patente dos Estados Unidos publica5 dos 2004/0002461, 2005/0130906 e 2005/0131025 de Matier e Patil descrevem hidroxilaminas e compostos relacionados e seu uso no tratamento de uma variedade de condições oftálmicas em que o dano oxidativo ou inflamação estão envolvidos. Tais compostos possuem inúmeras qualidades vantajosas, incluindo atividades antiinflamatórias e antioxidantes robustas, bem como permeabilidade ocular em alguns exemplos. Entretanto, embora alguns 10 nitróxidos, por exemplo, TEMPOL, tenham demonstrado alguma atividade antiangiogênica, hidroxilaminas reportadas anteriormente não possuíam nenhuma atividade antiangiogênica, nenhuma eficácia para tratar inflamação do fígado, nenhuma eficácia para inibir a ativação do complemento ou para tratar patologias mediadas pelo complemento ou adenose, tal como AMD.
A invenção aqui reivindicada fornece compostos inéditos de hidroxilamina direcio
nada a estas e outras finalidades importantes.
Sumário da invenção
Desta maneira, a presente invenção diz respeito, em parte, a compostos de hidroxilamina inéditos que podem ser propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e/ou de captura 20 de radical livre e que, assim, podem ser usados, inter alia, para inibir angiogênese, tratar estados de doença que envolvem angiogênese, tratar hepatite, inibir ativação do complemento ou tratar uma patologia mediada pela ativação do complemento, inibir a formação de adenose, tratar degeneração macular ou retinopatia, tratar inflamação, tratar trombose, incluindo relacionada ao câncer, e/ou reduzir ou reverter resistência a medicamento, incluindo 25 quimiorresistência, em uma célula que demonstra a dita resistência a medicamento ou quimiorresistência.
Especificamente, em cercas modalidades, a presente invenção diz respeito a compostos da fórmula I:
mos do anel ao qual eles são anexados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H;
Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-;
30
OH ;
(I)
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:
AeB são cada um H, ou tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átoR1 e R3 são cada um independentemente H1 alquila, ou halo;
R2 é halo, -OR41 -N(R5)R61 -CN1 -(C=O)NH2l ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou quando A é H1 B e R tomados juntos formam =0; ou quando AeB tomados juntos formam uma dupla ligação
aos quais eles são anexados formam um anel aromático C6 opcionalmente substituído; m é 1 ou 2; n é O1 1, ou 2;
tomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de morfolina;
R7 e R8 são cada um H ou alquila;
R9 é H1 alquila, -OH1 -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, furanila, tetraidrofuranila, C(=0)-furanila, -CH2-C(=0)-morfolin-4-ila; -CN1 ou -N(R5)R6;
R10 é H1 alquila, aralquila, heterociclo, heteroarila, -NH2l alquilamino, dialquilamino,
Em certas outras modalidades, a presente invenção diz respeito a compostos da fórmula II;
entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, R1 e R2 tomados juntos com os átomos
R4 é H, alquila, ou
R10, R5 é H ou alquila;
R6 é alquila, ou
-C(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o á
halo, ou
’ e
R11 é alquila, cicloalquila, -NH(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -NH-(4,5-diidróxi
2-metil ou
20
OH
(ID;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: Aé H; 10
15
Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-; B é H1 alquila, arila, ou heteroaralquila, ou A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H;
R1 é H, alquila, arila, hidróxi, ou halo; ou A e R1 tomados juntos formam =0, desde que quando A e R1 tomados juntos formam =O, então Z seja -O-; R3 é H, alquila, ou halo;
R2 é H, halo, arila, aralquila, heteroarila, -OR4, -SR4, -N(R5)R6, -ONO2, -CN, -C(=0)arila, -C(=0)NH2, -(C=O)N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, desde que:
quando R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, então AeB estão ausentes;
quando R2 é outro a não ser -OH, então B é outro a não ser alquila, arila, ou heteroaralquila;
quando R2 é H, então R1 é H, e A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados;
quando R é -C(=0)NH2, então AeB são H, e n é 0; e quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =O ou =CH(R12); m é 1, 2, ou 3; n é 0, 1, ou 2;
20
R4
H, alquila, arila, aralquila, heteroarila,
>10
OU
O
Il
N-5V
Λ
R1° R10or R10,
R5 é H, alquila, arila, ou aralquila;
25
30
O
O
(CH2)P
R6 é alquila, aralquila, heteroarila, ’ -C(=0)-R11, -C(=NH)
alquila, ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de heterocicloalquila;
p é 0, 1, ou 2;
R7 e R8 são cada um H ou alquila;
R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, -O-arila, -ONO2, heterocicloalquila, heteroarila, -C(=0)-arila,- C(=0)-heteroarila, -CH2-C(=0)-heterocicloalquila; alquiIeteroarilóxi, - CN, ou -N(R5)R6; R10 é H, alquila, arila, aralquila, arileterocicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, NH2, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilamino, dialquilamino, halo, haloarileterocicloalquila, heteroaroileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, C(=0)-heterocicloalqui!a,
N-OH
N-OH
OU
R11 é alquila, cicloalquila, arila, aralquenila, heterocicloalquila, halobenzo[l,2,5]oxadiazolila, heteroarileterocicloalquila, heterocicloalquilalquil -(3,5-di-butil terciário
R12 é -C(=0)-heterocicloarilalquila ou C(=0)-heterocicloalquila.
A presente invenção diz respeito, em parte, a composições farmacêuticas, compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos de inibir angiogênese em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente em uma quantidade terapeuticamente suficiente para inibir a angiogênese.
A presente invenção fornece métodos para o tratamento de inúmeras doenças e desordens em que angiogênese patogênica é um fator causai base. Os métodos compreendem administrar composições compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto de hidroxilamina da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente em uma quantidade terapeuticamente suficiente para prevenir, retardar o desenvolvimento ou reduzis os sintomas de uma ou mais doenças ou condições associadas a angiogênese.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos de tratar um paciente tendo um estado de doença que envolve angiogênese, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente em uma quantidade terapeuticamente suficiente para inibir angiogênese patológica.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos para tratar ou inibir hepatite em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto uma quantidade terapeuticamente suficiente da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos para inibir ativação
4-hidroxifenila), - (4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou
e do complemento em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente em uma quantidade efetiva para inibir ativação do complemento no paciente.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos para tratar um paciente tendo uma patologia mediada por ativação do complemento compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente em uma quantidade efetiva para inibir a ativação do complemento no paciente.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos de inibir formação de adenose em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente em uma quantidade terapeuticamente suficiente para inibir formação de adenose.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos para tratar degeneração macular ou retinopatia em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto uma quantidade terapeuticamente suficiente da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos para tratar inflamação em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto uma quantidade terapeuticamente suficiente da fórmula I ou II.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos para tratar trombose em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto uma quantidade terapeuticamente suficiente da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente.
A presente invenção também diz respeito, em parte, a métodos de reduzir ou reverter quimiorresistência em uma célula que demonstra a dito quimiorresistência para tratamento de quimioterapia em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um composto uma quantidade terapeuticamente suficiente da fórmula I ou Il da forma definida anteriormente.
Outras características e vantagens da invenção serão entendidas pela referência aos desenhos, descrição detalhada e exemplos que se seguem.
Descrição resumida dos desenhos
A figura 1 mostra o efeito dependente da dose de H2O2 no modelo CAM observado para TEMPOL-H.
A figura 2 mostra a eficácia antiangiogênese de TEMPOL-H inibindo o estresse oxidativo, b-FGF, e angiogênese induzida por VEG-F no modelo CAMADA
Descrição detalhada das modalidades ilustrativas
A presente invenção, no geral, diz respeito a compostos de hidroxilamina, composições farmacêuticas contendo estes compostos, e métodos de seu uso farmacêutico.
Da forma empregada anteriormente e em toda a descrição, os seguintes termos, a menos que de outra forma indicado, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados.
Da forma aqui usada, o termo "alquila" refere-se a um hidrocarboneto reto ou rami
ficado, saturado opcionalmente substituído tendo de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), preferivelmente 1 a cerca de 10, ainda mais preferivelmente, 1 a cerca de 6, com de 1 a cerca de 3 sendo ainda mais preferido. Grupos alquila incluem, mas 10 sem limitações, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, t-butila, npentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isohexila, 3-metilpentila, 2,2- dimetilbutila, e 2,3- dimetilbutila. Conforme o contexto pode admitir, tais grupos podem ser functionalizados, tais como com um ou mais substituintes hidróxi, alcóxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, arilamino, benzilóxi, benzilamino, heterociclo, ou YCO-Z, onde Y é O, N, ou S e Z é alqui15 Ia, cicloalquila, heterociclo, ou arila.
Da forma aqui usada, o termo "alqueniia" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono e uma ou mais duplas ligações (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), em que alquila é da forma previamente definida.
Da forma aqui usada, o termo "cicloalquila" ou "anel carbocíclico" cada um refere-se
a um sistema de anel mono-, di-, tri- ou outros multicíclicos alicíclicos opcionalmente substituídos tendo de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele). Em algumas modalidades preferidas, os grupos cicloalquila têm de cerca de 3 a cerca de 8 átomos de 25 carbono. Estruturas de múltiplos anéis podem ser estruturas de anel ligadas ou fundidas, em que os grupos adicionais fundidos ou ligados ao anel cicloalquila podem incluir anéis de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituídos. Grupos cicloalquila exemplares incluem, mas sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclooctila, adamantila, 2-[4-isopropil-1-metil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptanila], e 2-[l,2,3,4- 30 tetraidro-naftalenila].
Da forma aqui usada, o termo "heterocicloalquila" e "anel heterocíclico" cada um refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical cicloalquila em que em pelo menos um dos anéis, um ou mais dos membros do anel do átomo de carbono é independentemente substituído por um grupo heteroátomo selecionado do grupo que 35 consiste em O, S, N, e NH, em que cicloalquila é da forma previamente definida. Sistemas de anel de heterocicloalquila tendo um total de de cerca de 5 a cerca de 14 membros do anel do átomo de carbono e membros do anel de heteroátomo (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de membros do anel de carbono e heteroátomo) são preferidos. Em outras modalidades preferidas, os grupos heterocíclicos podem ser fundidos a um ou mais anéis aromáticos. Em certas modalidades preferidas, frações heterocicloalquila são anexadas por meio de um átomo de carbono do anel ao resto da mo5 lécula. Grupos heterocicloalquila exemplares incluem, mas sem limitações, azepanila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, tetraidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, piperazinila, 2-oxo-morfolinila, morfolinila, 2-oxo-piperidinila, piperadinila, decaidroquinolila, octaidrocromenila, octaidrociclopenta[c]piranila, 1 ,2,3,4,-tetraidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidroquinazolinila, octaidro10 [2]piridinila, decaidro-cicloocta[c]furanila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, 2-oxo-imidazolidinila, e imidazolidinila. Em algumas modalidades, duas frações anexadas a um heteroátomo podem ser tomadas juntos para formar um anel de heterocicloalquila, tal como quando R2 e R3, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de heterocicloalquila. Em certas destas modalidades, 1 ou 2 dos átomos de carbono do anel de 15 heterocicloalquila podem ser substituídos por outras frações que contêm tanto um (-0-, -S-, N(R9)-) quanto dois (-N(R10)-C(=O)-, ou -C(=O)-N(R10)~) átomos de substituição do anel. Quando uma fração contendo um átomo de substituição do anel substitui um átomo de carbono do anel, o anel resultante, depois da substituição de um átomo do anel pela fração, conterá o mesmo número de átomos do anel que o anel antes da substituição do átomo do 20 anel. Quando uma fração contendo dois átomos de substituição do anel substitui um átomo de carbono do anel, o anel resultante depois da substituição conterá um átomo do anel mais que o anel antes da substituição pela fração. Por exemplo, quando um anel piperidina tem um de seus átomos de carbono do anel substituídos por -N(R10)-C(=O)-, o anel resultante é um anel de 7 membros contendo 2 átomos de nitrogênio do anel e o carbono de um grupo 25 carbonila além de 4 outros átomos de carbono do anel (grupos CH2) do anel piperidina original. Em certas modalidades alternativamente preferidas, anéis de cinco, seis e sete membros com pelo menos um átomo de oxigênio ou nitrogênio no anel são espécies de heterociclos, furanila e tetraidrofuranila preferidas entre as ainda mais preferidas. Em certas outras
I^N A
JkA^p
modalidades preferidas, heterocicloalquila é ou ·
Da forma aqui usada, o termo "arila" refere-se a um sistema de anel mono-, di-, tri
ou outros multicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos tendo de cerca de 5 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), com de cerca de 6 a cerca de 10 carbonos sendo preferido. Exemplos não Iimitantes incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, e fenantrenila, opcionalmente substituídos. Em certas modalidades preferidas, arila é 2-hidróxi-5- acetilfenila, 2-hidróxi-3-metóxi-5-acetilfenila, 3-hidróxi-2-metóxi-5-acetilfenila, 3,5-di-te/t-butil4-hidroxifenila, ou 4,5-diidróxi-2- metilfenila. Em outras modalidades preferidas, arila é substituído por pelo menos um de hidróxi, alcóxi, e aralquenila.
Da forma aqui usada, o termo "aralquila" refere-se a um sistema de anel opcional
mente substituído compreendendo um radical alquila que carrega um substituinte arila e tendo de cerca de 6 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), com de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono sendo preferido. Exemplos não Iimitantes incluem, por exemplo, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila, e difeniletila.
Da forma aqui usada, o termo "alcoxila" refere-se a um grupo alquil-O- opcionalmente substituído em que alquila é da forma previamente definida. Em algumas modalidades preferidas, as frações alquila moieties dos grupos alcóxi têm de cerca de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas sem limitações, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, e heptóxi.
Da forma aqui usada, o termo "ariloxila" refere-se a um grupo aril-O- opcionalmente substituído em que arila é da forma previamente definida. Grupos arilóxi exemplares incluem, mas sem limitações, fenóxi e naftóxi.
Da forma aqui usada, o termo "aralcoxila" refere-se a um grupo aralquil-O- opcionalmente substituído em que aralquila é da forma previamente definida. Grupos aralcóxi exemplares incluem, mas sem limitações, benzilóxi, 1-feniletóxi, 2-feniletóxi, e 3-naftileptóxi.
Da forma aqui usada, o termo "halo" refere-se a uma fração flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente frações flúor, cloro ou bromo, com flúor, cloro, ou bromo sendo mais preferidos.
Da forma aqui usada, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de arila
opcionalmente substituído em que em pelo menos um dos anéis, um ou mais dos membros do anel do átomo de carbono é independentemente substituído por um grupo heteroátomo selecionado do grupo que consiste em S, O, N, e NH, em que arila é da forma previamente definida. Grupos heteroarila tendo um total de cerca de 5 a cerca de 14 membros do anel do 30 átomo de carbono e membros do anel de heteroátomo (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de membros do anel de carbono e heteroátomo) são preferidos. Grupos heteroarila exemplares incluem, mas sem limitações, pirrila, furila, piridila, piridina-N-óxido, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila, quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila, dibenzotienila, benztia35 zolila, dibenzofuranila, 9H-carbazolil (preferivelmente 9H-carbazol-3-il),isobenzofurila, pirazolila, indolila, indazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, pirrolo[2,3-b]piridina, isoxazo/Ν_Α lila, ° ° e no ' ' . Em algumas modali
dades heteroarila é preferivelmente tetrazolila. Heteroarila pode ser anexado por meio de um carbono ou um heteroátomo ao resto da molécula.
Da forma aqui usada, o termo "alquileteroarilóxi" refere-se a um sistema de anel heteroaril-O- substituído por alquila, opcionalmente ainda substituído, em que em pelo menos um dos anéis, um ou mais dos membros do anel do átomo de carbono é independentemente substituído por um grupo heteroátomo selecionado do grupo que consiste em S, O, N, e NH, em que heteroarila e alquila são cada um da forma previamente definida. Grupos heteroarilóxi tendo um total of de cerca de 5 a cerca de 14 membros do anel do átomo de carbono e membros do anel de heteroátomo (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de membros do anel de carbono e heteroátomo) são preferidos. Grupos heteroarilóxi exemplares incluem, mas sem limitações, pirrilóxi, furilóxi, piridilóxi,
1,2,4- tiadiazolilóxi, pirimidilóxi, tienilóxi, isotiazolilóxi, imidazolilóxi, tetrazolilóxi, pirazinilóxi, pirimidilóxi, quinolilóxi, isoquinolilóxi, tiofenilóxi, benzotienilóxi, isobenzofurilóxi, pirazolilóxi, indolilóxi, purinilóxi, carbazolilóxi, benzimidazolilóxi, e isoxazolilóxi. Alquileteroarilóxi pode ser anexado por meio de um carbono ou um heteroátomo ao resto da molécula. Em certas modalidades preferidas, alquileteroarilóxi é alquila-[l,2,5]tiadiazol-3- óxi.
Da forma aqui usada, o termo "arileterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel substituído por arila opcionalmente ainda substituído, que é composto de um radical cicloalquila em que em pelo menos um dos anéis, um ou mais dos membros do anel do átomo de carbono é independentemente substituído por um grupo heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, S, N, e NH, em que cicloalquila e arila são cada um da forma previamente definida. Sistemas de anel arilaeterocicloalquila tendo um total de cerca de 11 a cerca de 29 membros do anel do átomo de carbono e membros do anel de heteroátomo (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de membros do anel de carbono e heteroátomo) são preferidos. Em outras modalidades preferidas, os grupos heterocicloalquila podem ser fundidos a um ou mais anéis aromáticos. Em certas modalidades preferidas, frações heterocicloalquila são anexadas por meio de um átomo de carbono do anel ao resto da molécula. Grupos heterocicloalquila exemplares incluem, mas sem limitações, azepanila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, tetraidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, piperazinila, 2-oxomorfolinila, morfolinila, 2-oxo-piperidinila, piperadinila, decaidroquinolila, octaidrocromenila, octaidro-ciclopenta[c]piranila, 1 ,2,3,4,-tetraidroquinolila, 1 ,2,3,4-tetraidroquinazolinila, octaidro-[2]piridinila, decaidro-cicloocta[c]furanila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, 2-oxo- imidazolidinila, e imidazolidinil cada um dos quais é substituído por um fenila, naftila, antracenila, fenantrenila ou pirenila opcionalmente substituído. Em certas destas modalidades, 1 ou 2 dos átomos de carbono do anel de heterocicloalquila podem ser substituídos por outras frações que contêm tanto um (-0-, -S-, -N(R9)-) quanto dois (-N(R10)-C(=O)-, ou -C(=0)-N(R10)-) á5 tomos de substituição do anel. Quando uma fração contendo um átomo de substituição do anel substitui um átomo de carbono do anel, o anel resultante, depois da substituição de um átomo do anel pela fração, conterá o mesmo número de átomos do anel que o anel antes da substituição do átomo do anel. Quando uma fração contendo dois átomos de substituição do anel substitui um átomo de carbono do anel, o anel resultante depois da substituição conterá 10 um átomo no anel mais que o anel antes da substituição pela fração. Por exemplo, quando um anel piperidina tem um de seus átomos de carbono do anel substituído por -N(R10)C(=0)-, o anel resultante é um anel de 7 membros contendo 2 átomos de nitrogênio do anel e o carbono de um grupo carbonila além do 4 outros átomos de carbono do anel (grupos CH2) do anel piperidina original. Em certas modalidades alternativamente preferidas, anéis 15 de cinco, seis e sete membros com pelo menos um átomo de oxigênio ou nitrogênio no anel são heterociclos preferidos, espécies de furanila e tetraidrofuranila opcionalmente substituídas estão entre os ainda mais preferidos.
Da forma aqui usada, o termo "haioarileterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel substituído por haloarila opcionalmente ainda substituído, em que halo e arileterociclo20 alquila são da forma previamente definida. Grupos halo aril exemplares incluem halofenila, dihalofenila, halonaftila e similares opcionalmente substituídoa, em que pelo menos um halo do haloarila é flúor, cloro, ou bromo, mais preferivelmente flúor. Mais preferido em algumas modalidades, haioarileterocicloalquila é haloarilpiperazinila opcionalmente substituído, ainda mais preferivelmente fluorfenilpiperazinila.
Da forma aqui usada, o termo "heteroarileterocicloalquila" refere-se a um sistema
de anel de heterocicloalquila substituído por heteroarila opcionalmente ainda substituído, em que heteroarila e heterocicloalquila são da forma previamente definida. Modalidades exemplares incluem piridilpiperazinila, pirimidinilpiperazinila, e tiadiazolinilpiperidinila opcionalmente substituído.
Da forma aqui usada, o termo "heteroaroilheterocicloalquila" refere-se a um sistema
de el de heterocicloalquila substituído por heteroaril-C(=0)- opcionalmente ainda substituído, em que heteroarila e heterocicloalquila são da forma previamente definida. Modalidades exemplares incluem furanoilpiperazinila opcionalmente substituído.
Da forma aqui usada, o termo "aralquenila" refere-se a um grupo alquenila substituído por arila opcionalmente ainda substituído, em que arila e alquenila são da forma previamente definida. Grupos aralquenila exemplares incluem grupos estiril(etenil substituído por fenila) opcionalmente substituídos, tais como 4-hidróxi-3-metoxifenetenila, substituído por heterocicloalquila opcionalmente ainda substituído, em que arila e heterocicloalquila são da forma previamente definida.
Da forma aqui usada, o termo "heterocicloalquilalquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído composto de um radical alquila tendo um ou mais substituintes heterocicloalquila, em que heterocicloalquila e alquila são da forma previamente definida. Em algumas modalidades preferidas, as frações alquila dos grupos heterocicloalquilalquila 10 têm cerca de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Grupos heterocicloalquila exemplares incluem, mas sem limitações, azepanilmetila, tetraidrofuraniletila, hexaidropirimidinilisobutila, tetraidrotienilpropila, piperidinil-2,2-dimetiletila, pirrolidinilmetil , isoxazolidiniletila, isotiazolidinilpropila, pirazolidinilmetila, oxazolidinilbutila, tiazolidinilisopropila, piperazinilmetila, 2-oxomorfolinilmetila, morfoliniletila, 2-oxo-piperidiniletila, piperadinilmetila, decaidroquinoliletila, octaidrochromenilpropila, octaidro-ciclopenta[c]piranilbutila, 1 ,2,3,4,-tetraidroquinoliletila, 1 ,2,3,4-tetraidroquinazoünilmetila, octaidro- [2]piridiniletila, decaidro-cicloocta[c]furanilmetila, 1 ,2,3,4-tetraidroisoquinolilmetila, 2-oxo-imidazolidiniletila, e imidazolidinilmetila opcionalmente substituídos.
Tipicamente, frações químicas substituídas incluem um ou mais substituintes que substituem hidrogênio. Substituintes exemplares incluem, por exemplo, halo (por exemplo, F, Cl, Br, I), alquila, alquenila, cicloalquila, aralquila, arila, aralquenila, heteroarila, heterocicloalquila, hidroxila (-OH), oxo (=0), alcoxila, ariloxila, aralcoxila, nitro (-NO2), nitroxi(-0N02), 10 ciano (-CN), amino (-NH2), amino substituído por N (-NHR"), amino disubstituído por N,N (N(Rn)R"), carboxila (-C00H), -C(=0)R", -OU", -P(=0)(alcóxi)2, -C(=0)0R", -C(=0)NHS02R", NHC(=0)R", aminocarbonila (-C(=0)NH2), aminocarbonila substituído por N (-C(=0)NHR"), aminocarbonila disubstituído por N1N (-C(=0)N(R")R"), -alquileno-NH-C(=NH)(alquila), C(=NH)alquila, -NHC(=NH)alquila, tiolato (-SR"), -S(=0)2R", -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR", 15 S(=0)2NR"R", -S02NHC(=0)R", - NHS(=0)2R", -NR"S(=0)2R", -CF3, -CF2CF3, NHC(=0)NHR", -NHC(=0)NR"R", - NR"C(=0)NHR", -NR"C(=0)NR"R", -NR"C(=0)R" e similares. Com relação aos substituintes mencionados anteriormente, cada fração R" pode ser independentemente qualquer um de H, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, aralquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, ou quando (R"(R")) é anexado a um átomo de nitrogênio, R" e 20 R" podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar um heterociclo de nitrogênio de 4 a 8 membros, em que o anel de heterocicloalquila é opcionalmente interrompido por um ou mais grupos -O-, -S-, -SO, -SO2-, -NH-, -N(alquila)-, ou -N(aril)- adicionais, por exemplo. Em certas modalidades, frações químicas são substituídas por pelo menos um substituinte opcional, tais como os fornecidos anteriormente. Na 25 presente invenção, quando frações químicas são substituídas por substituintes opcionais, os substituintes opcionais não são adicionalmente substituídos. Por exemplo, quando R1 é uma fração alquila, ele é opcionalmente substituído, com base na definição de "alquila" apresentada anteriormente. Especificamente, quando R1 é alquila substituído por arila opcional, o substituinte arila opcional não é adicionalmente substituído. Para clarear mais, 2-(alfa- naf30 til)etila (em que etila é a fração alquila e alfa-naftila é o substituinte arila opcional) está no escopo de alquila opcionalmente substituído. Ao contrário, 2-(3- clorofenil)etila (em que etila é a fração alquila e 3-clorofenila é o substituinte opcional) não está no escopo de alquila opcionalmente substituído em virtude de o substituinte arila opcional não poder ser substituído por um grupo químico adicional.
Da forma aqui usada, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a deri
vados dos compostos descritos em que o composto pai é modificado preparando sais de ácido ou base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitações, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tal como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários do composto pai formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgâ5 nicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2- 10 acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, cicloexilsulfâmico e ácido quínico e similares. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são preparados por métodos conhecidos na tecnologia, por exemplo, dissolvendo as bases de amina livres com um excesso de ácido em álcool aquoso ou neutralizando um ácido carboxílico livre com um metal alcalino, tal como um hidróxido, ou com uma amina.
Compostos aqui descritos podem ser usados ou preparados em formas alternati
vas. Por exemplo, muitos compostos contendo amino podem ser usados ou preparados como um sal de adição de ácido. Frequentemente tais sais melhoram as propriedades de isolamento e manuseio do composto. Por exemplo, dependendo dos reagentes, condições de reação e similares, compostos aqui descritos podem ser usados ou preparados, por exem20 pio, como seus sais de cloridrato ou tosilato. Formas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais e racêmicas, N-óxido, hidratos, solvatos, e hidratos de sal de ácido também estão contempladas no escopo da presente invenção.
Da forma aqui usada, o termo "N-óxido" refere-se aos compostos em que o átomo de nitrogênio básico tanto de um anel heteroaromático quanto de amina terciária é oxidado para dar um nitrogênio quaternário que carrega uma carga formal positiva e um átomo de oxigênio anexado que carrega uma carga formal negativa.
Da forma aqui usada, o termo "hidrato" refere-se a um composto da presente invenção que é associado com água na forma molecular, isto é, em que a ligação H-OH não é dividida e pode ser representada, por exemplo, pela fórmula R-H2O, onde R é um composto 30 da invenção. Um dado composto pode formar mais que um hidrato incluindo, por exemplo, monoidratos (R-H2O) ou poliiidratos (R*nH20 em que n é um número inteiro > 1) incluindo, por exemplo, diidratos (R*2H20), triidratos (R*3H20), e similares, ou hemiidratos, tais como, por exemplo, R*n/2H20, R*n/3H20, R*n/4H20 e similares em que n é um número inteiro.
Da forma aqui usada, o termo "solvato" refere-se a um composto da presente invenção que é associado a solvente na forma molecular, isto é, em que o solvente é coordenativamente ligado e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula R.(solvente), onde R é um composto da invenção. Um dado composto pode formar mais que um solvato incluindo, por exemplo, monosolvatos (R.(solvente)) ou polissolvatos (R*n(solvente)) em que n é um número inteiro > 1) incluindo, por exemplo, dissolvatos (R*2(solvente)), trisolvatos (R*3(solvente)), e similares, ou hemissolvatos, tais como, por exemplo, R*n/2(solvente), R *n/3( solvente), R *n/4( solvente) e similares em que n é um número inteiro. Solventes aqui 5 incluem solventes mistos, por exemplo, metanol/água, e como tal, os solvatos podem incorporar um ou mais solventes no solvato.
Da forma aqui usada, o termo "hidrato ácido" refere-se a um complexo que pode ser formado por meio de associação de um composto tendo uma ou mais frações de base com pelo menos um composto tendo uma ou mais frações ácidas ou por meio da associa10 ção de um composto tendo uma ou mais frações ácidas com pelo menos um composto tendo uma ou mais frações básicas, o dito complexo sendo ainda associado a moléculas de água, de maneira a formar um hidrato, em que o dito hidrato é da forma previamente definida e R representa o complexo aqui descrito anteriormente.
Certos compostos ácidos ou básicos da presente invenção podem existir como zwi15 térions. Todas as formas dos compostos, incluindo ácido livre, base livre e zwitérions, estão contempladas no escopo da presente invenção. Sabe-se bem na tecnologia que compostos contendo tanto átomos de nitrogênio básicos quanto grupos ácidos frequentemente existem em equilíbrio com suas formas zwiteriônicas. Assim, qualquer um dos compostos descritos aqui que contêm, por exemplo, tanto nitrogênio básico quanto grupos ácidos, também inclu20 em referência a seus zwitérions correspondentes.
Da forma aqui usada, o termo "quantidade terapeuticamente suficiente" refere-se a uma quantidade de um composto da forma aqui descrita que pode ser terapeuticamente suficiente para inibir, prevenir ou tratar os sintomas da doença, desordem ou efeito colateral particular. Assim, por exemplo, para tratar um sujeito que sofre de hepatite, uma quantidade 25 terapeuticamente suficiente de uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de hidroxilamina ou derivado de éster deste é administrada ao sujeito. Uma quantidade terapeuticamente suficiente fornecerá uma diminuição clinicamente significativa em inflamação localizada ou sistêmica do fígado ou tecido biliar ou a inibição do início ou progressão de hepatite, e similares. As composições são efe30 tivas para tratar hepatite crônica e aguda, bem como hepatite infecciosa e não infecciosa, e podem ser administradas a qualquer animal, particularmente mamíferos, tais como cães, gatos, ratos, camundongos, coelhos, cavalos, porcos, vacas, ovelhas e macacos e são preferivelmente administradas a humanos.
A quantidade terapeuticamente suficiente da composição pode depender de qualquer número de variáveis incluindo, mas sem limitações, da espécie, raça, tamanho, altura, peso, idade, saúde geral do sujeito, do tipo da formulação, do modo ou maneira ou administração, ou da severidade da hepatite ou outra condição relacionada. A quantidade terapeuticamente suficiente pode ser rotineiramente determinada poelos versados na tecnologia usando técnicas de otimização de rotina e o julgamento de versados e informados do médico e outros fatores evidentes para os versados na tecnologia. Preferivelmente, uma dose terapeuticamente suficiente dos compostos aqui descritos fornecerá benefício terapêutico sem causar toxicidade substancial ao sujeito.
Toxicidade e eficácia terapêutica de agentes ou compostos pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (o dose letal a 50 % da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente suficiente em 50 % da população). A razão da dose entre efeitos tóxicos e 10 terapêutico é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a razão LD50ZED50. Agentes ou composições que apresentam grandes índices terapêuticos são preferidos. A dosagem de tais agentes ou composições cai preferivelmente em uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar nesta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
Para as composições usadas nos métodos inventivos, a dose terapeuticamente su
ficiente pode ser estimada inicialmente de ensaios in vitro, tais como ensaios de cultura celular. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelo animais para alcançar uma faixa de concentração plasmática circulante que inclui a IC50 determinada em cultura celular (isto é, a concentração da composição que alcança uma inibição meio máxima da formação 20 e ativação de osteoclasto). Tal informação pode ser usada para determinar mais exatamente doses em um sujeito especificado, tal como um humano. O tratamento físico pode terminar, interromper, ou ajustar administração devido à toxicidade, ou às disfunções do órgão, e também pode ajustar tratamento como necessário se a resposta clínica não foi adequada, de maneira a melhorar a resposta clínica.
Da forma aqui usada, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compos
tos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, no escopo da Iuz do julgamento médico, adequados para entrar em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações proporcionais a uma razão benefício/risco razoável.
Da forma aqui usada, os termos "em combinação com", "terapia de combinação" e
"produtos de combinação" referem-se, em certas modalidades, à administração concorrente a um paciente de um ou mais agentes antiangiogênicos adicionais e os compostos da fórmula I ou II. Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou seqüencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos de tempo. 35 Assim, cada componente pode ser administrado separadamente, mas suficientemente próximo no tempo, de maneira a fornecer o efeito terapêutico desejado.
Da forma aqui usada, o termo "unidade de dosagem" refere-se a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para o indivíduo particular a ser tratado. Cada unidade pode conter uma quantidade pré-determinada de composto(s) ativo calculada para produzir o efeito(s) terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção podem ser 5 impostas por (a) as características únicas do composto(s) ativo e o efeito(s) terapêutico particular a ser alcançado, e (b) as limitações inerentes à tecnologia da composição de tal composto(s) ativo.
Da forma aqui usada, o termo "angiogênese" significa a geração de vasos sanguíneos novos em um tecido ou órgão. Em condições fisiológicas normais, humanos ou ani10 mais se submetem a angiogênese somente em situações restritas muito específicas. Por exemplo, angiogênese é normalmente observada em cicatrização de ferida, desenvolvimento fetal e embrional e formação do corpo lúteo, endométrio e placenta. O termo "endotélio" é aqui definido como uma camada fina de células retas que reveste cavidades serosas, vasos da Iinfa e vasos sanguíneos. Estas células são definidas aqui como "células endoteliais". O 15 termo "atividade de inibição endotelial" significa a capacidade de uma molécula de inibir angiogênese no geral. A inibição da proliferação de célula endotelial em vários estágios também resulta em uma inibição de angiogênese (Albo, et al., 2004, Curr Pharm Des. 10(l):27- 37).
Muitas doenças ou condições adversas são associadas a angiogênese. Exemplos de tais doenças ou desordens incluem, mas sem limitações, (1) doenças neoplásticas, tais como cânceres de mama, cabeça, reto, trato gastrintestinal, pulmão, brônquio, pâncreas, tireóide, testículos ou ovários, leucemia (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda), Iinfoma de célula T exterminadora natural sinonasal, melanoma maligno, carcinoma cístico da adenóide, angiosarcoma, Iinfoma de célula grande anaplástico, carcinoma do endométrio ou carcinoma de próstata (2) desordens hiperproliferativas, por exemplo, desordens causadas por células não cancerosas (isto é não neoplásticas) que sobre-produzem em resposta a um fator de crescimento particular, tais como psoríase, endometriose, aterosclerose, Iupus sistêmico e desordens de crescimento benigno, tais como alargamento da próstata e lipomas; (3) proliferação celular como um resultado de doenças infecciosas, tais como infecções por Herpes simplex, infecções por Herpes zoster, infecções por protozoário e Bartonellosis (uma infecção bacteriana encontrada na América do Sul); (4) artrite, incluindo artrite reumatóide e osteoartrite; (5) doença inflamatória crônica, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn; e (6) outras condições, incluindo a doença da infânica, hemangioma, bem como doenças hereditárias, tal como doença de Osier- Weber-Rendu ou telangiectasia hemorrágica hereditária.
Os presentes inventores demonstraram que angiogênese, e as doenças ou desordens que envolvem angiogênese, pode ser aliviada por meio da administração de compostos de hidroxilamina da fórmula I ou II. Esta determinação foi feita em parte por meio do uso do modelo da membrana corioalantóica de broto (CAM) def angiogênese, cujos protocolos são apresentados nos exemplos.
As seguintes abreviações podem ser usadas na especificação e exemplos: HAV1 vírus da hepatite A; vírus da HBV1 hepatite B; HCV1 vírus da hepatite C, HDV1 vírus da hepatite D; HEV, vírus da hepatite E; HFV1 vírus da hepatite F; HGV1 vírus da hepatite G.
Os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se a qualquer sucesso ou indício de sucesso na atenuação ou alívio de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tais como abatimento, remissão, diminuição de sintomas ou 10 tornando a lesão, patologia ou condição mais tolerável ao paciente, diminuindo a taxa de degeneração ou declínio, tornando o ponto final da degeneração menos debilitante, melhorando o bem estar físico ou mental do sujeito, ou prolongando a sobrevivência. O tratamento ou alívio dos sintomas pode se com base nos parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exame neurológico e/ou avaliações psiquiátricas. O termo 15 "tratamento" da forma aqui usada inclui tratamento preventivo (por exemplo, profilático), curativo ou paleativo e "tratar" da forma aqui usada também inclui tratamento preventivo, curativo e paleativo.
"Hepatite" refere-se a qualquer inflamação clinicamente significativa do fígado ou sistema biliar, independente da etiologia. "Hepatite aguda" refere-se a qualquer inflamação do fígado a curto prazo (menos que seis meses) ou em estágio inicial, tal como os estágios iniciais de infecção pelo vírus da hepatite. "Hepatite crônica" refere-se a qualquer inflamação do fígado que persiste por seis meses ou mais. "Hepatite infecciosa" refere-se a qualquer inflamação do fígado que pode ser transmitida a outros. Tipicamente, hepatite infecciosa é causada por um microrganismo, tal como um vírus (por exemplo, HAV, HBV, HCV, HDV, HEV,. HFV, HGV, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, vírus herpes simplex (HSV), e vírus Varicella-Zoster, etc.), bactérias, protozoários ou levedura. "Hepatite não infecciosa" referese a qualquer inflamação do fígado que não pode ser transmitida a outros, tais como hepatite alcoólica, hepatite autoimune, hepatite induzida por tóxico/medicamento e hepatite granulomatosa, e similares. Resultados ou tratamento biológicos podem incluir, mas sem Iimitações, o tratamento tanto de hepatite infecciosa quanto não infecciosa em um sujeito, da forma determinada por qualquer meio adequado na tecnologia.
Os termos "sistema biliar" ou "tecido biliar" refere-se aos órgãos e sistema de duto que criam, transportam, armazenam e liberam bile no intestino delgado. O termo engloba o fígado, bexiga e dutos biliares: o duto cístico, duto hepático, duto hepático comum, duto biliar comum e duto pancreático.
"Etiologia" significa a causa ou origem de uma doença, desordem, ou patologia.
"Patologia" refere-se aos derivados estruturais e funcionai de um estado normal que constitui o começo ou progressão de uma desordem, doença, ou estado de doença ou caracteriza uma desordem ou doença particular.
"Adenose" refere-se a qualquer depósito extracelular que se acumula debaixo da membrana de base do epitélio pigmentado da retina (RPE) e a camada colagenosa interna da membrana Bruch.
Da forma aqui usada, o termo "paciente" refere-se a animais, preferivelmente mamíferos, mais preferivelmente humanos.
Quando qualquer variável ocorre mais que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição em cada ocorrência depende da sua definição em cada outra ocorrência. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Acredita-se que as fórmulas e nomes químicos aqui usados correta e exatamente reflitam os compostos químicos salientados. Entretanto, a natureza e valor da presente invenção não depende da precisão teórica destas fórmulas, como um todo ou em parte. Αεί 5 sim, sabe-se que a fórmula aqui usada, bem como os nomes químicos atribuídos aos compostos indicados correspondentes não se destinam a limitar a invenção de nenhuma maneira, incluindo restringi-la a qualquer forma tautomérica específica ou a qualquer isômero ótico ou geométrico específico, exceto onde tal estereoquímica é claramente definida.
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que:
AeB são cada um H, ou tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H; Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja C(B)(R2)-; R1 e R3 são cada um independentemente H, alquila, ou halo;
R2 é halo, -OR4, -N(R5)R6, -CN, -(C=O)NH2, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou quando A é H, B e R tomados juntos formam =0; ou quando AeB tomados juntos formam uma dupla ligação
Desta maneira, a presente invenção diz respeito, em parte, a compostos da fórmula
I:
A
n
OH
(D;
30
entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam um anel aromático C6 opcionalmente substituído: m é 1 ou 2; n é 0, 1, ou 2; Λ
R
10
R4 é H, alquila, ou R5 é H ou alquila;
ou R
10
R é alquila,
0V /
O
-C(=0)-R11, ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de morfolina;
R7 e R8 são cada um H ou alquila;
R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, furanila, tetraidrofuranila, C(=0)-furanila, -CH2-C(=0)-morfolin-4-ila; -CN, ou -N(R5)R6;
R10 é H, alquila, aralquila, heterociclo, heteroarila, -NH2, alquilamino, dialquilamino,
O
N-OH
10
1U
halo, ou ’ e
R11 é alquila, cicloalquila, -H,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -NH-(4,5-diidróxi-2-
N'S'„
Ή
metilfenila), ou
A presente invenção também diz respeito, em parte, a compostos da fórmula II: A
H“
n
R
1-V"
15
20
OH
(ii);
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que:
Aé H;
Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-;
B é H, alquila, arila, ou heteroaralquila, ou A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados, desde que quando A e B formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H;
R1 é H, alquila, arila, ou halo; ou A e R1 tomados juntos formam =0, desde que quando A e R1 tomados juntos formam =O1 então Z é -O-; R3 é H1 alquila, ou halo;
R2 é H1 halo, arila, aralquila, heteroarila, -OR4, -SR4, -N(R5)R6, -ONO2, -CN,_-C(=0)aralquila, -C(=0)NH2, -(C=O)N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, desde que:
quando R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados for
mam um anel arila, então AeB estão ausentes;
quando R é outro a não ser-OH, então B é outro a não ser alquila, arila, ou heteroa
ralquila;
quando R2 é H, então R1 é H, e A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados; quando R2 é -C(=0)NH2, então AeB são H, e n é 0; e
quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =O ou =CH(R12); m é 1, 2, ou 3; n é 0, 1, ou 2;
O O
ς S*° S
T\i T\ νΓ "n
,0
R4 é H, alquila, arila, aralquila, heteroarila, r1° R10or R10,
R5 é H, alquila, arila, ou aralquila;
O
-N..
(CH2)P' ,
R é alquila, aralquila, heteroarila, -C(=0)-R , -C(=NH)-alquila,
ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de heterocicloalquila;
p é 0, 1, ou 2;
R7 e R8 são cada um H ou alquila;
R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, -O-arila, -ONO2, heterocicloalquila, heteroarila, -C(=0)-arila,- C(=0)-heteroarila, -CH2-C(=0)-heterocicloalquila; alquileteroarilóxi, -CN, ou -N(R5)R6;
R10 é H, alquila, arila, aralquila, arileterocicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila,
NH2, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilamino, dialquilamino, halo, haioarileterocicloalquila, heteroaroileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, C(=0)-heterocicloalquila,
Ar
^1O—( N-OH
,or 10
15
20
25
30
R11 é alquila, cicloalquila, arila, aralquenila, heterocicloalquila, halobenzo[l,2,5]oxadiazolila, heteroarileterocicloalquila, heterocicloalquilalquil -(3,5-di-butil terciário
R12 é -C(=0)-heterocicloarilalquila ou C(=0)-heterocicloalquila.
Em certas modalidades preferidas, os compostos da invenção têm a fórmula I ou Il descritos anteriormente com a condição de que os compostos da fórmula I ou Il sejam outros a não ser l,4-diidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-etóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-amino- 2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi- 2,2,6, 6- tetrametil-piperidin-4-ona, l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil- pirrolidin-3-ona, 2,2,5,5- tetrametilpirrolidina-l,3-diol, 3-hidroximetil-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-bromo-2,2,6,6- tetrametil-piperidina-l,4-diol, 3-bromo-4-metóxi-2,2,6,6-tetrametil- piperidina-1 -ol, 3-cloro
2.2.6.6-tetrametil-piperidina-l,4-diol, l-hidróxi-4- metanossulfonamido-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 4-cloro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 3-bromo- 1 -hidróxi
2.2.6.6-tetrametil-piperidin-4-ona, 3-cloro- 1 - hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, IHidróxi-2,2,5,5-tetrametil -pirrolidin-3-ona, 4- bromo-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 2,2,6, 6-tetrametil-4-morfolin-4-il-3,6- diidro-2H-piridin-1 -ol, 3-etoximetil-2,2,5,5-tetrametiI-2,5- diidro-pirrol-1 -ol, 3-(N5N- dimetilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1 -ol, 3-(N5Ndietilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N- butil terciárioaminometil)
2.2.5.5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-pirrolidinometil)- 2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidropirrol-1-ol, 3-(N-piperidinometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5- diidro-pirrol-1-ol, ou 2,5-diidro-2,2,5,5- tetrametil-IH-pirrol-1-hidróxi-3-carboxamida.
Em certa outras modalidades preferidas, os compostos da invenção têm a fórmula I ou Il descritos anteriormente com a condição de que os compostos da fórmula I ou Il são outros a não ser l,4-diidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-etóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-amino- 2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi- 2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-ona, l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil- pirrolidin-3-ona, 2,2,5,5- tetrametilpirrolidina-l,3-diol, 3-hidroximetil-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-bromo-2,2,6,6- tetrametil-piperidina-l,4-diol, 3-bromo-4-metóxi-2,2,6,6-tetrametil- piperidina-1-ol, 3-cloro
2.2.6.6-tetrametil-piperidina-l,4-diol, l-hidróxi-4- metanossulfonamido-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 4-cloro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 3-bromo- 1 -hidróxi
2.2.6.6-tetrametil-piperidin-4-ona, 3-cloro- 1 - hidróxi-2,2,6,6-tetrametiI-piperidin-4-ona, 4- bromo-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 2,2,6,6-tetrametil-4-morfolin-4-il-3,6-diidro-2Hpiridin-1 -ol, 3-etoximetil-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N,N-dimetilaminometil)
4-hidroxifenila), -(4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou
e 2,2,5,5-tetrametil-2,5- diidro-pirrol-1-ol, 3-(N,N-dietilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidropirrol-1-ol, 3-(N-butil terciárioaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N- pirrolidinometil)-2,2,5,5-tetrametii-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-piperidinometil)-2,2,5,5- tetrametil-2,5- diidro-pirrol-1-ol, l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina-3-carboxamida, ou 2,5-diidro-2,2,5,5- tetrametil-IH-pirrol-1 -hidróxi-3-carboxamida.
Em certas modalidades preferidas da fórmula I ou Il compostos, AeB são cada um
H. Em outras modalidades preferidas, AeB tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H.
Em algumas modalidades preferidas da fórmula I ou Il compostos, Z é -C(B)(R2)-.
Em outras modalidades preferidas da fórmula I ou Il compostos, R1 e R3 são cada um H. Em outras modalidades preferidas, pelo menos um de R1 e R3 é alquila ou halo.
Em certas modalidades preferidas da fórmula I ou Il compostos, R2 é halo, -OR4, N(R5)R6, -(C=O) N(R5)R61OU -C[(R7)(R8)]mR9, mais preferivelmente -OR4, -N(R5)R6, -(C=O) N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ainda mais preferivelmente -OR4, -N(R5)R6, -(C=O) N(R5)R61 ou -C[(R7)(R8)]mR9, com -OR41 -N(R5)R61 ou -C[(R7)(R8)]mR9 sendo acima de tudo preferido.
Em outras modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R2 é C(=0)NH2.
Em algumas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam um anel aromático C6 opcionalmente substituído.
Em outras modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, m é 1.
Em certas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, n é O ou 1, mais preferivelmente em que n é 1. Alternativamente preferido em algumas modalidades dos compostos da fórmula I ou II, n é 0.
Compostos representativos da fórmula I ou Il quando n é 1 incluem: OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
, and
OH
OH
Compostos representativos da fórmula I ou Il quando n é O incluem: I Z-O
O CO
CO
I
Z
I Z-O
f
Oco
X
O H3C
10
Λ
V
R10 Ί^>
’mais preferivelmente
Em certas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R é alquila, ou
S,
4. //
R1O
Em algumas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R é H.
Em outras modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R6 é alquila,
rk
N-OH
-C(=0)-R11 ou -S(=0)2-RU, mais preferivelmente Pss
C(=0)-R11, ou -S(=0)2-R11.
Em certas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de morfolina.
Em algumas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, pelo menos um de R7 e R8 é H.
Em certas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R9 é -OH, CH2-C(=0)-morfolin-4-ila; ou -N(R5)R6.
Em algumas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R10 é H,
)—( N-OH morfolinila, halo, ou I
Em outras modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, R11 é alquila,
X0' cicloalquila, -NH(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -NH-(4,5-diidróxi-2-metilfenila), mente preferido em algumas modalidades dos compostos da fórmula I ou II, R11 é -NH(3,5- di-butil terciário-4- hidroxifenil) ou -NH-(4,5-diidróxi-2-metilfenila).
Em certas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, o composto da fórmula I ou Il é:
4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -hidróxi-4-il)morfolina; 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiazol-3-il)morfolina;
2,2,3,5, 6,6-Hexametil-piperidina-l,4-diol;
N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-il)morfolina-4-carboxamida; 4-ciano-1-hidroxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; 4-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-iloxil)-1-hidroxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; l-hidroxil-4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3- ilóxi)
2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
ácido l,l,3,3-tetrametilisoindolin-2-hidroxil-5-carboxílico;
3.3.5.5-1 -hidróxi- tetrametilmorfolina ; l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina-3- carboxamida;
l-hidróxi-l,2,3,6-tetraidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-il)metanol;
N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-morfolinopropanamida;
4.5-diidróxi-2-metil-N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzamida; N-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenil)-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4- carboxami
da;
l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5-il)piperidina; N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida;
4-(4-(l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3- il)morfolina; Ihidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-il)metanol;
(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metanol;
l-hidróxi-l,2,3,6-tetraidro-2,2,6,6-tetrametilpiridina;
((l-hidróxi-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)metil)morfolina; l-hidróxi-2,2,5,5- tetrametilpirrolidin-3-ona; ou
N-(l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em algumas modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, o composto da fórmula I ou Il está presente na forma de um sal de cloridrato deste.
.Ss N. sN
mais preferivelmente alquila, cicloalquila, ou
. AlternativaEm outras modalidades preferidas dos compostos da fórmula I ou II, o composto é
4-(4- (2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiazol-3-il)morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades preferidas da fórmula Il compostos, A é H.
Em algumas modalidades preferidas da fórmula Il compostos, Z é -O- . Em outras
modalidades preferidas da fórmula Il compostos, Z é -C(B)(R2)-.
Em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, B é H, alquila, arila, ou heteroaralquila, mais preferivelmente H, alquila, ou arila, ainda mais preferivelmente H ou arila, com H sendo ainda mais preferido. Em outras modalidades preferidas, B é alquila ou arila.
Ainda em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, AeB tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados, mais preferivelmente desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H.
Em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R1 é H, alquila, arila, ou
halo, mais preferivelmente H, alquila, ou arila, ainda mais preferivelmente H ou arila, com H sendo ainda mais preferido.
Em outras modalidades preferidas, A e R1 tomados juntos formam =O, mais preferivelmente desde que quando A e R1 tomados juntos formam =0, então Z é -O-.
Em certas modalidades da fórmula Il compostos, R3 é H, alquila, arila, ou halo, pre
ferivelmente H, arila, ou alquila, mais preferivelmente H ou arila, com H sendo ainda mais preferido.
Em algumas modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R2 é heteroarila, OR4, - N(R5)R6, -ONO2, -(C=O) N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9. Em outras modalidades preferi25 das, R2 é arila, -OR4, -N(R5)R6, -C(=0)-aralquila ou -C[(R7)(R8)]mR9, mais preferivelmente arila, -OR41 -N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ainda mais preferivelmente -OR4, -N(R5)R6, ou C[(R7)(R8)]mR9, ainda mais preferivelmente -OR4, ou -N(R5)R6, com -OR4 sendo ainda mais preferido. Em certas modalidades alternativas preferidas, pelo menos um de R1 e R2 é arila, mais preferivelmente ambos são independentemente arila.
Ainda em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R1 e R2 tomados
juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila. Em certas modalidades mais preferidas, quando R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, então AeB estão ausentes; ou quando R2 é outro a não ser-OH, então B é outro a não ser alquila, arila, ou heteroaralquila; ou quando R2 é H, 35 então R1 é H, e A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados; ou quando R2 é -C(=0)NH2, então AeB são H, e n é 0; ou quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =O ou =CH(R12). Em algumas modalidades da fórmula Il compostos, m é 1, 2, ou 3, preferivelmente
1 ou 2.
Em certas modalidades da fórmula Il compostos, n é 0, 1, ou 2; preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 1. Alternativamente, n é preferivelmente 0.
Em outras modalidades da fórmula Il compostos, p é preferivelmente 1 ou 2. Alternativamente p é preferivelmente 0.
Em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R4 é H, alquila, arila, ou heteroarila, mais preferivelmente H ou alquila, com H ainda mais preferido. Alternativamente
o
N 'N
, X-C' JM ..
R10 R1°or^ RlOjl ^^
preferido, R4 é , mais preferivelmente x R^. Em
Λ
1X
outras modalidades, R4 é H, alquila, aralquila, heteroarila ou / R10.
Ainda em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R5 é H.
Em certas modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R6 é aralquila,
O f 'O ^N.
'(CH2)P
-C(=0)-R11, -C(=NH)-alquila, ou -S(=0)2-R11, mais preferivelmente C(=0)-R11, C(=NH)-alquila, ou -S(=0)2-R1. Ainda mais preferivelmente -Ci=(D)-R11 ou
O
(CH2)P
S(=0)2-R1. Em outras modalidades, R6 é -C(=0)-R11 ou -S(=0)2-
R11.
Em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de heterocicloalquila, preferivelmente um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros em que 1 dos átomos de carbono do anel de heterocicloalquila independentemente é opcionalmente substituído por -O-, -S-, NH-, ou N-alquila.
Ainda em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R7 e R8 são cada um H ou alquila desde que pelo menos um de R7 e R8 é H, mais preferivelmente em que tanto R7 quanto R8 são H. 10
15
Em algumas modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R é -OH, -O-arila, alquileteroarilóxi; mais preferivelmente -OH.
Em certas modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R10 é alquila, arila, arileterocicloalquila, heterocicloalquila, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, halo, haioarileterocicloalquila, heteroaroileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, , C(=0)-heterocicloalquila,
Λ
^1O-K N-OH
N^sn
r/iVf
NL J O ( N
\Γ
N-OH
/
N
OU
mais preferivelmente heterocicloal
quila,
N"SV
N-OH
N
N
. OU
\ /-\
J O—( N-OH
H .
Em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R11 é alquila, arila, aralquenila, heterocicloalquila, halobenzo[l,2,5]oxadiazolila, heteroarileterocicloalquila, heterocicloalquilalquil -(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -(4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou
mais preferivelmente alquila, arila, heterocicloalquila, aralquenila ou heteroarila, ainda mais preferivelmente alquila. Em certas modalidades preferidas, R11 é alquila, arila, aralquenila, heteroarila, heterocicloalquila, -(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -(4,5-
N sN
diidróxi-2-metilfenila), ou
Λ
’ mais preferivelmente alquila, aralquenila, ou
%
Ainda em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos, R 12 é -C(=0)ou heterocicloalquilarila.
Em algumas modalidades preferidas da fórmula Il compostos ou composições contendo os compostos, os compostos são: 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina;
1.3-Diidróxi-2,2,5,5-Tetrametil-pirrolidina;
2.5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-hidroxil-IH-pirrol-3-il)metanol;
4.5-diidróxi-2-metil-N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzamida;
N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-carboxamida;
l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5-il)piperidina; N-Hidroxil-3,3,5,5-tetrametilmorfolin-2-ona;
1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
1.4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tet77netilpiperidina;
4-Benzilóxi-1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
5-(2,5,-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)-2- metoxibenzaldeído;
l-Hidróxi^.S.e-triidro^íS^.õ-trimetoxifenil^^.e.e-tetrametilpiperidina;
4-[(4-metilpiperazin-1-il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1-hidroxi-piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol;
4-(4-(l -hidróxi 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)tiomorfolina;
4-(4-Fluorfenil)-1-hidroxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol;
4-O-nitro-1 -hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina;
1.4-bis(l-hidróxi-2,26,6-tetrametilpiperidin-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piperazina; ou
3.4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2Hcromeno-2-carboxamida; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de cloridrato deste. Mais preferivelmente, os compostos ou composições contendo os compostos são:
4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina;
1.3-Diidróxi-2,2,5,5-tetrametil -pirrolidina;
2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-hidroxil-IH-pirrol-3-il)metanol;
1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
1.4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina;
5-(2,5,-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)-2- metoxibenzaldeído; e
4-[(4-metilpiperazin-1 -il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1 -Hidróxi iperidinil)]-l,2,5-tiadiazol; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de cloridrato deste. Ainda mais preferivelmente, os compostos ou composições contendo os compostos são: 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina;
1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
1 ,4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina; ou
4-[(4-metilpiperazin-1 -il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1 -Hidróxi piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de cloridrato deste.
Em outras modalidades preferidas da fórmula Il compostos ou composições contendo os compostos, os compostos são:
l-h id róxi-4-metóxi-2,2,6,6-tetrametil piperid ina;
4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina;
1.3-Diidróxi-2,2,5,5-tetrametil-pirrolidina;
2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-hidroxil-IH-pirrol-3-il)metanol;
1.4-diidróxi-3-bromo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
l,4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina;
5-(2,5,-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)-2- metoxibenzaldeído; ou
4-[(4-metilpiperazin-1 -il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1 -Hidróxi piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol;
ou
um sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de cloridrato deste.
Mais preferivelmente, os compostos ou composições contendo os compostos são: l-hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina;
1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
1 ,4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina; ou
4-[(4-metilpiperazin-1 -il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1 -Hidróxi piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol;
ou
um sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de cloridrato deste.
Os compostos empregados nos métodos da presente invenção podem existir na forma de promedicamento. Da forma aqui usada, "promedicamento" inclui qualquer veículo covalentemente ligado que libera o medicamento pai ativo, por exemplo, de acordo com a fórmula I ou II, ou outras fórmulas ou compostos empregados nos métodos da presente invenção in vivo quando tal promedicamento é administrado a um sujeito mamífero. Uma vez que sabe-se que os promedicamentos melhoram inúmeras qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.) os compostos empregados nos presentes métodos podem, se desejado, ser distribuídos na forma de promedicamento. Assim, a presente invenção contempla métodos de distribuir promedicamentos. Promedicamentos dos compostos empregados na presente invenção, por exemplo, fórmula I ou II, podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto de maneira tal que as modificações sejam clivadas, tanto na manipulação de rotina quanto in vivo, no composto pai.
Desta maneira, promedicamentos incluem, por exemplo, compostos aqui descritos em que um grupo hidróxi, amino, ou carbóxi é ligado a qualquer grupo que, quando o promedicamento é administrado a um sujeito mamífero, cliva para formar uma hidroxila livre, amino livre, ou ácido carboxílico, respectivamente. Exemplos incluem, mas sem limitações, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina; e ésteres de 5 alquila, carbocíclico, arila, e alquilarila, tais como ésteres de metila, etila, propila, iso-propila, butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, ciclopropila, fenila, benzila, e fenetila, e similares.
Os compostos empregados nos métodos da presente invenção podem ser preparados de inúmeras maneiras bem conhecidas pelos versados na tecnologia. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pelos métodos descritos a seguir, ou variações destes 10 conforme sabido por um versado na tecnologia. Todos os processos descritos em associação com a presente invenção são contemplados para ser praticados em qualquer escala, incluindo escala de miligrama, grama, multigrama, kilograma, multikilograma ou industrial comercial.
Conforme discutido anteriormente em detalhe, compostos empregados nos presen15 tes métodos podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos, e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Assim, ali todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura se destinam, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica sema especificamente indicada. Sabe-se bem na tecnologia como preparar e isolar tais formas 20 oticamente ativas. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas padrão incluindo, mas sem limitações, resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa e quiral, formação de sal preferencial, recristalização e similares, ou por síntese quiral tanto de materiais de partida quirais quanto por síntese deliberada de centros quirais alvo.
Conforme será prontamente entendido, grupos funcionais presentes podem conter
grupos protetores durando o curso da síntese. Grupos protetores são conhecidos per se como grupos funcionais químicos que podem ser seletivamente anexados e removidos das funcionalidades, tais como gupos hidroxila e grupos carbóxi. Estes grupos estão presentes em um composto químico para tornar tal funcionalidade inerte às condições de reação quí30 mica às quais o composto é exposto. Qualquer um de uma variedade de grupos protetores pode ser empregado com a presente invenção. Grupos protetores preferidos incluem o grupo benziloxicarbonila e os grupos terc-butiloxicarbonila. Grupos protetores hidroxila preferidos incluem os grupos benzila e o terciário-butildimetilsilila. Outros grupos protetores preferidos que podem ser empregados de acordo com a presente invenção podem ser descritos 35 em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., Protective Grupos in Organic Synthesis 3d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Os compostos são preferivelmente combinados com um veículo farmacêutico selecionado com base na via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão descrita, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980), cuja descrição está aqui incorporada pela referência na íntegra.
Embora os compostos da presente invenção possam ser administrados como pro5 dutos químicos puros é preferível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. A invenção assim adicionalmente fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos moduladores do receptor canabinóide da presente invenção, por exemplo, compostos da fórmula I ou II, junto com um ou mais veículo farmaceuticamente aceitáveis destes e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláti10 cos. O veículo(s) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletérios ao receptor deste.
De acordo com certas modalidades da presente invenção, as composições e métodos da invenção podem adicionalmente compreender um agente antiangiogênico, preferivelmente em que o agente antiangiogênico é um antioxidante, antagonista de VEGF, anta15 gonista de bFGF, antagonista de NOS, ou uma combinação destes. De acordo com outras modalidades da presente invenção, as composições e métodos da invenção podem adicionalmente compreender um agente quimioterapêutico, preferivelmente em que o agente quimioterapêutico é doxorubicina.
De acordo com outras modalidades da presente invenção, as composições e méto20 dos para tratar ou inibir hepatite em um paciente, compreendem administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente suficiente do composto de hidroxilamina da fórmula I ou II. A quantidade administrada é suficiente para tratar, inibir ou diminuir a progressão da hepatite. Em alguns aspectos da invenção, as composições da invenção são usadas sinergisticamente com outros agentes anti-hepáticos ou antiinflamatórios, ou 25 com antioxidantes.
Os métodos da presente invenção também podem utilizar composições compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto de hidroxilamina tendo uma porção N- hidróxi piperidina correspondente a um composto da fórmula I ou Il ligada a uma porção que modifica a solubilidade, o composto tendo uma solubilidade em 30 água a 25 oC de pelo menos cerca de 0,25 % em peso e um coeficiente de partição água/noctanol a 25 0C de pelo menos cerca de 5. A composição pode ter a porção N-hidróxi piperidina clivável do composto em condições encontradas em tecidos biológicos, tal como no olho. A porção que substancialmente contém a fração hidroxilamina da fórmula I ou Il pode ser clivada enzimaticamente.
De acordo com algumas modalidades da presente invenção, as composições e mé
todos da invenção para tratar patologias mediadas pela ativação do complemento em um sujeito e/ou métodos para inibir formação de adenose em um sujeito administrando ao sujeito uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de hidroxilamina da fórmula I ou Il em uma quantidade terapeuticamente suficiente para tratar patologias mediadas pela ativação do complemento e/ou inibir a formação de adenose, respectivamente. Exemplos de patologias oftálmicas que podem ser tratadas pelas com5 posições e métodos da invenção incluem retinopatia e degeneração macular relacionada à idade (AMD). Além disso, torna-se evidente que inflamação crônica, tais como resultados da ativação do complemento, é fator em muitas das doenças importantes de envelhecimento. Desta maneira, outras patologias que podem ser tratadas pelas composições e métodos da invenção incluem desordens relacionadas à idade, tais como doença de Alzheimer (AD) , 10 doença de Parkinson (PD), ALS e esclerose múltipla, aterosclerose, doença cardíaca, elastose da pele, doença da membrana basal glomerular e inúmeras amiloidoses, para nomear poucas. As composições e métodos podem ser usados em qualquer animal, e preferivelmente são usados em mamíferos e acima de tudo preferivelmente são usados em humanos.
Os compostos da invenção podem ser administrados em uma quantidade efetiva 15 por qualquer das técnicas convencionais bem estabelecidas no campo médico. Os compostos empregados nos métodos da presente invenção incluindo, por exemplo, os compostos da fórmula I ou II, podem ser administrados por qualquer meio que resulta no contato dos agentes ativos com o sítio dos agentes ou sítio(s) de ação no corpo de um paciente. Os compostos podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para uso 20 em conjunto com produtos farmacêuticos, tanto como agntes terapêuticos individuais quanto em uma combinação de agentes terapêuticos. Por exemplo, eles podem ser administrados como únicos agentes ativos em uma composição farmacêutica, ou eles podem ser usados em combinação com outros ingredientes terapeuticamente ativos.
Compostos da presente invenção podem ser administrados a um hospedeiro mamí25 fero em uma variedade de formas adaptadas para a via escolhida de administração, por exemplo, oral ou parenteralmente. Administração parenteral com relação a isto inclui administração pelas seguintes vias: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraocular, intrasinovial, transepitelial incluindo transdérmica, oftálmica, sublingual e bucal; tópica incluindo oftálmica, dérmica, ocular, retal e inalação nasal por meio de insuflação, aerossol e retal sistêmi30 ca.
Formas sólidas podem ser preparadas de acordo com qualquer meio adequado na tecnologia. Por exemplo, cápsulas são preparadas misturando a composição com um diluente e carga adequada a quantidade apropriada da mistura nas cápsulas. Comprimidos são preparados por compressão direta, por granulação úmida, ou por granulação seca. Suas 35 formulações normalmente incorporam diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes, bem como o composto. Exemplos não Iimitantes de diluentes incluem vários tipos de amido, celulose, celulose cristalina, celulose microcristalina, lactose, frutose, sacarose, manitol, caolim, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são usados. Exemplos não Iimitantes de aglutinantes de comprimido incluem amido, gelatina e açúcares, tais como lactose, frutose, glucose e similares. Gomas naturais e sintéticas também podem ser usadas, incluindo acácia, 5 alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e similares. Polietileno glicol, etilcelulose e ceras também podem servir como aglutinantes.
Um lubrificante pode ser usado em uma formulação de comprimido para prevenir que o comprimido e ponches grudem na matriz. O lubrificante pode ser escolhido de tais sólidos escorregadios como talco, estearato de magnésio ou cálcio, ácido esteárico e óleos 10 vegetais hidrogenados. Desintegrantes de comprimidos são substâncias que intumescem quando umidificados para quebrar o comprimido e liberar o composto, e incluem amidos, tais como amidos de milho e batata, argilas, celuloses, alginas e gomas, metilcelulose, ágar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de troca catiônica, ácido algínico, goma guar, polpa de citrus, carboximetil celulose, e Iauril sulfato de sódio. Comprimi15 dos podem ser revestidos com açúcar como um flavorizante e selante ou com agentes que protegem a formação de fiime para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Os compostos também podem ser formulados como comprimidos intumescíveis, usando grandes quantidades de substâncias de sabor agradável, tal como manitol na formulação, conforme agora bem estabelecido na tecnologia.
Também incluídas estão formulações líquidas e preparações de forma sólida que
se destinam a ser convertidas, logo antes do uso, a preparações de forma líquida. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, xaropes, lamas, e emulsões. Preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de 25 celulose ou gorduras ou óleos comestíveis hidrogenados); agentes emulsificantes (por exemplo, Iecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-phidroxibenzoatos ou ácido sórbico). Estas preparações podem conter, além do agente ativo, corantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersan30 tes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares. As composições podem ser na forma de pó para constituição com um veículo adequado, tais como água estéril, solução de salina ou álcool antes do uso.
Composições para uso na administração tópica incluem, por exemplo, preparações líquidas ou gel adequadas para penetração na pele, tais como cremes, linimentos, loções, unguentos ou pastas, e gotas adequadas para distribuição nos olhos, ouvido ou nariz.
Em algumas modalidades, as presentes composições incluem cremes, gotas, linimentos, loções, unguentos e pastas são composições líquidas ou semi-sólidas pra aplicação externa. Tais composições podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo(s) na forma de pó, sozinho ou em solução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso com uma base oleosa ou não oleosa. A base podem compreender hidrocarbonetos complexos, tais como glicerol, várias formas de parafina, cera de abelha; uma mucilagem; um óleo ou 5 ácidos graxos mineral ou comestível; ou um macrogel. Tais composições podem adicionalmente compreender agentes de superfície ativa adequados, tais como agentes tensoativos, e agentes de suspensão, tais como ágar, gomas vegetais, derivados de celulose, e outros ingredientes, tais como conservantes, antioxidantes, e similares.
As composições também podem ser formuladas para injeção no sujeito. Para inje10 ção, as composições da invenção podem ser formuladas em soluções aquosas, tais como água ou álcool ou em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de salina fisiológica. A solução pode conter agentes formulatórios, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Formulações de injeção também podem ser preparadas como preparações de forma sólida que se destinam a 15 ser convertidas, logo antes do uso, a preparações de forma sólida adequadas para injeção, por exemplo, por constituição com um veículo adequado, tais como água estéreis, solução salina, álcool, antes do uso.
As composições também podem ser formuladas na forma de preparações de veículos ou depósitos de liberação prolongada. Tais formulações de ação a longo prazo podem 20 ser administradas pela implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados ligeiramente solúveis, por exemplo, como um sal ligeiramente solúvel. Lipossomas e emulsões são exemplos bem c25 nhecidos de veículos de distribuição adequados para uso como careadores para veículos hidrofóbicos ou carreadores para medicamentos hidrofílicos.
As composições podem adicionalmente incluir um ou mais antioxidantes. Agentes de redução exemplares incluem mercaptopropionil glicina, N-acetilcisteína, βmercaptoetilamina, glutationa, ácido ascórbico e seus sais, sulfito ou metabissulfito de sódio, 30 ou espécies similares. Além do mais, antioxidantes também podem incluir antioxidantes naturais, tais como vitamina E, C, leuteína, xantina, beta caroteno e minerais, tais como zinco e selênio.
A administração destes compostos adicionais pode ser simultânea com a administração dos compostos de hidroxilamina, ou podem ser administrados em tandem, tanto antes quanto depois da administração dos compostos de hidroxilamina, da forma necessária. Qualquer protocolo adequado pode ser planejado em que os vários compostos a ser incluídos no tratamento de combinação são administrados em minutos, horas, dias ou semanas um ao outro. A administração repetida em um protocolo cíclico também está contemplada no escopo da presente invenção.
Adicionalmente, os métodos da invenção incluem terapia de combinação. Em algumas modalidades da invenção, as hidroxilaminas ou derivados que são administrados 5 com um outro composto conhecido na tecnologia são usados para tratar uma doença ou desordem associada a angiogênese patogênica. O outro composto(s) conhecido na tecnologia pode ser administrado simultaneamente com os compostos de hidroxilamina, ou podem ser administrados seqüencialmente.
Por exemplo, os compostos de hidroxilamina podem ser administrados em combi10 nação com um ou mais agente antiangiogênicos adicionais. No geral, agentes antiangiogênicos podem ser qualquer inibidor conhecido ou sobu regulador de um agente antiangiogênico ou um inibidor do caminho de sinalização da células promovido por um agente antiangiogênico, incluindo, mas sem limitações, fatores derivados de cartilagem, esteróides angiostáticos, análogos de vitamina D angiostático, angiostatina, endostatina, e verostatina. E15 xistem alguns agentes antiangiogênicos que acredita-se que afetam um fator angiogênico específico, por exemplo, a angiogenina do fator angiogênico. Agentes antiangiogênicos específicos para angiogenina incluem anticorpos monoclonais que se ligam a angiogenina, inibidor de ribonuclease de placenta humana, actina, e peptídeos sintéticos correspondentes à região C-terminal da angiogenina. Agentes antiangiogênicos de origem microbiana tam20 bém são contemplados aqui. Tais agentes incluem antraciclina, 15-deoxiespergualina, Dpenicillamina, eponemicina, fumagillin, herbimicina A, rapamicina e neomicina. O termo "neomicina" refere-se a um complexo antibiótico composto de neomicinas A, B e C, que juntas também são conhecidas como Micifradina, Miacina, Fradiomicina, Neomina, Neolato, Neomas, Nivemicina, Pimavecort, Vonamicina em pó V, e análogos destes.
As composições farmacêuticas da invenção podem opcionalmente compreender
um ou mais agentes antineoplásticos, que incluem, mas sem limitações, alcalóides, tais como docetaxel, etoposídeo, trontecan, paclitaxel, teniposídeo, topotecan, vinblastina, vincristina, e vindesina; agentes alquilantes, tais como busulfan, improsulfan, piposulfan, aziridines, benzodepa, carboquone, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenomelamina, trietilenofos30 foramida, trietilenotiofosforamida, clorambucila, clorafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, mecloretamina óxido clorídrico, melfalan, novembichin, perfosfamida, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila, carmustina, clorozotocin, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, mannomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobroman, temozolomida; antibióticos e análogos, tais como aclacinomi35 cinsa actinomicina F1, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, menogarila, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pirarubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos, tais como denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterin, Tomudex®, trimetrexato, cladribina, fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carnofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabune, floxuridina, fluorouracila, gemcitabina, tegafur; L-Asparaginase; imunomodulatores, tais como interferon-. alfa., interferon-, beta., interferon- .gama., interleucina-2, lentinan, propagermânio, PSK, roquinimex, sizofican, ubenimex; complexos de platina, tais como carboplatina, cisplatina, miboplatina, oxaliplatin; aceglarone; amsacrina; bisantrene; defosfamida; demecolcina; diaziquone; eflornithina; acetato de eliptínio; etoglucid; fenretinida; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lonidamina; miltefosina; mitoguazona; mitoxantrona mopidamol; nitracina; pentostain; fnamet; 2-etil- hidrazida do ácido podofilínico; procabazina; razoxane; sobuzoxano; espirogermânio; ácido tenuzônico; triaziquona; 2,2',2"triclorotrietilamina; uretano; hormônios ou análogos antineoplásticos, tais como calusterona, dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolacona, aminoglutetiimida, mitotano, trilostano, bicalutamida, flutamida, nilutamida, droloxifeno, tamoxifen, toremifeno, aminoglutetimida, anastrozoi, fadrozol, formestane, letrozol, fosfestrol, hexestrol, poliestradiol fosfato, buserelin, goserelin, leuprolide, triptorelin, acetaro de clormadinona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melengestrol; porfimer de sódio; batimastar; e ácido folínico. Para uma descrição destes e outros agentes antineoplásticos que podem compreender a composição farmacêutica da invenção, ver The Merck Index, 12th ed.
Os compostos terapêuticos desta invenção podem ser administrados a um paciente sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Da forma notada anteriormente, as proporções relativas de ingrediente ativo e veículo podem ser determinada, por exemplo, pela solubilidade e natureza química dos compostos, via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão.
Angiogênese patológica ou proliferação de células endoteliais foi associada a muitas doenças ou condições, incluindo doenças hiperproliferativas e neoplásticas e doenças e desordens inflamatórias, da forma listada em detalhe anteriormente. Os métodos da invenção podem ser adaptados para o tratamento de qualquer condição em que angiogênese é 30 um fator causai. Composições podem ser administradas por qualquer uma das vias convencionalmente usadas para administração de medicamento. Tais vias incluem, mas sem limitações, oral, tópica, parenteral e por inalação. A distribuição parenteral pode ser intraperitoneal, intravenosa, perioral, subcutânea, intramuscular, intrarterial, etc. As composições descritas podem ser administradas em formas de dosagem convencionais preparadas combi35 nando com veículos farmaceuticamente aceitáveis padrão de acordo com os procedimentos conhecidos na tecnologia. Tais combinações podem envolver procedimentos, tais como mistura, granulação, compressão e dissolução dos ingredientes apropriados. A forma e natureza do veículo farmaceuticamente aceitável é controlada pelas quantidades do ingrediente ativo ao qual ela é combinada, a via de administração, e outras variáveis bem conhecidas. O ingrediente ativo pode ser um dos presentes compostos, isto é, hidroxilaminas ou os derivados de éster destes. Da forma aqui usada, o termo "veículo" refe5 re-se a diluentes, excipientes e similares para uso no preparo de misturas de uma composição farmacêutica. O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulatória do governo federal ou estadual ou listado na farmacopéia americana ou outra farmacopéia geralmente conhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos. Veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis como este e métodos para prepa10 rar são bem conhecidos na tecnologia (ver, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing CoL, Easton, Pa., Iatest edition; the Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA publications, 1986).
Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, um líquido ou sólido. Veículos líquidos incluem, mas sem limitações, água, salina, salina tamponada, solução 15 de dextrose, preferivelmente tais tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hank ou de Ringer, salina fisiológica, uma mistura que consiste em salina e glicose, e solução citrato de sódio-citrato cítrico heparinizada e similares, preferivelmente na forma estéril. Veículos sólidos exemplares incluem ágar, acácia, gelatina, lactose, estearato de magnésio, pectina, talco e similares.
Administração das composições pode ser por infusão ou injeção (intravenosa, in
trarterial, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intratecal, intraduodenal, intraperitonealmente, e similares). As composições também podem ser administradas intranasal, vaginal, retal, oral, tópica ou transdermicamente. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente. Administração pode ser com a instrução do médico.
Para administração bucal, as composições podem ter a forma de comprimidos, tro
cisco ou pastilhas em forma de lozango formulados de maneira convencional. Composições para administração oral ou bucal podem ser formuladas para dar liberação controlada do composto ativo. Tais formulações podem incluir um ou mais agentes de liberação prolongada conhecidos na tecnologia, tais como monoestearato de glicerila, diestearato de glicerila e cera.
Vários sistemas de distribuição de produtos farmacêuticos alternativos podem ser empregados. Exemplos não Iimitantes de tais sistemas incluem Iipossomas e emulsões. Certos solventes orgânicos, tal como dimetilsulfóxido também podem ser empregados. Adicionalmente, os compostos podem ser distribuídos usando um sistema de liberação prolon35 gada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos contendo o agente terapêutico. Os vários materiais de liberação prolongada disponíveis são bem conhecidos na tecnologia. Cápsulas de liberação prolongada podem, dependendo da sua natureza química, Iiberar os compostos em uma faixa de vários dias a várias semanas a vários meses.
As composições utilizadas de acordo com os métodos inventivos podem conter mais que um composto de hidroxilamina. Em algumas modalidades, duas ou mais hidroxiIaminas são administradas simultaneamente. Em outras modalidades, elas são administradas seqüencialmente.
As composições da invenção para tratar hepatite também podem ser coadministradas com outros agentes terapêuticos bem conhecidos que são selecionados de sua utilidade particular contra a condição que está sendo tratada. Por exemplo, tais agentes terapêuticos podem ser substâncias que aliviam a dor, agentes antiinflamatórios, antibióti10 cos, agentes antivirais, anti-cirróticos, ou outros agentes conhecidos que tratam ou inibem hepatite.
No geral, agentes anti-hepáticos podem ser qualquer inibidor ou sob regulador conhecido da inflamação e da resposta inflamatória. Exemplos não Iimitantes de agentes antihepáticos incluem inibidores de COX-2, lamivudina, interferon alfa-2a, interferon alfa- 2b, Interferon-N3, interferon-alfacon, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa- 2b, e ribavirus. Exemplos não iimitantes de agentes antiinflamatórios incluem medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), corticosteróides, lactoferrina, e ervas e extratos de ervas, tais como Silybum marianum (cardo de leite), Phillanthus, glycyrrhizin (extrato de raiz de Iicorice), Picrorhiza kurroa, Cudrania cochinchinensis var. gerontogea, Bidens pilosa, Glossogyne tenuifolia, scoparone de Artemisia capillaries, e Sargassum policystum, entre outros. (Ver, Ishikado A et al. (2005) Biol. Pharm. Buli. 28:1717-21; Dhiman RK et al. (2005) Dig. Dis. Sei. 50:1807-12; We MJ et al. (2005) Life Sei. 76:1135-46; Jang S et al. (2005) Arch. Pharm. Res. 28:203-8; Raghavendran HR (2005) Mol. Cell Biochem. 276:89-96; Abajo C et al. (2004) J. Ethnopharmacol. 93:319-23; Lin CC et al. (1999) Am. J. Chin. Med. 27:227-39; e, Luper S (1998) Altern. Med. Rev. 3:410-21).
Nos métodos inventivos, as composições compreende uma concentração de um composto de hidroxilamina em uma faixa de cerca de 0,01 % a cerca de 90 % do peso de matéria seca da composição. Uma faixa de dosagem diária de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do peso do sujeito é preferido. Preferivelmente, as faixas de dosagem diária 30 de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg do peso do sujeito. Mais preferivelmente, as faixas de dosagem diária de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso do sujeito.
Em modalidades preferidas, administração das composições compreendendo compostos de hidroxilamina a um sujeito alcançará uma concentração do componente de hidroxilamina na faixa de cerca de 0,1 μΜ a cerca de 10 mM nos tecidos e fluidos do sujeito, pre35 ferivelmente no fígado ou tecido biliar. Em algumas modalidades, a faixa é de 1 //m a 5 mM, em outras modalidades a faixa é cerca de 10 μΜ a 2,5 mM. Ainda em outras modalidades, a faixa é cerca de 50 μΜ a 1 mM. Acima de tudo preferivelmente a faixa de concentração de hidroxilamina será de 1 a 100 //M nos tecidos e fluidos do sujeito, preferivelmente no fígado. Em modalidades que incluem um agente de redução, tanto na formulação quando administrado separadamente, a concentração do agente de redução será de 1 μΜ a 5 mM nos tecidos e fluidos do sujeito aos quais a composição é administrada, particularmente no fígado, 5 preferivelmente na faixa de 10 μΜ a 2 mM. As concentrações dos componentes da composição são ajustadas apropriadamente na via de administração, por cálculos farmacocinéticos e de diluição típicos para alcançar tais concentrações locais.
O tratamento pode ser iniciado com menores dosagens que são menores que a dose ideal do composto de hidroxilamina, seguido por um aumento na dosagem no curso do tratamento até que o efeito ideal nas circunstâncias seja alcançado. Se necessário, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante todo o diâmetro.
Para o tratamento efetivo de hepatite, um versado na tecnologia pode ser recomendada uma programação de dosagem e quantidade de dosagem adequada para o sujeito a ser tratado. Pode ser preferido que a dosagem ocorra uma a quatro vezes diariamente, des15 de que necessário. A dosagem pode ocorrer menos frequentemente se as composições forem formuladas em veículos de distribuição prolongada. O programa de dosagem também pode variar dependendo da concentração de medicamento ativo, que pode depender das necessidades do sujeito.
Técnicas e formulações para administrar as composições descritas anteriormente podem ser encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing CoL, Easton, Pa., 20a edição (2003).
De maneira a minimizar o contato, uma modalidade desta invenção onde o produto é oralmente administrado fornece um produto de combinação em que um ingrediente ativo é revestido entericamente. Para revestimento entérico de um ou mais dos ingredientes ativos, 25 é possível não somente minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também é possível controlar a liberação destes componentes no trato gastrintestinal, de maneira tal que um destes componentes não seja liberado o estômago, mas ao contrário seja liberado nos intestinos. Uma outra modalidade desta invenção onde administração oral é desejada fornece um produto de combinação em que um dos ingredientes ativos é reves30 tido com um material de liberação prolongada que executa uma liberação prolongada em todo o trato gastrintestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além do mais, o componente de liberação prolongada pode ser adicionalmente revestido entericamente, de maneira tal que a liberação deste componente ocorra somente no intestino. Ainda uma outra abordagem envolveria a formulação de um 35 produto de combinação em que o um componente é revestido com um polímero de liberação prolongada e/ou entérica e o outro componente também é revestido com um polímero, tal como um grau de baixa viscosidade de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados conhecidos na tecnologia, de maneira a separar ainda os componentes ativos. O revestimento do polímero serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.
Formas de dosagem dos produtos de combinação da presente invenção em que um ingrediente ativo é revestido entericamente podem ser na forma de comprimidos, de maneira tal que o componente revestido entericamente e os outros ingredientes ativos sejam combinados juntos e então comprimidos em um comprimido ou de maneira tal que o componente revestido entericamente seja comprimido em uma camada de comprimido e o outro ingrediente ativo seja comprimido em uma camada adicional. Opcionalmente, de maneira a separar ainda as duas camadas, uma ou mais camadas de placebo podem estar presentes, de maneira tal que a camada de placebo esteja entre as camadas dos ingredientes ativos. Além do mais, formas de dosagem da presente invenção podem ser na forma de cápsulas em que um ingrediente ativo é comprimido em um comprimido ou na forma de uma pluralidade de microcomprimidos, partículas, grânulos ou non-perils, que são então revestidos entericamente. Estes microcomprimidos, partículas, grânulos ou non-perils revestidos entericamente são então colocados em uma cápsula ou comprimidos em uma cápsula juntamente com uma granulação do outro ingrediente ativo.
Estas, bem como outras maneiras de minimizar o contato entre os componentes do produtos de combinação da presente invenção, se administrados em uma forma de dosagem única ou administrados em formas separadas mas ao mesmo tempo da mesma maneira, serão prontamente evidentes para um versado na tecnologia, uma vez armado com a presente descrição.
Adicionalmente, percebe-se que a quantidade do composto, ou um sal atico ou derivado deste, requerido para uso no tratamento não variará com o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e será finalmente a critério do médico ou atendente.
A dosagem desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A sub-dose em si pode ser ainda dividida, por exemplo, em inúmeras administrações intimamente espaçadas diferentes; tais como múltiplas inalações de um inalador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas nos olhos.
A dose também pode ser fornecida por liberação controlada do composto, por técnicas bem conhecidas pelos versados na tecnologia.
Em certas modalidades preferidas dos métodos de tratar um paciente tendo um estado de doença que envolve angiogênese, os métodos ainda incluem co-administrar um agente adicional, tais como um antioxidante, um agente de redução, um agente antiangiogênico adicional, ou um agente antineoplástico. Os compostos oftálmicos são formulados em composições para aplicação no olho de pacientes em necessidade de terapia. Assim, tais composições são adaptadas para uso farmacêutico como colírio ou em lentes de contato, insertos ou similares, da forma descrita em mais detalhes a seguir. Desta maneira, formulação do composto em água estéril contendo qualquer um dos diluentes, sais, materiais que modificam o pH e similares desejados, conforme sabido por versados na tecnologia de formulação farmacêutica, pode ser realizada de maneira a alcançar uma solução compatível com administração no olho. Pode ser que colírios, insertos, lentes de contato, géis e outras formas líquidas tópicas requeiram alguma formulação diferente. Todas tais formulações consistentes com administração direta no olho são compreendidas aqui.
As composições oftálmicas também podem ter antioxidantes, além dos antioxidantes orais da terapia de combinação, nas faixas que variam dependendo do tipo de antioxidante usado. O uso também depende da quantidade de antioxidante necessária para permitir pelo menos 2 anos de vida em prateleira para a composição farmacêutica. Um ou mais antioxidantes podem ser incluídos na formulação. Certos antioxidantes comumente usados têm níveis máximos permitidos pelas autoridades regulatórias. Como tal, a quantidade de antioxidante(s) a ser administrada deve ser suficiente para ser efetiva, embora não cause nenhum efeito inadequado. Tais doses podem ser ajustadas por um médico conforme necessário, nos níveis máximos determinados pelas autoridades regulatórias, e estão bem ao alcance do versado para determinar a dose adequada e efetiva. Faixas razoáveis são cerca de 0,01 % a cerca de 0,15 % em volume de peso de EDTA, cerca de 0,01 % a cerca de 2,0 % em volume de peso de sulfito de sódio e cerca de 0,01 % a cerca de 2,0 % em volume de peso de metabissulfito de sódio. Um versado na tecnologia pode usar uma concentração de cerca de 0,1 % em peso em volume para cada u dos anteriores. N- Acetilcisteína pode estar presente em uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 5.0 % em peso em volume, com cerca de 0,1 % a cerca de 10 % de hidroxilamina de concentração sendo preferido. Ácido ascórbico ou sal também podem estar presentes em uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 5,0 % em peso em volume com cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso em volume de hidroxilamina de concentração preferida. Outras sulfiidrilas, se incluídas, podem ser na mesma faixa que a N-acetilcisteína. Outros compostos exemplares incluem mercaptopropionil glicina, Nacetil cisteína, β- mercaptoetilamina, glutationa e espécies similares, embora outros agentes antioxidantes adequados para administração ocular, por exemplo, ácido ascórbico e seus sais ou sulfito ou metabissulfito de sódio também possam ser empregados.
Um agente de tamponamento pode ser usado para manter o pH das formulações de gota do olho na faixa de cerca de 4,0 a cerca de 8,0; isto é necessári para prevenir irritação da córnea. Em virtude de os compostos desta invenção serem ésteres, o pH é preferivelmente mantido em cerca de 3,5 a cerca de 6,0, preferivelmente cerca de 4,0 a cerca de 5,5, de maneira a prevenir hidrólise da ligação de éster e para garantir uma vida em prateleira de pelo menos 2 anos para o produto. Este pH também garante que a maioria da hidroxilamina esteja na sua forma protonada para maiores solubilidades aquosas. O tampão pode ser qualquer ácido fraco e sua base conjugada com um pKa de cerca de 4,0 a cerca de 5,5; 5 por exemplo, ácido acético/acetato de sódio; ácido cítrico/citrato de sódio. O pKa das hidroxilaminas é cerca de 6,0. Para injeção intravítrea ou intraocular direta, formulações devem ser em pH 7,2 a 7,5, preferivelmente a pH 7,3-7,4.
As composições oftálmicas também podem incluir agentes de tonicidade adequados para administração nos olhos. Entre os adequados está cloreto de sódio para preparar formulações da presente invenção aproximadamente isotônicas com 0,9 % de solução salina.
Em certas modalidades, os compostos oftálmicos são formulados com agentes que melhoram a viscosidade. Agentes exemplares são hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, e polivinilpirrolidona. Os agentes de viscosidade podem existir nos compostos 15 até cerca de 2,0 % em peso em volume. Pode ser preferido que os agentes estejam presentes em uma faixa de cerca de 0,2 % a cerca de 0,5 % em peso em volume. Uma faixa preferida para polivinilpirrolidona pode ser de cerca de 0,1 % a cerca de 2,0 % peso em volume. Um versado na tecnologia pode preferir qualquer faixa estabelecida como aceitável pela Food and Drug Administration.
As composições oftálmicas podem ter co-solventes adicionados se necessário. Co
solventes adequados podem incluir glicerina, polietileno glicol (PEG), polisorbato, propileno glicol, manitol e álcool polivinílico. A presença de co-solventes pode existir em uma faixa de cerca de 0,2 % a cerca de 4,0 % em peso em volume. Pode ser preferido que manitol possa ser formulado nos compostos oftálmicos em uma faixa de cerca de 0,5 % a cerca de 4,0 % 25 em peso em volume. Também pode ser preferido que álcool polivinílico possa ser formulado nos compostos oftálmicos em uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 4,0 % em peso em volume. Um versado na tecnologia pode preferir faixas estabelecidas como aceitáveis pela Food and Drug Administration.
Conservantes podem ser usados na invenção em faixas particulares. Estre as pre30 feridas estão até 0,013 % em peso em volume de cloreto de benzalcônio, até 0,013 % em peso em volume de cloreto de benzetônio, até 0,5 % em peso em volume de clorobutanol, até 0,004 % em peso em volume ou acetato ou nitrato de fenilmercúrio, até 0,01 % em peso em volume de timerosal, e de cerca de 0,01 % a cerca de 0,2 % em peso em volume de metil ou propilparabens.
Formulações para injeção são preferivelmente projetadas para administração de ú
nico uso e não contêm conservantes. Soluções injetáveis devem ter isotonicidade equivalente a 0,9 % de solução de cloreto de sódio (osmolalidade de 290-300 mOsmols). Isto pode ser alcançado pela adição de cloreto de sódio ou outros co-solventes da forma listada anteriormente ou excipientes, tais como agentes de tamponamentos e antioxidantes, da forma listada anteriormente. Formulações injetáveis são esterilizadas e, em uma modalidade, fornecidas em frascos ou ampolas de uso único. Em uma outra modalidade, produtos injetáveis 5 podem ser fornecidos como sólidos estéreis, secos por congelamento parar reconstituição e subsequente injeção.
As composições oftálmicas podem conter mais que um composto oftálmico. Em algumas modalidades, os compostos oftálmicos são administrados simultaneamente. Em outras modalidades, os compostos oftálmicos são administrados seqüencialmente.
Em algumas modalidades da invenção, o composto(s) da invenção é administrado
com um outro composto conhecido na tecnologia que é usado para tratar uma doença ou desordem que é o alvo dos compostos oftálmicos. Assim, a composição da invenção pode adicionalmente conter pelo menos um outro composto conhecido na tecnologia para tratar a doença ou desordem a ser tratada. O outro composto(s) conhecido na tecnologia pode ser 15 administrado simultaneamente com o composto(s) da invenção, ou pode ser administrado seqüencialmente. Similarmente, os métodos da invenção incluem usar tal terapia de combinação, da forma descrita em mais detalhes a seguir.Em virtude de humores aquosos e vítreos existirem em um estado redox altamente reduzido, particularmente próximo às lentes, pode ser vantajoso incluir pelo menos um agente de redução em formulações oftálmicas de 20 acordo com a invenção, ou dosar separadamente com um agente de redução para manter a hidroxilamina na sua forma reduzida. Agentes de redução preferidos podem ser Nacetilcisteína, ácido ascórbico ou uma forma de sal e sulfito ou metabissulfito de sódio, com ácido ascórbico e/ou N-acetilcisteína ou glutationa sendo particularmente adequados para soluções injetáveis. Uma combinação de N-acetilcisteína e ascorbato de sódio pode ser u25 sada em várias formulações. Um antioxidante quelante de metal, tal como EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) ou possivelmente DTPA (ácido dietilenotriaminapentacético) também pode ser adicionado para manter a hidroxilamina na forma reduzida.
Composições compreendendo os compostos oftálmicos podem ser distribuídas no olho de um paciente em um ou mais de vários modos de distribuição conhecidos na tecno30 logia. Em uma modalidade preferida, as composições são topicamente distribuídas no olho em colírios ou lavagens. Em uma outra modalidade, as composições são distribuídas em um unguento oftálmico tópico. Em uma outra modalidade, as composições podem ser distribuídas a vários locais nos olhos por meio da injeção subconjuntival ou intraocular periódica, ou por infusão em uma solução irrigante, tais como BSS® ou BSS PLUS® (Alcon USA, Fort 35 Worth, TX) ou usando soluções pré-formuladas das hidroxilaminas nas composições, tais como BSS® ou BSS PLUS®. Em uma modalidade, o uso dos compostos oftálmicos em vitrectomia pode ser efetivo na redução ou prevenção do desenvolvimento de cataratas associadas à vitrectomia.
Alternativamente, as composições podem ser aplicadas em outras formas de dosagem oftálmicas conhecidas pelos versados na tecnologia, tais como géis ou Iipossomas préformados ou formados in situ, por exemplo, da forma descrita na patente U.S. 5.718.922 de 5 Herrero-Vanrell. Uma injeção direta de medicamentos no corpo vítreo usado para tratar doenças foi usada, em que microsesferas ou Iipossomas foram usados para liberar medicamentos lentamente (Moritera, T. et al. "Microspheres of biodegradable polimers as um drugdelivery system in the vitreous" Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1991 32(6): 1785-90).
Em uma outra modalidade, a composição pode ser distribuída nas lentes de um o10 Iho ou através delas em necessidade de tratamento por meio de uma lente de contato (por exemplo Lidofilcon B, Bausch & Lomb CW79 ou DELTACON (Deltafilcon A) ou outro objeto temporariamente residente na superfície do olho. Por exemplo, a patente U.S. No. 6.410.045 descreve um dispositivo de distribuição de medicamento tipo lente de contato compreendendo uma lente de contato de hidrogel polimérica contendo substância de medicamento 15 em uma concentração de entre 0,05 % e 0,25 % em peso absorvida nas ditas lentes de contato que é capaz de ser distribuída no fluido ocular.
Em outras modalidades, suportes, tais como um escudo corneal de colágeno (por exemplo, escudos corneais dissolvíveis BIO-COR, Summit Technology, Watertown1 Mass.) podem ser empregados. As composições também podem ser administradas por infusão no 20 globo ocular, tanto por meio de uma cânula de uma bomba osmótica (ALZET®, Alza Corp., Palo Alto, Calif.) quanto por implantação de cápsulas de liberação com o tempo (OCCUSENT®) ou discos biodegradáveis (OCULEX®, OCUSERT®) que contêm as composições. Estas vias de administração têm a vantagem de fornecer um fornecimento contínuo da composição ao olho.
Muitos tipos de sistemas de distribuição de medicamento são conhecidos na tecno
logia e podem ser usados para distribuir composições da presente invenção. Exemplos não Iimitantes foram apresentados anteriormente e mais são listados a seguir.
Um método preferido para tratar sintomas de olho seco utiliza soluções ou géis de base aquosa, que podem ser formuladas para conter um ou mais compostos da presente 30 invenção. Os ingredientes "ativos" nestas formulações de lágrima artificial são polímeros solúveis ou dispersíveis em água comuns, tais como hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilceluiose, carboximetilcelulose, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, carbômeros e poloxâmeros.
A patente U.S. 6.429.194 descreve preparações oftálmicas aquosas para instilação no olho, ou em que para pré-encharcamento ou armazenamento de um objeto a ser inserido no olho, tais como uma lente de contato, um unguento, ou um dispositivo sólido a ser inserido no saco conjuntival. A preparação oftálmica inclui um componente de mucina, similar ao encontrado na superfície ocular humana normal. A patente U.S. No. 6.281.192 também descreve as aplicações oftálmicas de mucina.
Vários de outros tipos de sistemas de distribuição são disponíveis que são particularmente adequados para distribuir composições farmacêuticas ao interior ou posterior do olho. Por exemplo, patente U.S. 6.154.671 de Parel et al. descreve um dispositivo para transferir um medicamento no globo ocular por iontoforese. O dispositivo utiliza um reservatório para manter o agente ativo, que contém pelo menos um eletrodo de superfície ativa que reveste o tecido do olho que repousa na periferia da córnea. O reservatório também tem um eletrodo de retorno em contato com a pálpebra parcialmente fechada do paciente. Na patente U.S. 5.869.079 de Wong et al. descreve combinações de entidades hidrofílicas e hidrofóbicas em um implante ocular de liberação prolongada biodegradável. Além do mais, a patente U.S. 6.375.972 de Guo et al., patente U.S. 5.902.598 de Chen et al., patente U.S. 6.331.313 de Wong et al., patente U.S. 5.707.643 de Ogura et al., patente U.S. 5.466.233 de Weiner et al. e patente U.S. 6.251.090 de Avery et al. cada uma descreve dispositivos e sistemas de implante intraoculares que podem ser usados para distribuir composições farmacêuticas compreendendo compostos da presente invenção.
A patente U.S. No. 4.014.335 descreve um dispositivo de distribuição de medicamento ocular colocado no beco sem saída entre a esclera e a pálpebra inferior para administrar o medicamento e agir como um reservatório. O dispositivo compreende um laminado de 20 três camadas de materiais poliméricos que mantém o medicamento na região do reservatório central do laminado. O medicamento difunde do reservatório através de pelo menos uma das camadas poliméricas do laminado.
Dispositivos sólidos, na forma de insertos oculares, foram utilizados para alívio sintomático a longo prazo do olho seco. Estes dispositivos são colocados no olho e lentamente se dissolvem ou explodem para fornecer um filme de lágrima espesso. Exemplos desta tecnologia são dados nas patentes U.S. Nos. 5.518.732; 4.343.787, e 4.287.175.
Para o tratamento efetico da degeneração macular ou qualquer uma das outras retinopatias aqui descritas, um versado na tecnologia pode ser recomendado um programa de dosagem e quantidade de dosagem adequada para o sujeito em tratamento. A dosagem 30 pode ocorrer menos frequentemente se as composições forem formuladas em veículos de distribuição prolongada, ou forem distribuídas por meio de implante. Para a distribuição tópica, pode ser preferido que a dosagem ocorra uma a quatro vezes diariamente, desde que necessário. A quantidade de dosagem pode ser uma ou duas gotas por dose. O programa de dosagem também pode variar dependendo da concentração de medicamento ativo, que 35 pode depender da hidroxilamina usada e das necessidade do paciente. Pode-se preferir que a quantidade ativa seja cerca de 0,1 % a cerca de 10,0 % em peso em volume na formulação. Em algumas modalidades, é preferível que a concentração de medicamento ativo seja 0,25 % a cerca de 10,0 % em peso em volume. A concentração do componente de hidroxiIamina preferivelmente será na faixa de cerca de 0,1 μΜ a cerca de 10 mM nos tecidos e fluidos. Em algumas modalidades, a faixa é de //m a5 mM, em outras modalidades a faixa é cerca de 10 μΜ a2,5 mM. Em outras modalidades, a faixa é cerca de 50 μΜ a1 mM. Acima 5 de tudo preferivelmente a faixa de concentração de hidroxilamina será de 1 a 100 μΜ. A concentração do agente de redução será de 1 μΜ a 5 mM nos tecidos ou fluidos, preferivelmente na faixa de 10 μΜ a 2 mM. As concentrações dos componentes da composição são ajustadas apropriadamente na via de administração, pelos cálculos farmacocinéticos ou de diluição típicos, para alcançar tais concentrações locais. Alternativamente, a penetração da 10 córnea e absorção nos outros tecidos no interior do olho é demonstrada usando hidroxilamina radiomarcada.
Um oftalmologista ou similarmente um versado na tecnologia terá uma variedade de meios para monitorar a efetividade do esquema de dosagem e ajustar as dosagens de acordo. Por exemplo, a efetividade no tratamento de degeneração macular ou outras retinopatias 15 pode ser determinada pela melhora da acuidade visual e avaliação para anormalidades e classificação de fotografias de fundo de cor estereoscópica (Age-Related Eye Desease Study Research Group, NEI, NIH, AREDS Report No. 8, 2001, Arch. Ophthalmol. U9: 1417- 1436). Seguindo tal avaliação, o oftalmologista pode ajustar a frequência e/ou concentração da dose, se necessário.
Qualquer antioxidante atualmente usado ou subsequentemente desenvolvido pode
ser usado no componente antioxidante opcional do regime de tratamento não oftálmico, conforme entendido por um versado na tecnologia. Antioxidantes adequados pode incluir compostos solúveis em água e solúveis em gordura. Antioxidantes solúveis em água incluem, mas sem limitações, vitaminas C, polifenóis de várias cerejas (arando, toranja, mirtilo e similares), proantocianidinas e antocianinas das sementes e casca de uva de European Coastal pine e Pinus maritime, bioflavonóides (taxifolina, naringenina, hesperetina, 6- hidroxiflavanona, T- hidroxiflavanona, 4'- hidroxiflavanona) de frutas (especialmente frutas cítricas) e vegetais, L- selenometionina, ácido alfa-Lipóico, glutationa, catequina, epicatequina, epigalocatequina, gaiato de epigalocatequina, gaiato de epicatequina e cisteína. Antioxidantes solúveis em gordura incluem, mas sem limitações, vitamina E (acetato de alfa- tocoferol), gama-tocoferol, alfa-caroteno, beta-caroteno (vitamina A), luteína, zeaxantina, retinal, astaxantina, ciyptoxantina, carotenóides misturados naturais, Iicopeno e resveratrol, para nomear poucos. Em algumas modalidades, uma formulação pode incluir uma combinação de todos estes antioxidantes. Em uma modalidade exemplar, uma formulação inclui vitamina A, vitamina C e vitamina E.
Faixas de dosagem adequadas para qualquer um dos antioxidantes anteriores são bem conhecidas pelos versados na tecnologia. Para a formulação exemplar, vitamina A pode ser fornecida de beta-caroteno em uma dosagem diária do último de pelo menos cerca de 6 mg, mais especificamente pelo menos cerca de 9 mg, ainda mais especificamente pelo menos cerca de 12 mg, e ainda mais especificamente pelo menos cerca de 15 mg. Vitamina C pode ser fornecida em uma dosagem diária de pelo menos cerca de 200 mg, mais especi5 ficamente pelo menos cerca de 300 mg, ainda mais especificamente pelo menos cerca de 400 mg, ainda mais especificamente pelo menos cerca de 500 mg. Vitamina E pode ser fornecida em uma dosagem diária de pelo menos cerca de 200 IU1 mais especificamente pelo menos cerca de 300 IU1 ainda mais especificamente pelo menos cerca de 400 IU. Em uma modalidade particular, os antioxidantes opcionais são combinados em uma unidade de do10 sagem que pode ser distribuída oralmente. Em uma outra modalidade particular, zinco, cobre e os antioxidantes opcionais são combinados em uma unidade de dosagem que pode ser distribuída oralmente.
Um oftalmologista ou similarmente um versado na tecnologia têm uma variedade de meios de monitorar a efetividade do esquema de dosagem de combinação e ajustar as do15 sagens de acordo. Por exemplo, da forma mencionada anteriormente, a efetividade no tratamento de degeneração macular ou outras retinopatias pode ser determinada pela melhora da acuidade visual e avaliação de anormalidades e classificação de fotografias de fundo de cor estereoscópicas. (AREDS Report No. 8, 2001, supra). Seguindo tal avaliação, o oftalmologista pode ajustar a frequência e/ou concentração de dose tanto oftálmica quanto não of20 táimica, se necessário.
Estojos farmacêuticos usados, por exemplo, no tratamento de dor, que compreendem uma quantidade terapeuticamente suficiente de um agente quimioterápico ou agente antiangiogênico juntamente com uma quantidade terapeuticamente suficiente de uma hidroxilamina da invenção, em um ou mais recipientes estéreis, também estão no âmbito da pre25 sente invenção. Esterilização do recipiente pode ser realizada usando metodologias de esterilização convencionais bem conhecida pelos versados na tecnologia. Os recipientes estéreis de materiais podem compreender recipientes separados ou um ou mais recipientes de múltiplas partes, da forma exemplificada pelo recipiente de duas partes UNIVIAL™ (disponível da Abbott Labs, Chicago, Illinois), da forma desejada. O composto opióide ou canabinói30 de e o composto da fórmula I ou Il pode ser separados ou combinados em uma forma de dosagem única, da forma descrita anteriormente. Tais estojos podem ainda conter, se desejado, um ou mais dos componentes do estojo farmacêutico convencional, tal como, por exemplo, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, frascos adicionais para mistura dos componentes, etc., conforme ficará prontamente evidente para os versados na tecnolo35 gia. Instruções, tanto como insertos quanto como rótulos, que indicam quantidades dos componentes a ser administrados, padrões para administração, e/ou padrões para mistura dos componentes também podem ser incluídos no estojo. SECÃO EXPERIMENTAL PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS
Procedimento geral A: Procedimento geral para a síntese de 3-hidróxi-4-alquil
1,2,5- tiadiazol ou 3-cloro-4-alquil-1,2,5-tiadiazol ou 3-Cloro-4-aril-1,2,5-tiadiazol
Cloridrato de amino amida (20 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMF. Monocloreto de enxofre (7,6 g, 56 mmol) foi adicionado a 0-5 0C em 20 minutos, o reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Enxofre precipitado de enxofre amarelo foi filtrado após a finalização da reação com água gelada. O aquoso foi extraído com CH2CI2 (3 x 20 mL). O orgânico combinado foi seco sobre MgSO4. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel usando CH2CI2(1 L) como um eluente. Um sólido cristalino amarelo desbotado, 4-(2-metil-alquil)-3-hidróxi-1,2,5- tiadiazol foi obtido.
Quando um amino-nitrila foi usado em vez de amino-amida, 3-cloro-4-a!quil- 1,2,5- tiadiazol ou 3-cloro-4-aril-1,2,5-tiadiazol foi obtido. A estrutura química foi confirmada por RMN 1H.
Procedimento geral B: Procedimento geral para a síntese de 4-(4-cíclico-amino-1- il)-3- cloro-1,2,5-tiadiazol
3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (4,65 g, 30 mmol) foi adicionado por um período de 30 minutos a 105-110 0C a 120 mmol de amina cíclica. Após a adição, a mistura da reação foi agitada por 2 horas a 105-110 0C (monitorada por TLC, Hex/EtOAc 1/3). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, amônio aquoso (20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2CI2 (5 x 20 mL). Afase orgânica combinada foi lavada com amônia (10 mL), água (2 x 10 mL) e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado (sílica gel, EtOAC). 5,9 g de 4-(4-cíclico-amino-1-il)-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foram obtidos. O rendimento foi 90,2 %.
Exemplo 1
Procedimento geral para a preparação de nitróxidos:
A uma solução de t-BuOK em t-BuOH (30 mL), TEMPOL foi adicionado em uma porção e seguido por tiadiazol. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água (50 mL) foi em seguida adicionada na mistura da reação. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). O fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido à vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (EtOAc/Hexano= 1/10). Após a remoção do solvente a vácuo, o produto (3,Og) foi obtido.
Exemplo 2
Procedimento geral para a preparação de sais de HCI de hidroxilamina:
A uma solução do composto de nitróxido (~ 1 g, 5,4 mmol) em 2-propanol (-10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (~ 20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente (1 hora a 2 horas) ou aquecida a refluxo (~ 2 horas) até ela se tornar incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2- propanol. Sólido branco (~ 0,72 g, 3,2 mmol) foi obtido. O produto foi identificado por análise RMN 1H, análise elementar, IR e mp.
Exemplo 3 - Dados Experimentais para Preparação de Hidroxilamina Preparação do composto 1: (cloreto de 1 -hidróxi-4-m etóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina hidrogênio)
I
A uma solução de 4-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1 g, 5,4 mmol) em
2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em
2-propanol (20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente até ela se tornar incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol para dar um sólido branco (0,72 g).
O rendimento é 59 %. RMN 1H (300MHz, MeOD), <53,79(m, 1H), 3,35(s, 3H), 2,34(d, 2H),
1,75(t, 2H), 1,49(s, 6H), 1,47(s, 6H), RMN 13C (75MHz, MeOD), 568,93, 68,54, 55,07, 41,43,
27,40, 19,29. M.P.: 198,5 0C (dec)., Análise elementar: Calculado (C10H2INO2.HCI) C 53,68 %, H 9,91%, N 6,26% (encontrado C 53,74%, H 9,94%, N 6,18 %).
Preparação do composto 2: (1-hidróxi-4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina)
O
hA
O composto 2 foi preparado de acordo com a preparação descrita em M. C. Krishna
et al, J. Med. Chem., 41(18), 3477-3492(1998). Mp. 180.50C (dec). RMN 1H (300MHz, MeOD), <J4,30(m, 1H), 2,14(d, 2H), 1,99(s, 3H), 1,94(t, 2H), 1,50(s, 12H), RMN 13C (75MHz, MeOD), 5171,87, 68,42, 41,29, 39,42, 26,81, 20,95, 18,94. Análise elementar: Calculado (C111H22N202,2HC,2,5H20) C 39,76 %, H 8,80 %, N 8,43 % (Encontrado C 39,99 %, H8,64 %, N 8,46 %).
Preparação do composto 3: (cloreto de 4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidróxi-4- il)morfolina hidrogênio) OH HCI
A uma solução de 4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-il)morfolina (0,3 g, 1,2 mmol) em 2-propanol (25 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A solução foi aquecida a refluxo até ela se tornar incolor. O solvente foi concentrado à vácuo até cerca de 2 mL do líquido remanescen5 te. O sólido foi coletado por filtração e seco à vácuo. Sólido branco (0,24 g) foi obtido. O rendimento é 72 %. RMN 1H (300MHz, D20), 54,06 (m, 5H), 3,51 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,56 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, D20 DEPT), δ 63,96, 56,25, 49,38, 36,25, 27,23, 19,13, Mp1 229,2 0C (dec).
Preparação do composto 4: (cloreto de 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4- ilóxi)-1,2,5- tiazol-3-il)morfolina hidrogênio)
Etapa a.
Preparação de 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-ilóxi)-1,2,5-tiazol-3- il)morfolina
A uma solução de t-BuOK(3,37 g) em t-BuOH (30 mL), tempol (4,31 g) foi adiciona15 do em uma porção e seguido por adição de tiadiazol (4,11 g). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água (50 mL) foi adicionada na mistura da reação. A mistura foi extraída com EtOAC (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido à vácuo e o produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (EtOAc/Hexano= 1/10). Após a remoção do solvente à vácuo, o 20 produto (3,0 g) foi obtido.
Etapa b:
A uma solução de o 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-ilóxi)- 1,2,5- tiazol-3- il)morfolina (2 g, 5,9 mmol) em 2-propanol (20 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente até ela se tornar incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol para dar um sólido branco (1,92 g) foi obtido. O rendimento é 88 %. RMN 1H (300MHz, D20), δ 5 5,38 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 2,59 (d, 2H, J=12,9), 1,99 (t, 2H, J=12,3), 1,49 (s, 6H), 1,45 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, D20 ), δ 152,70, 150,99, 68,53, 70,32, 66,12, 66,07,
47,90, 47,85, 40,97, 27,38, 19,63. Mp. 203,3 0C (dec). Análise elementar: Calculado (Ci5H26N4O3S-HCI) C 47,55 %, H 7,18 %, N 14,79 % (Encontrado C 47,56 %, H 7,38 %, N 14,52%).
Preparação do composto 5: (1-Hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona)
Ò
O composto 5 foi preparado de acordo com a preparação descrita em G. Sosnovsky et a!, J. Org. Chem.,60(11), 3414-3418(1995). RMN 1H (300MHz, CDCI3), δ 12,30 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 3,67 (d, 2H, J=13,7), 2,47 (d, 2H, J=13,8) 1,80 (s, 6H), 1,42 (s, 6H), RMN 13C (75MHz, MeOD-D4 ), δ 201,71, 71,01, 51,19, 27,78, 22,06. mp. 166,0 0C (dec) Análise ele15 mentar: Calculado (C9H17NO2-HCI) C 52,04 %, H 8,74 %, N 6,74 % (Encontrado C 55,32 %, H9,44 %, N 7,18 %).
Preparação do composto 6: (sal de cloreto de 2,2,3,5,6,6-hexametil-piperidina-1,4- diol hidrogênio)
OH
A uma solução de 2,2,3,5,6,6-hexametil-4-hidroxipiperidin-1-oxila (0.17 g, 0,85 mmol) em isopropanol (10 mL) foi adicionado 5 mL de Solução de HCI-isopropanol saturada. A solução resultante foi refluxada até ela se tornar incolor. Após a solução ser resfriada à temperatura ambiente, um sólido branco (0,15 g) precipitou e foi coletado por meio de filtração. O rendimento foi 68 %. RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ 4,04 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),
I,93 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J=7,2), 0,98 (d, 3H, J=6). RMN 13C (75MHz, MeOD-D4 ), δ 66,77, 43,15, 39,66, 25,27, 21,26, 15,41,
II,88, 6,61. mp. 191.5 °C (dec) Análise elementar: Calculado (C11H23NO2-HCI) C 55,57 %, H 10,17 %, N5,89 % (Encontrado C 55,63 %, H 10,26 %, N 5,85 %).
Preparação do composto 7: (2,2,5,5-tetrametil-pirrolidina-1,3-diol) —r—N
I OH
0 composto 7 foi preparado de acordo com a preparação descrita em A. D. Malievskii, et al, Russ. Chem. BI.,47(7),1287-1291(1998). RMN 1H (300MHz, DMSO), δ 11,32 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). mp. 155,5 0C (dec). Análise elementar: Calculado (C8HI7N02.HCI.O,08H20) C48,74 %, H 9,29 %, N7,11% (Encontrado C 48,59 %, H9,18 %, N
7,44 %).
Preparação do composto 8: (cloreto de 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-hidroxil-1Hpirrol-3- il)metanol hidrogênio)
A uma solução de 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-oxil-1H-pirrol-3- il)metanol (0.3 g, 1,8 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (10 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura foi aquecida a 50 0C por mais 0,5 hora. A mistura mudou para uma cor clara e foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol (2 mL) para dar um sólido branco (0,21 g). O rendimento é 56 %. RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ 5,83 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). RMN 13C (300MHz, MeOD-D4 ), δ 145,35, 127,89, 79,49, 77,39, 58,58, 25,46, 24,14, 23,06, 22,85. mp. 141,9°C (dec). Análise elementar: Calculado (C9H18CIN02,HCL.O,2C3HeO) C52,48 %, H 8,99 %, N6,37 % (Encontrado C 52,64 %, H8,92 %, N 6,62 %).
Preparação do composto 9: (3-bromo-2,2,6,6-tetrametil-piperidina-1,4-diol)
OH
O Composto 9 foi preparado de acordo com A preparação descrita em L. a. Krinitskaya et al, Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Eng.),36(7), 1461-1466(1987). RMN 1H (300MHz, DMSO), δ 12,53 (br, 1H), 11,86 (br, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,09-2,43 (m, 2H), 1,40-1,57(m, 12H). mp. 138.5 0C (dec). Análise elementar: Calculado (C9H19BrCINO2) C37,45 %, H 6,64 %, N4,85 % (Encontrado C 37,75 %, H6,89 %, N 5,00 %), Preparação do composto 10: (1-hidróxi-4-metanossulfonamido-2,2,6,6- tetrametilpi
peridina)
/
O NH
O
rf\
OH
O composto 10 foi preparado de acordo com a preparação descrita em M. C. Krishna et al, J. Med. Chem., 41(18), 3477-3492(1998). RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ 3,81 (m, 5 1H), 2,98 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,47 (s, 12H), RMN 13C (300MHz, MeOD-D4 ), 69,98, 44,78, 44,73, 41,83, 28,41, 20,46. mp. 178.3°C (dec). Análise elementar: Calculado (C10H22N2O3S-HCIH2O) C39,40 %, H 8,27 %, N9,19 % (Encontrado C 39,70 %, H8,51%, N 9,19%).
Preparação do composto 11: (cloreto de N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4- il)morfolina-4-carboxamida hidrogênio)
O
A.
HCI
A uma solução de N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-il)morfolina-4- carboxamida (0.4 g, 1,4 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido à vácuo para dar um produto tipo 15 espuma (0,23 g).0 rendimento é 51 %. RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ 4,18 (t, 1H, J=12,3), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, MeOD-D4 ), δ 158,04, 68,70, 66,19,
43,90, 42,32,40,47, 27,01, 18,98. mp. 158.10C (dec). Análise elementar: Calculado (C14H27N3O3-HCI-0,95H20) C49,61 %, H 8,89 %, N12,40 % (Encontrado C 49,69 %, H9,21 %, N 12,16%).
Preparação do composto 12: (cloreto de 4-ciano-1-hidroxil-2,2,6,6- tetrametilpiperidina hidrogênio)
A uma solução de 4-ciano-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila (0.5 g, 2,8 mmol) em 2- propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2- propanol (5 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi concentrado à vácuo até cerca de 2 mL de líquido remanescente.
O sólido foi coletado por filtração e seco à vácuo para dar um sólido branco (0,43 g). O rendimento é 71 %. RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ 3,484 (t,t 1H, J=12,8, 3,5), 2,38 (d, 2H, J=13,8), 2,32 (t, 2H, J=13,7), 1,54 (s, 6H), 1,47 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, MeOD-D4 ), δ 5 119,83, 67,67, 38,71, 26,38, 19,55, 18,03. mp. 186,0 0C (dec), Análise elementar: Calculado (C10H19CIN2O) C54,91 %, H 8,76 %, N12,81 % (Encontrado C 54,94 %, H8,64 %, N 12,73 %).
Preparação dos precursores de nitróxido do composto 13 & Composto 14
CN
OH HCI
A uma solução de t-BuOK (3,4 g) em t-BuOH (30 mL), TEMPOL (3,45 g) foi adicio10 nado em uma porção. A mistura da reação foi agitada naturalmente por 0,5 hora, seguido por adição de 3,4-dicloro-1,2,5-tiazol (3,1 g) e em seguida agitada à temperatura ambiente por toda a noite. TLC (EtOAc/Hexano=1:2) apresentou 3,4-dicloro-1,2,5-tiazol a Rf 0,8; precursor de nitróxido do composto 13 a Rf 0,5; precursor de nitróxido do composto 14 a Rf 0,4. Após a remoção do solvente à vácuo, EtOAc (100 mL) foi adicionado ao resíduo. A fase or15 gânica foi lavada com água (2 x 30 mL) e seca sobre MgSO4. Mediante a remoção do solvente à vácuo, líquido marrom foi obtido. O produto bruto (0,4 g) foi aplicado no TLC preparativo (EtOAc/Hexano= 1/10). Os pontos 0T-314[0] e OT-314[OJ foram coletados. OT314[0] (0,18 g) e 0T-314[0] (0.06 g) foram obtidos.
Preparação do composto 13: (cloreto de 4-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-iloxil)-1-hidroxil2,2,6,6- tetrametilpiperidina hidrogênio)
ArHC1
Cly/K_/;0H
vN '
A uma solução de 4-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-iloxil)-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1- oxila (0,18 g, 0,71 mmol) em 2-propanol foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura foi em seguida, aquecida a 40 0C por mais 1 hora e foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente 25 foi removido à vácuo para dar sólido branco (0,2 g). O rendimento é 97 %. RMN 1H (300MHz, CDCI3), δ 11,9 (d, 1H, J=5,5), 11,8 (d, 1H, J=5,5) 5,35 (t,t 1H, J=I 1,6, 4,4), 2,73 (t, 2H, J=12,6), 2,30 (dd, 2H, J=13,7, 4,0), 1,75 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,49 (3, 3H). mp. 161,5 0C (dec), Análise elementar: Calculado (C11H17N3O2-1,5HCI) C38,13 %, H 5,67 %, N12,13 % (Encontrado C 38,15 %, H5,50 %, N 11,84 %). Preparação do composto 14: (cloreto de 1-hidroxil-4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin
1-hidroxil- 4-ilóxi)-1,2,5-tiadiazol hidrogênio)
A uma solução de 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-ilóxi)- 1,2,5- tiadiazol-3- ilóxi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila (0,06 g, 0,14 mmol) em 2-propanol foi adicionada 5 uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida to 40 0C por mais 1 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco (0,06 g). O rendimento é 86 %. RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ 11,9 (d, 2H, J=5,5),
mp. 216,2 0C (dec). Análise elementar: Calculado (C2OH38CI2N4O4S1OiSHCI) C46.22 %, H
7,47 %, N10.78 % (Encontrado C 46,40 %, H7,69 %, N 10,58 %).
Preparação do composto 15: (cloreto de hidrogênio do ácido 1,1,3,3- tetrametilisoindolin-2-hidroxil-5-carboxílico)
mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por mais 1 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco (0,07 g). O rendimento é 31 %. RMN 1H
19,18, mp, 225,5 0C (dec). Análise elementar: Calculado (C13Hi7N03.0,15HCI) C64,86 %, H 7,19 %, N5,82 % (Encontrado C 64,78 %, H7,54 %, N 5,55 %).
Composto 17: (σ-fenil-t-butil nitrona) (“PBN”)
HCl
11,8 (d, 2H, J=-5,5), 5,44 (m, 2H), 2,65 (d, 4H, J=15,8), 2,14 (t, 4H, J=13,5), 1,60 (s, 12H), 1,57 (s, 12H). RMN 13C (75MHz, MeOD-D4), δ 132,98, 70,68, 68,66, 40,67, 27,01, 19,18.
15
A uma solução do ácido 1,1,3,3-tetrametilisoindolin-2-oxil-5-carboxílico (0,2 g, 0,85
(300MHz, MeOD-D4), δ 12,88 (br, 1H), 7,85 (d, 2H, J=7,5), 7,66 (d, 1H, J=), 7,34 (d, 1H, J=6,6), 1,33 (s, 12H). RMN 13C (75MHz, MeOD-D4), δ 132,98, 70,68, 68,66, 40,67, 27,01, Preparação do composto 20: (cloreto de 3,3,5,5-1-hidróxi-tetrametilmorfolina hidrogênio)
A uma solução de 3,3,5,5-tetrametilmorfolin-1-óxi (0,5 g, 3,2 mmol) em 2- propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por mais 2 horas e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco (0,41 g). O rendimento é 66 %. RMN 1H (300MHz, MeOD-D4), δ
11,84 (br, 1H,), 11,00 (br, 1H, ), 4,14 (d, 2H, J=12,5), 3,69 (d, 2H, J=12,4), 1,58 (s, 6H), 1,50 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, MeOD- D4), δ 74,34, 67,33, 22,43, 19,74. mp. 184,6 0C (dec).
Análise elementar: Calculado (C8H17NO2-HCI) C49.10 %, H 9,27 %, N7,16 % (Encontrado C
48,93 %, H9,35 %, N 7,17 %).
Preparação do composto 21: (cloreto de 4-cloro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina hidrogênio)
Cl
A uma solução de 4-cloro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-óxi (0,4 g, 2,1 mmol) em 2- 15 propanol (15 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2- propanol (5 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada a 40 0C por meia hora até ela se tornar incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol. Sólido branco (0,39 g) foi obtido. O rendimento foi 81 %. RMN 1H (300MHz, DMSO), δ 4,76 (m, 1H,), 2,29 (m, 4H,), 1,50 (s, 6H), 20 1,36 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, DMSO), δ 69,22, 67,52, 42,21, 27,67, 20,67. mp. 201,80C (dec). Análise elementar: Calculado (C9H19CI2NO) C47,38 %, H 8,39 %, N6,14 % (Encontrado C 47,34 %, H8,49 %, N 5,96 %).
Preparação do composto 23: (2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1 H-pirrol-3- carboxamida
1 -hidróxi)
A uma solução de 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1 H-pirrol-3-carboxamida-1- óxi (0,5 g,
2,7 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A solução foi mantida sob agitação 40 0C até ela se tornar incolor. O solvente foi concentrado à vácuo até cerca de 2 mL de líquido remanescente. O sólido foi coletado por filtração e seco em ar com vácuo para dar um sólido
branco (0,42 g). O rendimento foi 70 %. RMN 1H (300MHz, D20), δ 6,51 (s, 1H,), 1,56 (s,
6H), 1,48 (s, 6H). RMN 13C (75MHz, D20), δ 166,98, 136,50, 136,44, 78,43, 75,98, 22,52.
Preparação do composto 24: 1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina-3-carboxamida) ü
A uma solução de 2,2,5, 5-tetrametilpirrolidina-3-carboxamida-1-óxi (0,45 g, 2,4
mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada a 40 0C até ela se tornar incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol. 0,38 g de sólido branco foi obtido. O rendimento foi 71 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO), δ 3,08(t, 1H, J=8,4), 2,24 (d, 2H, J=8,4),
1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). RMN 13C (75MHz, DMSO), δ 74,14,
71,89, 49,08, 37,36, 24,73, 23,12.
Preparação do composto 25: (cloreto de 1-hidróxi-1,2,3,6-teraidro-2,2,6,6- tetrametilpiridin-4- il)metanol hidrogênio)
HO.
ΓΊ
OH HCI
A uma solução de (1,2,3,6-teraidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-1-óxi-4- il)metanol (0,4 g,
2,2 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (10 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura foi aquecida a 40 cC por mais 0,5 hora. A mistura mudou para uma cor clara e foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O 20 solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol. Sólido branco (0,31 g) foi obtido. O rendimento foi 64 %. RMN 1H (300MHz, DMSO), δ 12,45 (br, 1H), 11,40 (br, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,83 (s, 3H, OH), 2,70 (d,
1H, J=16,8), 2,15 (d, 1H, J=16,8), 1,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). RMN 13C (75MHz, DMSO), δ 123,60, 121,42, 66,95, 65,24, 63,51, 36,71, 27,01, 25,78, 22,63, 21,25, mp. 170,1 OC (dec).
Preparação do composto 26: (cloreto de N-(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)
3- morfolinopropanamida hidrogênio) A uma solução de N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-óxi-4-il)-3- morfolinopropanamida (0,4 g, 1,3 mmol) em 2-propanol (15 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (15 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada a 40 °C por meia hora até ela se tornar incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um 5 sólido branco gelo. O produto bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol. Sólido branco (0,42 g) foi obtido. O rendimento foi 92 %.
Preparação do composto 27: (cloreto de 4,5-diidróxi-2-metil-N-(1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)benzamida hidrogênio)
OH
Etapa a: Preparação de 4,5-bis(benzilóxi)-2-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- óxi-4-il)benzamida:
A uma solução de cloreto de 4,5-bis(benzilóxi)-2-metilbenzoíla (3.67 g, 10 mmol) em tolueno (100 mL) a 0-5 0C, 4-amino-TMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina-1-óxi) (1,71 g, 10 mmol) em Et3N (50 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi em seguida agitada por toda a noite à temperatura ambiente. Após a filtração, a fase orgânica 15 foi lavada com cloreto de hidrogênio 1 M (50 mL), água (50 mL) e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido à vácuo. O sólido bruto foi purificado por coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano1:1) para dar um sólido amarelo (4,2 g) de 4,5-bis(benzilóxi)-2-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-óxi-4-il)benzamida. O rendimento foi 84 %.
Etapa b: Síntese de 4,5-diidróxi-2-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-óxi-4- il)benzamida
À mistura de Pd/C 10 % (0,2 g) em i-PrOH (5 mL), 4,5-bis(benzilóxi)-2- metil-N(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-óxi-4-il)benzamida (4,2 g, 8,4 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado em uma porção e a mistura da reação foi agitada sobre atmosfera de H2 por toda a noite. Após o sólido ser separado por filtração, o filtrado foi concentrado à vácuo para dar um sólido. Ele foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, metanol) para dar um sólido amarelo (2,3 g). O rendimento foi 86 %.
Etapa c:
A uma solução de 4,5-diidróxi-2-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- oxil-4-
il)benzamida (2,3 g, 7,2 mmol) em 2-propanol (50 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (25 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi concentrado à vácuo até cerca de 2 mL de líquido remanescente. O sólido foi coletado por filtração e seco á vácuo.
Sólido branco (1,83 g) foi obtido. O rendimento foi 71 %.
Preparação do composto 29: (cloreto de N-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-1-hidróxi
2,2,6,6- tetrametilpiperidina-4-carboxamida hidrogênio)
0H HCI
Etapa a: Preparação de (3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- óxi- 4-il)benzamida)
A uma solução do ácido 3,5-t-butil-4-hidroxil benzóico (2,50 g, 10 mmol), 4-amino
TEMPO (1,55 g, 9,1 mmol) e DMAP(0,5 g, 4 mmol) em CH2CI2 (50 mL) A 0-5 0C, DCC(2,30 g, 11 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota. Após uma adição ser completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com HCI 1 N (20 mL) e seco sobre MgSO4. Após MgSO4 20 ser separado por filtração, o solvente foi removido à vácuo para dar um sólido O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano). O produto é um sólido laranja (1,3 g). O rendimento foi 35 %.
Etapa b:
A uma solução de N-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1- oxil-4-carboxamida (1,3 g, 3,2 mmol) em 2-propanol (50 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (25 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi concentrado à vácuo até cerca de 2 mL de líquido remanescente. O sólido foi coletado por filtração e seco à vácuo. Sólido branco (0,8 g) foi obtido. O rendimento foi 56 %.
Preparação do composto 30: (1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5- il)piperidina cloreto de hidrogênio)
HN-N
Etapa a: Preparação de (2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-óxi)
À solução de 4-ciano-TMPO (4-ciano-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-óxi) (1,9 g, 10,5
mmol) em 1,4-dioxano (100 mL), Bu3SnN3 (3,OmL) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida at 100 0C com agitação por toda a noite. Após o solvente ser removido à vácuo, 300 mL de acetato de etila foram adicionados ao resíduo e 20 mL de HCI/éter 2,0 M foram adicionados gota a gota durante um período de 30 minutos. Após a adição ser com10 pleta, a mistura foi agitada por um hora. O precipitado foi coletado por meio de filtração seguido com purificação por cromatografia de coluna (sílica gel, CH2CI2/MeOH, 4:1). Um sólido laranja (0,72 g ) foi obtido. O rendimento foi 30 %.
Etapa b:
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5-il)piperidin- 1 oxila (0,72 g, 3,2 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por mais 1 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido á vácuo e sólido branco (0,5 g) foi obtido. O rendimento foi 59 %.
Preparação do composto 31: (cloreto de N-(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida hidrogênio)
O
À solução de N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4- il)ciclopropanocarboxamida (0,8 g, 3,4 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Sólido branco (0.67 g) foi obtido. O rendimento foi 71 %.
Preparação do composto 32: (cloreto de 4-(4-(1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3- ilóxi)- 1,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina hidrogênio)
zol-3-il)morfolina)
A uma solução de 3-hidroxipirrolina-1-oxila (0,87 g, 5,5 mmol) em t- Bu0hl(50 mL), t-BuOK (0,81 g, 7,2 mmol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada por meia hora, 4-(4- cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina (1,3 g, 6,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40 10 0C por 2 dias. Em seguida, a reação foi finalizada adiCi0nando-se 50 mL de água à mistura da reação. A mistura foi extraída com EtOAc( 3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e foi concentrada à vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano: 1:5). 0,36 g de sólido laranja foi obtido.
O rendimento foi 20 %.
Etapa b:
À solução de 4-(4-(2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-oxil-3-ilóxi)-1,2,5- tiadiazol-3- il)morfolina (0,36 g, 1,1 mmol) em 2-propanol (15 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Sólido branco (0,27 g) foi obtido. O rendimento foi 67
Preparação do composto 33: (cloreto de 1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3- il)metanol hidrogênio)
5
Etapa a: Preparação de (4-(4-(2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-oxil-3-ilóxi)-1,2,5- tiadia
%.
OH
0H HCI
À solução de (2,2,5, 5-tetrametilpirrolidin-1-oxil-3-il)metanol (0,41 g, 2,.4 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 10
15
20
2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 2 mL de éter diisopropílico foi adicionado. Sólido branco (0,31 g) foi obtido. O rendimento foi 63 %.
Preparação do composto 34: ((cloreto de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)metanol hidrogênio)
HCL
ΓΛ
OH
HCI
À solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-il)metanol (0,33 g, 1,7 mmol) em 2- propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2- propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 cC por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 3 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,26 g) foi obtido por meio de filtração. O rendimento foi 67 %.
Preparação do composto 35: (cloreto de 1 -hidróxi-1,2,3,6-teraidro-2,2,6,6- tetrametilpiridina hidrogênio)
7>"\
N'
I
OH
HCI
A solução de 1,2,3,6-teraidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-1-oxila (0,5 g, 3,2 mmol) em 2- propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2- propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,39 g) foi obtido por meio de filtração. O rendimento foi 63 %.
Preparação do composto 36: (((cloreto de 1-hidróxi-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1Hpirrol-3- il)metil)morfolina bis-hidrogênio)
HCI À solução de 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-1-oxil-3- il)metil)morfolina (0,41 g, 1.7 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente 5 foi removido à vácuo e 5 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,32 g) foi obtido por meio de filtração. O rendimento foi 59 %.
Preparação do composto 37: (cloreto de 1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ona hidrogênio)
À solução de 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-1-óxi-3-ona (0,3 g, 1,9 mmol) em 2-propanol 10 (10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por meia hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,22 g) foi obtido por meio de filtração. O rendimento foi 59 %.
Preparação do composto 38: (cloreto de (n-1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-
il)ciclopropanocarboxamida hidrogênio
À solução do composto de nitróxido (0,28 g, 1,3 mmol) em 2-propanol (15 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido á vácuo e 2 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,19 g) foi obtido por meio de filtração.
O rendimento foi 56 %.
Preparação do composto 39: (cloridrato de N-hidroxil-3,3,5,5-tetrametilmorfolin-2-
ona) N-Oxil-3,3,5,5-tetrametilmorfolin-2-ona (Sagdeev et al;
J.Struct.Chem.(Engl.Transl.),8,625,1967) (0,5 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio saturada 2-propanol (10 mL) e deixado a 40 0C por meia hora. Após o solvente ser evaporado, um sólido branco (0,42 g) foi obtido. O rendimento foi 69. mp 145 0C 5 (dec). RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4): 54,59 (2H, s), 1,79 (6H, s), 1,52 (6H, s). RMN 13C (75 MHz, MeOD-d4): 5170,67, 71,86, 71,75, 65,45, 24,91, 19,47. Análise Calculada para C8H16CINO3: C, 45,83; H, 7,69, N, 6,68, Encontrado: C, 45,91; H, 7,31; N, 6,64.
Preparação do composto 40 (cloridrato de N-hidroxil-N,N-bis(1-etóxi-2-metilpropan
2-il)amina)
HO^ JDH
/
OH
À N-oxil-N,N-bis(1-etóxi-2-metilpropan-2-il)amina (J. T. Lai; Synthesis, 2,122-
123,1984) (0,34 g, 1,46 mmol), solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (2.5 mL) foi adicionada. A cor marrom desapareceu imediatamente. O solvente foi evaporado duas horas depois à temperatura ambiente, para disponibilizar um xarope amarelo claro (0,35 g). O rendimento foi 89 %. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 53,6 (4H, q, /=6,98), 3,51 (4H, s), 1,49 (12, s), 1,24 (6H, t, /=6,85). RMN 13C (75 MHz, MeOD) 5163,86, 76,24, 68,0, 63,9,
24,18, 15,49. Análise Calculada para C12H28CINO3: C, 53,42; H, 10,46; N 5,19, Encontrado: C, 53,16; H, 10,82; N 5,51.
Preparação do composto 41 (cloridrato de 1,4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6- tetrametilpiperidina)
A uma solução de 4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (5,1 g, 0,03 mol) em
THF anidro (50 mL) a 0-5 0C sobre nitrogênio foi adicionado n-butil lítio em Hexano (2,5 M, 15 mL, 0,038 mol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, água (100 mL) foi adicionada à mistura da reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 50 mL). A solução combinada das camadas orgânicas foi seca sobre 25 sulfato de sódio e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/Hexanos=10:l). 0,5 g de óleo laranja foi obtido. O rendimento foi 7 %.
A uma solução do óleo laranja anterior (0,43 g, 1,88 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de éter isopropílico foram adicionados. Sólido branco (0,35 g) foi obtido. O rendimento foi 70,2 %. mp 187,0 0C (dec). RMN 1H (300MHz, MeOD) 6 2.00(m, 4H),1,70(s, 6H)1,48(m, 12H), 0,97(m, 3H). RMN 13C (75MHz, MeOD) δ 68,86, 67,50, 45,55, 44,38, 28,10, 24,39, 22,76, 19,76,
12,96. Análise Calculada para C13H2SCINO2: C, 58,74; H, 10,62; N, 5,27, Encontrado: C, 58,65; H, 10,69; N, 5,24.
Preparação do composto 42: (cloridrato de 1,4-diidróxi-4-fenil-2,2,6,6- termetilpiperidina)
Etapa 1
A uma solução de 4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2.5 g, 15 mmol) em THF anidro (50 mL) à temperatura ambiente sobre nitrogênio foi adicionado solução de brometo de fenilmagnésio em THF (1,0 M1 16,5 mL, 16,5 mmol) gota a gota. A mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 2 horas e aquecida a 50 0C por uma hora. Após ela ser resfriada à temperatura ambiente, cloreto de amônio saturado (50 mL) foi adicionado à mistura da reação. Ele foi extraído com acetato de etila (2 X 150 mL). A solução combinada das camadas orgânicas foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada á vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/Hexanos=3:1). 1,8 g de óleo laranja foi obtido. O rendimento foi 48 %.
Etapa 2
A uma solução de óleo laranja anterior (0,41 g, 1,65 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de éter isopropílico foram adicionados. Sólido branco (0,28 g, 0,98 mmol) foi obtido. O rendimento foi
59,4 %. mp 201,7 0C (dec). RMN 1H (300MHz, MeOD) δ 7,58(m, 2H), 7,40(m, 2H), 7,30(m, 1H), 2,50(m, 2H), 2,13(d, 2H), 1,82(s, 6H), 1,54(s, 6H). RMN 13C (75MHz, MeOD) δ 128,0, 126,91, 124,22, 47,13, 28,17, 19,95. Análise Calculada para C15H24CINO2: C, 63,04; H, 8,46; N, 4,90, Encontrado: C, 63,00; H, 8,78; N, 4,84.
Preparação do composto 43: (cloridrato de 4-benzilóxi-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina) Etapa 1
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (6,27 g, 36 mmol) em DMF (150 mL) a 0-5 0C sobre nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (2,6 g, 65 mmol). Após ela ser agitada à mesma temperatura por 45 minutos, brometo de benzila (6,23 g, 36 5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada lentamente à mistura da reação. Ela foi em seguida extraída com acetato de etila (3 X 200 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada à vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de hex/etila=4:1). 5 g de óleo laranja foram obtidos. O rendimento foi 52 %. Usado como 10 tal na etapa seguinte.
Etapa 2
À solução de óleo laranja anterior (0,50 g, 1,91 mmol) em 2-propanol (15 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada 15 naturalmente à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 2 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,48 g, 1,60 mmol) foi obtido por meio de filtração. O rendimento foi 83,77 %. mp 181,5 0C (dec). RMN 1H (300MHz, DMSO) δ 11,98,
11,46(d, 1H), 7,34(m, 5H), 4,55(s, 2H), 4,00(m, 1H), 2,24(m, 2H), 1,95(m, 2H), 1,47(s, 6H), 1,34(s, 6H). RMN 13C (75MHz, DMSO) δ 1 38,98, 128,72, 127,91, 69,81, 68,11, 41,60, 27,96, 20,65. Anal. Calculado para Ci6H26CINO2: C, 64,09; H, 8,74; N, 4,67, Encontrado: C, 63,74; H, 8,92; N, 4,57.
Preparação do composto 44: (cloridrato de 1-hidróxi-4-(4-fenil-1,2,5-tiadiazol-3- ilóxi)-2,2,6,6- tetrametilpiperidina)
3-fenil-4-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito
em o "General Procedure A." RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 7,53 (3H, m), 7,97 (2H, m). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 128,61, 128,65, 130,19, 130,76, 143,42, 157,92.
Etapa 2 A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,02 g, 11,7 mmol) e t-BuOK (1,7 g, 15,2 mmol) em t-BuOH (30 mL) foi adicionado 3-fenil-4-cloro- 1,2,5- tiadiazol (1,96 g, 10 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. O reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 1/1). Água (10 mL) foi adicionada e a 5 mistura foi agitada por mais 30 minutos. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada à vácuo. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano (300 mL), Hex/EtOAc (10/1, 1.000 mL)). 2,01 g de sólido vermelho foram obtidos. O rendimento foi 60,5 %. Usado como tal na etapa seguinte.
1,2 g do sólido vermelho anterior foram dissolvidos em 60 mL de 2-propanol a 50 10 0C. Solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol foi adicionada até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido e o resíduo foi lavado com CH2CI2 para clarear um sólido. O rendimento foi 84,1 %. mp 220,8 0C (dec). RMN 1H (300MHz, CD3OD) <51,58 (6H, s), 1,62 (6H, s), 2,20 (2H, t, J=13,1Hz), 2,72 (1H, m), 2,77 (1H, m), 5,56 (1H, m),7,49 (3H, m), 8,12 (2H, m). RMN 13C (75MHz, CD3OD) *19,25, 27,02, 40,95, 68,79, 15 70,22, 127,31, 128,27, 129,46, 131,25, 147,84, 160,78. Análise Calculada para C17H24CiN3O2S: C, 55,20; H, 6,54; N, 11,36, Encontrado: C, 54,98; H, 6,64; N, 11,16.
Preparação do composto 45: (cloridrato de 4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilóxi)
1,2,5-tiadiazol-3- carbonitrila)
HCl
.N-OH
Etapa 1
3-ciano-4-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descri
to no "General Procedure A." RMN 13C(75MHz, CDCI3, δ), 110,05, 133,35, 149,10.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,1 g, 6,3 mmol) e tBuOK (1,0 g, 8,3 mmol) em t-BuOH (20 mL) foi adicionado 3-ciano-4-cloro- 1,2,5- tiadiazol 25 (0,77 g, 5,3 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 1/1). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano (300 mL), Hex/EtOAc (10/1, 1.000 mL)). 0,45 g de sólido ver30 melho foi obtido. O rendimento foi 30 %.
0,45 g do sólido vermelho anterior foi dissolvido em 10 mL de 2-propanol a 50 0C. Solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol foi adicionada até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido até quase secura e o resíduo foi encharcado com Hexano filtrado. 0,25 g de produto foi obtido. O rendimento foi 49 %. mp 179,2 0C (dec). RMN 1H (300MHz, DMSO) *1,40 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,33 (2H, m), 2,44 (2H, m), 5,33 (1H, m),11,63 (1H, s), 12,42 (1H, s). Análise Calculada para C12H19CIN4O2S: C, 45,21; H, 6,01; N, 17,57, Encontrado: C, 45,13; H, 5,96; N, 17,21.
Preparação do composto 46: (cloridrato de 5-(2,5,-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-
hidróxi- 2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-3-il)-2-metoxibenzaldeído)
OH
Etapa 1
Uma mistura de 3,4-dibromo-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-1-óxi (A. V. Chudinov et al, Bull.Acad.Sei.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.TransL), 32(2), 356-360(1983)) (5 g, 10 16,7 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzeno borônico (1,94 g, 2,4 mmol), hidróxido de bário (2,7 g, 17 mmol) e PdCI2(PH3P)2 (0,58 g, 0,83 mmol) em dioxano (150 mL) e água (15 mL) foi refluxada a 110 0C até que o ácido borônico fosse consumido. O sólido foi separado por filtração e lavado com dioxano (2x5 mL). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hex/EtOAc 95/5 (1.800 mL), Hex/EtOAc (85/15 1.000 15 mL ). 0,61 g de 3-bromo-2,5-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-1-óxi foi obtido. O rendimento foi 17 %. MS+: 384. Análise Calculada para C17H23BrNO4: C, 53,00; H, 6,02; N, 3,64, Encontrado: C, 53,07; H, 6,09; N, 3,60.
Etapa 2
Uma mistura de 3-bromo-2,5-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,2,5,5- tetrametil-1Hpirrol-1-óxi (0,4 g, 1 mmol), ácido formilmetoxibenzeno borônico (0,27 g, 1,5 mmol), hidróxido de bário (0,2 g, 1,2 mmol) e PdCI2(PH3P)2 (0,035 g, 0,05 mmol) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi refluxada a 110 0C até o ácido borônico ser consumido (monitorada por TLC 9/1 EtOAc/MeOH). O sólido foi separado por filtração e lavado com dioxano (2x5 mL). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por TLC prep.. Quatro bandas foram coletadas. A terceira banda foi o produto esperado (130 mg, 29,5. O terceiro ponto (100 mg) foi convertido à temperatura ambiente em cloridrato pela dissolução em 2-propanol (10 mL) e solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (2 mL) e aquecendo a 45 OC até que a cor marrom de a solução mudasse para amarelo claro. O solvente foi removido à vácuo e espuma foi obtida. O rendimento foi 100 %. RMN 1H (300MHz, CDCI3) «51,72 (12H, s, br), 3,75 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,27 (2H, s), 6,89 (1H, m), 7,30( 1H, m), 7,62 (1H, m), 10,40 (1H, s). RMN 13C (75MHz, CDCI3) 514,11, 22,65, 25,31, 31,58, 55.79, 56,28, 77,55, 77,80, 106,79, 112,05, 124,34, 124,66, 127,17, 128,67, 136,92, 138,08, 139,16, 141,37, 153,07, 161,61, 189,04. Análise Calculada para C25H32CINOe-(C3H8O)OS: C, 62.65;
H, 7,14; N, 2,76. Encontrado: C, 62.,36; H, 6,86; N,2.28.
Preparação do composto 47: (cloridrato de 3-((1-hidróxi-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil
1 H-pirrol-3- il)metóxi)-4-metil-1,2,5-tiadiazol)
Etapa 1
3-metil-4-hidróxi-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no "General Procedure A." RMN 1H (300MHz, CDCI3, <5), 2,48 (3H, CH3), 12,16 (1H, OH), RMN 13C (75MHz, CDCI3, <5), 14,58, 149,18, 163,03.
Etapa 2
A uma solução agitada de 3-metil-4-hidróxi-1,2,5-tiadiazol (4 mol) e CsF- sílica (1,5
mmol) em 50 mL de acetonitrila, 3-(bromometil)-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1H- pirrol-1-óxi (H. O. Hankovszky et al; Synthesis, 11, 914-916, 1980) (8,0 mmol) foi adicionado. Em seguida, a mistura continuou para agitação à temperatura ambiente ou refluxada até o término da reação, indicado por monitoramento de TLC. A mistura da reação foi filtrada, o solvente e15 vaporado à vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila. O produto foi purificado por TLC prep. usando diclorometano/hex (3/1) para disponibilizar os produtos éter puros (0,94 g). O rendimento foi 87 %.
0,45 g de produto anterior foi dissolvido em 10 mL de 2-propanol. Nenhum insolúvel foi separado por filtração. O cloreto de hidrogênio saturado em 2-propanol foi adicionado até 20 que a solução se tornasse acídica. A solução foi aquecida em banho de água (45 °C) até que a cor desaparecesse (amarelo desbotado). O solvente foi removido e o resíduo foi diluído em 5 mL de EtOAc e 15 mL de Hexano. A solução foi mantida por toda a noite para cristalização. O cristal branco foi coletado e lavado com Hexano (2x5 mL). 0,40 gramas de produto foi obtido. O rendimento foi 78,0 %. mp 173,2 0C. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 25 <51,48 (12H, m), 2,37 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,07 (1H, s), 11,69 (1H, s), 12,35 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) <514,82, 49,06, 65,73, 131,65 (130,70), 139,58 (138,09), 149,10, 162,27. Análise Calculada para Ci2H2OCIN3O2S: C, 47,13; H, 6,59; N, 13,74, Encontrado: C, 47,04;
H, 6,81; N, 13,42.
Preparação do composto 48: (cloridrato de 1-hidroxil-4-(3,4,5-trimetoxibenzilóxi)2,2,6,6- tetrametilpiperidina) Etapa 1
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (5 g, 29,0 mmol) em t-butanol (80 mL), te/t-butóxido de potássio (4.88 g, 43,5 mmol) e cloreto de 3,4,5- trimetoxibenzila (6,91 g, 31,9 mmol) foram adicionados seqüencialmente e agitados à tem5 peratura ambiente por toda a noite. No dia seguinte, uma outra porção de te/t-butóxido de potássio (2,44 g) e 3,4,5- cloreto de trimetoxibenzila (1,4 g) foram adicionados e refluxados por 2 horas, ambos materiais de partida ainda permaneceram. A mistura da reação foi tratada com NH4CI saturado (15 mL), filtrada, seca com Na2SO4 e o solvente foi evaporado à vácuo. Após o xarope residual ser purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, 10 Hexano, Hexano: EtOAc (9:1)), produto puro, 1- oxi!-4-(3,4,5-trimetoxibenzilóxi)-2,2,6,6- tetrametilpiperidina (6,1 g) foi obtido. O rendimento foi 60 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
À 1-Oxil-4-(3,4,5-trimetoxibenzilóxi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,0 g, 5,13 mmol) 15 que foi resfriado em um banho de água gelada, solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (20 mL) foi adicionado lentamente. Meia hora depois, o solvente foi removido à vácuo. O resíduo sólido foi dissolvido em MeOH (30 mL) com aquecimento e éter diisopropílico (50 mL) foi adicionado com agitação. Sólido branco foi formado. A mistura foi deixada em refrigerador por toda a noite e disponibilizou produto puro (1,0 g, 2,56 mmol). O 20 rendimento foi 50 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) 512,02 (1H, s), 11,43 (1, s), 6,61 (2H, s),
4,44 (2H, s), 3,99-3,92 (1H, m), 3,75 (6H, s), 3,62 (3H, s), 2,23-2,20 (2H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,49-1,31 (12H, m). RMN 13C (75 MHz, DMSO) 5152,76, 136,77, 134,07, 104,82, 69,64, 67,54, 67,4 , 59,96, 55,83, 41,12, 27,48, 20,2. Análise Calculada para C19H32CINO5: C, 58,53; H, 8,27; N 3,59. Encontrado: C, 58,45; H, 8,42; N, 3,54.
Preparação do composto 49: (cloridrato de 5-( 1,2-ditialan-3-il)-N-( 1 -hidróxi-2,2,6,6-
tetrametilpiperidin-4-il)pentanamida) Etapa 1 A uma solução do ácido (±)-a-Lipóico (2,06 g, 10 mmol), 4-amino-2,2,6,6- tetrametilpiperidina-1 -oxila (1,71 g, 10 mmol) e 4-DIMETILAMINOPIRIDINA (DMAP) (0,6 g, 5 mmol) em CH2CI2 (50 mL) a 0-5 0C1 DDC (2,3 g, 11 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota. Após uma adição ser completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. 100 mL de água foram adicionados à mistura da reação e a mistura da reação foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por toda a noite. Após filtração, a mistura foi lavada com água (2 x 50 mL), HCI 1 N (20 mL) e saturada Na2CO3 (20 mL) e seca sobre MgSO4. Após MgSO4 ser separado por filtração, o solvente foi removido à vácuo para dar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano1:10). O produto é um sólido laranja (3,58 g). O rendimento foi 94,9 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
A uma solução de sólido laranja anterior (1,8 g) em 2-propanol (10 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em metanol (20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada a 40 0C por 2 horas. TLC mostrou que o materiai de partida desapareceu. A solução é amarela clara. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido amarelo claro (1,5 g). O rendimento foi 75 %. mp 164,7°C (dec). RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 4,35(m, 1H), 3,62(m, 1H), 3,18(m, 2H), 2,22(m, 4H), 1,94(m, 4H), 1,69(m, 6H), 1,54(s, 12H). RMN 13C (75MHz, CDCI3) δ 175,64, 69,97, 57,64, 43,02, 41,37, 40,45, 39,42, 36,79,
29,82, 28,33, 27,03, 26,63, 25,30, 20,41. Análise Calculada para Ci7H33CIN2O2S2: C, 51,43;
H, 8,38; N, 7,06, Encontrado: C, 51,64; H, 8,51; N, 6,68.
Preparação do composto 50: (cloridrato de 1-hidróxi-2,3,6-triidro-4-(3,4,5- trimetoxifenil)- 2,2,6,6-tetrametilpiperidina)
Etapa 1
Uma mistura de 1,2,3, 6-teraidro-4-iodo-2,2,6,6-tetrametilpiridin-1-óxi (T. Kalai et al; Synthesis, 3, 439-446, 2006) (0,54 g, 1,9 mmole), ácido indol-5-borônico (0,41 g, 1,9 mmole), carbonato de potássio (0,69 g, 5 mmole) e PdCI2(PH3P)2 (0,09 g, 0,25 mmole) em dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi agitada e refluxada até que os compostos de partida fossem consumidos. Quatro horas depois, TLC mostrou que os materiais de partida desapareceram. Após a filtração e o solvente foi removido à vácuo. O mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna flash (sílica gel, EtOAc/Hexano=l:2). 0,43 g de sólido amarronzado foi obtido.
Etapa 2
A uma solução de sólido amarronzado anterior (0,43 g) em 2-propanol (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (10 mL) em uma 5 porção e a mistura da reação foi agitada a 40 0C por 2 horas. TLC mostrou que o material de partida desapareceu e a solução mudou para incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo (0,35 g). O rendimento foi 76,7 %. mp 159,9 0C (dec). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 6,76(s, 2H), 6,10(s, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,83(s, 3H), 2,98(dd, 2H), 1,66(s, 6H), 1,63(s, 3H), 1,56(s, 3H). RMN 13C (75MHz, CDCI3) δ 125,67, 102,98, 59,74, 55,40, 10 38,50, 26,10, 24,92, 20,89, 19,59(Dept135).
Preparação do composto 51: (cloridrato de 3-((2,5-diidro-1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil
1 H-pirrol-3- il)metóxi-4-isopropil-1,2,5-tiadiazol)
3-isopropil-4-hidróxi-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no "General Procedure A." RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ), 1,00 (6H, d, J=6,7Hz), 2,22 (1H, m), 2,71 (2H, d, J=6,7Hz). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 22,39, 27,57, 37,59, 152,28,
162,86.
Etapa 2
A uma solução agitada de 3-isopropil-4-hidróxi-1,2,5-tiadiazol (0,39 g, 2,7 mmol) em 20 acetona (10 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,2 g, 8,1 mmol) e 3- (bromometil)-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirroi-1-óxi (H. O. Hankovszky et al, Synthesis, 914-916, 1980) (0,7 g , 3 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo a 65 0C por 16 horas. Ela foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado à vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado seqüencialmente com hidróxido de sódio aquoso 1 M (10 25 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando TLC prep. (Hex./EtOAc (6/1)) para disponibilizar um óleo marrom (0,66 g). O rendimento foi 82,5 %.
0,45 g do marrom óleo anterior foi dissolvido em 10 mL de 2-propanol. Solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol foi adicionada até que a solução se tornasse acídica. A solução foi aquecida em banho de água (45 0C) até que a cor desaparecesse. O solvente foi removido à vácuo e o resíduo foi diluído em 5 mL de EtOAc e 15 mL de Hexano. A solução foi mantida por toda a noite para cristalização. O cristal branco foi coletado e Iavado com Hexano (2x5 mL). 0,41 g de produto foi obtido, mp 155,7 0C. O rendimento foi
80,7 %. RMN 1H (300MHz, DMSO) δ 1,25 (6H, d, J=6,9Hz), 1,49 (12H, m), 3,13 (1H, sep, J=6,9Hz), 5,04 (2H, s), 6,05 (1H, s), 11,73 (1H, s), 12,35 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO) δ 20,95, 28,92, 65,56, 130,99, 138,23, 157,20, 161,51. Análise Calculada para C14H24CIN3O2S: C, 50,36; H, 7,25; N, 12,59. Encontrado: C, 50,57; H, 7,51; N, 12,33.
Preparação do composto 52: (diidrocloridrato de 4-[(4-metilpiperazin-1-il)]-3- [(2,2,6,6-tetrametiM- hidróxi piperidinil)]-1,2,5-tiadiazol)
Etapa 1
3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (4,65 g, 30 mmol) foi adicionado por um período de 30 10 minutos a 105-110 0C a 13,3 mL (120 mmol) de n-metilpiperazina. Após uma adição, a mistura da reação foi agitada por 2 horas a 105-110 0C (monitorada por TLC, Hex/EtOAc 1/3). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, amônio aquoso (20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2CI2 (5 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com amônia (10 mL), água (2x10 mL) e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido e o resíduo foi puri15 ficado (sílica gel, EtOAC). 5,9 g de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foram obtidos. O rendimento foi 90,2 %. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ) 2,37 (3H, s), 2,58 (4H, t, J=5,0Hz), 3,53 (4H, t, J=5,0). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 46,16, 48,80, 54,52, 135,26, 159,15.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,02 g, 11,7 mmol) e
t-BuOK (1,7 g, 15,2 mmol) em t-BuOH (30 mL) foi adicionado 3-[(4-N-metilpiperazina-1-il)]-4- cloro-1,2,5-tiadiazol (2,19 g, 10 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi monitorada por TLC (MeOH/EtOAc 1/9). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Ela foi extraída com CH2CI2 25 (3 x 20 mL). As camadas de diclorometano combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas à vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hex/EtOAc (1/1, 1.000 mL), EtOAc/MeOH (10/1, 1.000 mL)) para dar 3,10 g de sólido laranja. O rendimento foi 87,5 %.
1,4 g do sólido laranja anterior foi dissolvido em 20 mL de 2-propanol a 50 0C. Solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol foi adicionada até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado em acetona para dar um sólido branco (1,5 g). O rendimento foi 97,2 %. RMN 1H (300MHz, DMSQ) δ 1,406 (s, 3Η), 1,545 (s, 3Η), 2,326 (2Η, t, J=12,2Hz), 2,450 (2H, m), 2,762 e 2,777 (3H, dois picos 1/1 ), 3,160(2H, m), 3,442 (4H, m,), 4,090(2H, d, J=13,4Hz), 5,295 (1H, m), 11,387 (1H, s),
11,548 (1H, s), 12,594 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO) δ 20,79, 23,29, 25,95, 27,69, 42,45, 44,73, 51,85, 67,79, 71,69, 149,55, 152,85. Análise Calculada para C16H3ICI2N5O2S: C, 44,86; H, 7,29; N, 16,35. Encontrado: C, 44,77; H, 7,40; N, 16,09.
Preparação do composto 53: (cloridrato de 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-3-[(2,2,6,6- tetrameti 1-1- hidróxi piperidinil)-4-óxi]-1,2,5-tiadiazol)
Etapa 1
4-(4-fenil-piperazin-1-il)-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito em o “General Procedure B." RMN 1H RNM (300MHz, CDCI3, δ) 2,36 (4H, t, J=5,0Hz), 3,67 (4H, t, J=5,0), 6,96 (3H, m), 7,32 (2H, m). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ),
48,90, 49,02, 116,48, 120,39, 129,24, 135,39, 151,09, 159,07.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,02 g, 11,7 mmol) e t-BuOK (1,7 g, 15,2 mmol) em t-BuOH (30 mL) foi adicionado 3-(4-N-fenilpiperazina-1-il)-4- clorotiadiazol (2,81 g, 10 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. 20 mL de THF foi a fim de dissolver a amina. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 8/1). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e evaporadas à vácuo. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano (300 mL), Hex/EtOAc (85/15, 1500 mL)). 2,63 g de sólido laranja foram obtidos. O rendimento foi 63,2 %. 1,3 g do sólido laranja anterior foi dissolvido em 30 mL de 2-propanol a 50 0C. Solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol foi adicionada até que a solução se tornasse amarela clara. O volume foi reduzido para menos que 10 mL e acetona (20 mL) foi adicionada. O precipitado branco gelo foi coletado e lavado com acetona. O sólido foi testado para dissolver em 40 mL de 2-propanol a 65 °C. Metanol (15 mL) foi adicionado para ajudar na dissolução. O volume foi novamente reduzido para 20 mL e permaneceu por toda a noite. O sólido branco foi coletado, lavado com acetona e seco em forno (0,82 g). O rendimento foi 80 %. mp 205,8 0C (dec). RMN 1H (300MHz, DMSO) δ 1,419 (s, 3H), 1,553 (s, 3H), 2,336 (2H, t, J=12,2Hz), 2,475 (2H, m), 3,461 (4H, s br,), 3,766 (4H, s, br,), 5,325 (1H, m), 7,096 (1H, m), 7,382 (4H, m), 11,564 (1H, s), 12,594 (1H1 s). RMN 13C (75MHz, DMSO) δ 20,789, 27,693, 46,757, 50,348, 67,941, 71,585, 118,350, 129,837, 150,216.
Preparação de Exemplo 55: (cloridrato de 4-(4-(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin4-ilóxi)-1,2,5- tiadiazol-3-il)tiomorfolina)
Etapa 1
À 21,0 g de tiamorfolina em frasco a 109 0C, 7.8 g de 3,4-dicloro-1,2,5- tiadiazol foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi mantida sob agitação a 109 0C por 2 horas. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente a reação foi finalizada pela adição de 50 mL de água. Ela foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada 10 com HCI 1 N (2 x 30 mL). O óleo marrom foi purificado por cromatografia de coluna após desenvolvimento da reação. 11,6 g de 3-cloro-4-tiamorfolin-il-1,2,5-tiadiazol foram obtidos.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,72 g, 10 mmol) em 50 mL de t-BuOH, t-BuOK(1,36 g, 11 mmol) foi adicionado. A solução foi mantida sob agita15 ção à temperatura ambiente por meia hora. Em seguida, 3-cloro-4-tiamorfolin-tiadiazol (1,12 g, 20 mmol) em 5 mL de THF foi adicionado durante um período de 10 minutos. A mistura da reação foi mantida sob agitação por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em 400 mL de água com agitação. Ela foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e a fase orgânica foi lavada com 200 mL de salmoura. Ela foi seca sobre Na2SO4. Após filtração, o solvente foi 20 removido à vácuo para dar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano1:5). Um sólido laranja (3,2 g) foi obtido e o rendimento foi 81,1 %.
Etapa 3
A uma solução do composto laranja anterior (0,8 g) em 2-propanol (-10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em metanol (-20 mL) em uma 25 porção e a mistura da reação foi agitada a 40 0C por 2 horas. TLC mostrou que o material de partida desapareceu. A solução foi amarela clara. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido amarelo claro (0,65 g). O rendimento foi 64,3 %. mp 218,0 0C (dec). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 11,74(b, 1H), 10,91(b, 1H), 5,35(m, 1H), 4,20(m, 4H), 2,73(m, 4H), 2,65(m, 2H), 2,39(m, 2H), 1,78(s, 2H), 1,54(s, 6H). Análise Calculada para C15H2TCIN4O2S2: 30 C, 45,61; H, 6,89; N, 14,18. Encontrado: C, 45,44; H, 6,89; N 13,93.
Preparação do composto 56: (cloridrato de 2-(1 -hidróxi 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ilideno)-1 -(4- fenilpiperazin-1 -il)etano) Etapa 1 A uma solução de trietilamina (2 g, 20 mmol), 4-fenilpiperazina (2.55 g, 20 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloreto ácido de ácido dietilfosfonoacético (4,3 g, mmol) a 0-5 0C. Após a adição ser completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido até a secura á vácuo. Água (100 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila). 4,0 gramas de óleo foram obtidos. Rendimento: 59 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
A uma solução de óleo anterior (1,7 g, 5 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60; 0,24 g, 6 mmol) a 0-5 0C. A mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente sobre nitrogênio por 30 minutos, seguido por adição de uma solução de 4-oxo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1- oxila (0,85 g, 5 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente Água (100 mL) foi adicionada à mistura da reação. Ela foi extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila). 1,2 g de óleo laranja foi obtido. O rendimento foi 67 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 3
Óleo laranja anterior (0,38 g 1,07 mmol) foi dissolvido em 20 mL de 2-propanol. Solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (10 mL) foi adicionada em uma porção. A solução foi mantida sob agitação a 40 0C por 2 horas. Após o solvente ser removido à vácuo, éter isopropílico foi adicionado e ele foi agitado à temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi decantado e o sólido foi seco à vácuo para dar o sólido branco (0,34 g, 0,86 mmol). O rendimento foi 80. mp 205,8 0C (dec). Análise Calculada para C15H27CIN4O2S2: C, 45,61; H, 6,89; N, 14,18. Encontrado: C, 45,44; H, 6,89; N 13,93.
Preparação do composto 57: (cloridrato de 4-(4-fluorfenil)-1-hidroxil-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-ol) Etapa 1
À 4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (4,61 g, 27,1 mmol) em THF seco (100 mL) sobre nitrogênio, brometo de 4-fluorfenil de magnésio (32,5 mL, solução em THF 1,0 M,
32,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitada por toda a noite (solução vermelha) e em seguida aquecida a 50 0C por 2 horas, a mistura da reação foi tratada com cloreto de amônio saturado (50 mL). Ela foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado à vácuo para dar um xarope vermelho (6,8 g). Ele foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano HexanoiEtOAc (9:1)).
4,4 g de 4-(4-fluorfenil)-1- oxil-2,2,6,6-tetrametiipiperidin-4-ol foram obtidos. O rendimento foi 61 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
4-(4-fluorfenil)-1-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol (0,64 g, 2,4 mmol) e cloreto de hidrogênio saturado em 2-propanol (20 mL) foram agitados at 40 0C por 2 horas. O solvente foi em seguida, removido à vácuo. O xarope residual foi cristalizado em MeOH/éter diisopro15 pílico e produziu cristal satisfatório (0,2 g, 0,658 mmol). O rendimento foi 27 %. MP: 220 0C (dec). RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 7,59-7,54 (2H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 2,46 (2H, d, /=14,7 Hz), 2,17 (2H, d, /=14,9 Hz), 1,77 (6H, s), 1,5 (6H, s). RMN 13C (75 MHz, MeOD) 5165,17, 145,56, 127,97, 127,86, 116,18, 115,89, 72,38, 69,37, 48,72, 29,71, 21,52. Análise Calculada para C15H23CIFNO2: C, 59,30; H, 7,63; N, 4,61. Encontrado: C, 59,31; H, 7,75; N, 4,45.
Preparação do composto 58: ((diidrocloridrato de N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-1-hidróxi
2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-amina)
Etapa 1
A uma solução de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (6,97 g, 41 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzila (2,2 g, 10 mmol) em cinco lotes. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente por toda a noite, ela foi vertida em água (100 mL). Ela foi extraída com acetato de etila (3 X 150 mL). A camada de acetato de etila combinada foi seca e concentrada à vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etila). 3 g de óleo vermelho foram obtidos. O rendimento foi 85 %.
Etapa 2
O óleo vermelho anterior (1 g, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de
hidrogênio saturada em 2-propanol (30 mL). Após a mistura ser aquecida a 80 0C por 30 minutos, o solvente foi removido à vácuo para dar um sólido, que foi recristalizado em metanol/éter. 0,3 g de produto foi obtido. O rendimento foi 27 %. mp 181 0C. RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 6,96 (s, 2H),4,28(s, 2H), 3,91(s, 6H), 3,85(s, 3H), 3,6-3,5(m, 2H), 2,4-2,2(m, 2H), 10 1,62(s, 6H), 1,54(s, 6H). Análise Calculada para Ci9H32N2O4.2HC.0,75H2O: C, 52,00; H, 8,10; N, 6,39. Encontrado: C, 52,02; H, 8,20; N, 6,58.
Preparação do composto 59: ((cloridrato de 4-(4-fluorfenil)-1-hidróxi-2,5-diidro
2,2,5,5- tetrametil-1 H-pirrol-3-il)metanol)
Etapa 1
A mistura de (4-bromo-1-óxi-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-3- il)metanol (0,7
g, 2,8 mmol) (A. V. Chudinov et al, Buli. Acad. Sei. USSR. Div. Chem. ScL, 32(2), 370-375, 1983), dioxano (25 mL), água (6 mL), carbonato de potássio (0,42 g), ácido 4- fluorfenilborônico (0,43 g, 3 mmol), PdCI2(PH3P)2 (0,11 g), Pd(PH3P)4 (0,06 g) foi refluxada sobre nitrogênio por 3-4 horas. Em seguida, dioxano foi removido à vácuo. Ao resíduo foram adicionados 20 20 mL de água e 50 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. Ela foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano/acetato de etila 4:1). 0,5 g de (4-(4-fluorfenil)-1-óxi-2,5- diidro-2,2,5,5- tetrametil-1H-pirrol-3-il)metanol foi obtido. O rendimento foi 81 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
À solução de (4-(4-fluorfenil)-1-óxi-2,5-diidro-2,2,5,5- tetrametil-1 H-pirrol-3- il)metanol (0,51 g, 2,16 mmol) em 2-propanol (15 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (5 mL) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida a 40 0C por 0,5 hora e em seguida foi resfriada naturalmente à temperatura 30 ambiente. O solvente foi removido à vácuo e 2 mL de éter diisopropílico foram adicionados. Um sólido branco (0,45 g) foi obtido por meio de filtração. O rendimento foi 69,0 %. MP: 191,7 0C (dec). RMN 1H (300MHz, MeOD), δ 7,33(d, 2Η), 7,25(d, 2Η), 4,07(s, 2H), 1,74(s, 6H), 1,62(s, 3H), 1,47(s, 3H). RMN 13C (75MHz, MeOD), δ 164,76, 161,48, 139,52, 138,91, 131,14, 127,59, 115,46, 115,17, 77,22, 55,17, 22,51.
Preparação do composto 62 (cloridrato de 1-hidróxi-4-(4-fluorfenil)-2,2,6,6- tetrametilpiperidina)
Etapa 1
À 4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (4,61 g, 27,1 mmol) em THF seco (100 mL) sobre nitrogênio, brometo de 4-fluorfenil de magnésio (32,5 mL, solução 1,0 M em THF,
32,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação por toda a noite (solução vermelha) e em seguida aquecida a 50 0C por 2 horas, a mistura da reação foi tratada com cloreto de amônio saturado (50 mL). Ela foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado à vácuo para dar um xarope vermelho (6,8 g). Ele foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano HexanoiEtOAc (9:1)).
4,4 g de 4-(4-fluorfenil)-1- oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol foram obtidos. O rendimento foi 61 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
4-(4-fluorfenil)-1-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol (0,84 g, 3,15 mmol) foi dissolvido em 20 mL de tolueno à temperatura ambiente, 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado foram adicionadas. A solução vermelha foi aquecida a refluxo por toda a noite. Após ela ser 20 resfriada à temperatura ambiente a solução foi diluída com éter (30 mL) e lavada com Na2CO3 (10 mL) e salmoura (10 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em TLC Prep (hex/EtOAc 85/15). 0,15 g de sólido laranja foi obtido. Rendimento: 19,2 %. 0,15 g do sólido laranja anterior foi dissolvido em 2- propanol (10 mL). Em seguida, cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 1 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 45 0C até que a cor 25 mudasse para amarelo claro. Após o solvente ser removido à vácuo, uma espuma foi obtida (0,14 g). O rendimento foi 13,3 %. RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H),
1,55 ( 3H, s), 1,62 (3H, s) 2,74(1H, d, J=16,0Hz), 3,12 (1H, d J=16,0Hz), 6,13 (1H, s), 7,23 (2H, t, J=8,8Hz), 7,53 (2H, dd, J= 5,5, 8,5Hz), 11,534(1H, s), 12,512 (1H, s). RMN 13C (75MHz, CDCI3) δ 21,182, 22,577, 25,759, 25,972, 26,98, 66,800, 115,651, 115,934, 127,700, 127,808, 129,873, 135,615, 160,735, 163,983. Análise Calculada para C15H21CIFNO: C, 63,01; H, 7,41; N, 4,90. Encontrado: C, 62,83; H, 7,40; N, 4,80.
Preparação do composto 65 (cloridrato de 5-bromo-2-hidróxi-1,1,3,3- tetrametilisoindolina)
A mistura de 5-bromo-1,1,3,3-tetrametilsioindolina-2-oxila (A. S. Micallef et al; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1, 65 - 72,1999) (0,5 g, 1,9 mmol) em 20 mL de cloreto de hidrogênio saturado em 2-propanol foi aquecida até ela tornar-se incolor. Em seguida, o solvente foi removido para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de metanol e éter 10 foi adicionado para dar um sólido, que foi lavado com éter (3X2 mL). Ele foi seco e um sólido branco de 0,2 gramas foi obtido. Mp 214,1 0C. O rendimento foi 35 %. RMN 1H (300 MHz, MeOD) â 7,67-7,63(m, 2H), 7,41-7,33 (m, 1H), 1,96 (s, 12H). Análise Calculada para C12H16NOBrHCI: C, 47,01; H, 5,58; N, 4,64. Encontrado: C, 47,21; H, 5,58; N, 4,64.
Preparação do composto 66 (cloridrato de 2-hidróxi-1,1,3,3-tetrametil-5- morfolinoisoindolina)
Etapa 1
A mistura de 5-bromo-1,1-3,3-tetrametilisoindolin-1-óxi (A. S. Micallefet al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1, 65 - 72(1999)) (1,35 g, 5 mmol), morfolina (0,52 g, 6 mmol), DMSO (15 mL) e hidróxido de césio foi aquecida a 120 0C por 30 minutos. A mistura foi vertida em 20 água (30 mL). Ela foi extraída com acetato de etila (3 X 30 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada à vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hex/EtOAc). 0,35 g de sólido laranja foi obtido. O rendimento foi 25 %.
Etapa 2
0,35 g de sólido laranja anterior foi misturado com solução de cloreto de hidrogênio
saturada em 2-propanol (20 mL). Ele foi aquecido a 80 0C por 30 minutos. Ele foi concentrado à vácuo para dar um resíduo, que foi dissolvido em metanol (1 mL). À mistura, éter ( 3 mL) foi adicionado para dar um sólido, que foi lavado com éter (2X3 mL). 0,1 g de sólido foi obtido. O rendimento foi 25 %. mp 148,9 OC (dec).
RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 7,77-7,75(m, 2H), 7,62-59(m, 1H), 4,15-4,08(m, 4H), 3,67- 3,64(m, 4H), 1,9-1,6(br, 12H). RMN 13C(75 Hz1 CDCI3) δ 145,38, 141,33, 138,64, 124,22, 121,97, 76,18, 76,00, 64,48, 53,82, 23,81.
Preparação do composto 69 (cloridrato de 2,2,5,5,-tetrametil-3-fenil-pirrolidina-1-
hidróxi)
Etapa 1
5-metil-5-nitro-4-fenilexan-2-ona (4,70 g, 20 mmol) e NH4CI foram dissolvidos em THF/água (3/1, 80 mL) e resfriados em água gelada. Sob agitação vigorosa, pó de zinco (5,1 10 g, 81 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. O sólido foi separado por filtração e lavado com MeOH (3x5 mL). O filtrado foi evaporado para -20 mL e extraído com CH2Ci2 (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas secas sobre MgSO4. Após os solventes serem removidos, o resíduo foi solidificado mediante descanso. O sólido foi lavado com éter (2x5 mL). Um sóli15 do amarelo desbotado foi obtido (3,2 g). Rendimento: 78,8 %. M.P.: 84.0-86,9 0C.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ) 0,98 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,15 (3H, t, J=l,53Hz), 2,94 (2H, qd, J=I,54, 8,65), 3,40 (1H, t, J=8,65), 7,22-7,40 (5H, m). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 13,07, 21,06, 25,87, 35,22, 49,51, 76,16, 127,58, 128,32, 128,58, 127,88, 140,55. Análise Calculada para C13H17NO. 0,2H20: C, 75,47; H, 8,48; N, 6,77. Encontrado: C, 75,17; H, 8,50; N, 6,76.
Etapa 2
Uma solução do óleo amarelo desbotado anterior, 1-óxido de 2,5,5-trimetil-4-fenil
3,4- diidropirrol, (2,56 g, 12,3 mmol) em 30 mL de THF foi adicionado lentamente a 10 mL de MeMgCI em THF (3 N, 30 mmol) à temperatura ambiente . A reação foi agitada à temperatu25 ra ambiente por 2 horas. Mais 3 mL de MeMgCI foram adicionados e a mistura da reação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. TLC (MeOH/EtOAc 1/9) indicou apenas pequenas quantidades de material de partida deixado. A mistura foi diluída com éter (50 mL) e finalizada com NH4CI (30 mL). A solução orgânica foi lavada com salmoura (2x15 mL). O solvente foi removido à vácuo e o resíduo foi coletado em CHCI3 (30 mL). A solução amare30 Ia foi bem agitada sobre MgSO4 e PbO2 (0,7 g) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de sílica gel (30 g) e eluída com EtOAc/hec (1/4, 100 mL) para dar um cristal laranja (1,57 g, 58,5. O sólido laranja anterior (0,3 g) foi dissolvido em 2-propanol e cloreto de hidrogênio em éter (1 mL, 2 N) foi adicionado, a solução laranja clara foi aquecida a 45 0C até que a cor desaparecesse. O solvente foi removido e a espuma foi obtida (0,25 g). O rendimento foi
71,1 %. RMN 1H (300MHz, DMSO) δ 1,00(3H, s), 1,39 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,10 (1H, dd J=13,3, 6,7Hz), 2,70 (1H, t, J=14,4Hz), 3,36 (1H, dd, J=14,0, 7,0 Hz), 7,36 (5H, m), 11,54 (1H, s), 11,96 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO) δ 15,88, 23,00, 25,69, 27,93,
47,97, 64,74, 70,95, 74,90, 128,24, 128,50, 128,87, 129,21, 135,66. Análise Calculada para C14H22CINO-O1IH2O: C, 65,28; H, 8,69; N 5,44. Encontrado: C, 65,12; H, 8,71; N, 5,32.
Preparação do composto 71 (cloridrato de 4-(4-etoxicarbonilpiperidina-1-il)-3-(1- hidroxil-2,2,5,5,- tetrametil-piperidina-4-óxi)-1,2,5-tiadiazol)
Etapa 1
4-[4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)]-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no “General Procedure B." RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ), 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,94 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,53 (1H, m), 3,02 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 14,23, 27,67, 40,70, 48,61, 60,59, 135,66, 159,46,
174,40.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (3,02 g, 17,7 mmol) e t-BuOK (2,6 g, 23,2 mmol) em t-BuOH (60 mL) foi adicionado 3-(4- etoxicarbonilpiperidina-1- 20 il)-4-clorotiadiazol (4,12 g, 15 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 1/9). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hex/EtOAc (9/1)). O quarto 25 ponto foi assumido como o nitróxido esperado (0,96 g). O rendimento foi 15,8 %. Usado como tal na etapa seguinte.
0,3 g do nitróxido anterior foi dissolvido em 20 mL de 2-propanol a 50 0C. Cloreto de hidrogênio em 2-propanol foi adicionado até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. O solvente foi removido e uma espuma foi obtida (0,25 g). Rendimento: 76,4 %. Análise Calculada. C19H33CIN4O4SOSH2O: C, 49,82; H, 7,48; 12,23. Encontrado: C, 49,72; H, 7,35; N, 12,04. Preparação do composto 72 (cloridrato de 4-(4-(4-flúor-fenil)piperazin-1-il)-3-(1- hidroxil-2,2,5,5,- tetrametil-piperidina-4-óxi)1,2,5-tiadiazol)
Etapa 1
4-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il)]-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no “General Procedure B." 1H RNM RNM (300MHz, CDCI3, 6) 3,27 (4H, t, J=5,0Hz), 3,67 (4H, t, >5,0), 6,99 (4H, m). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 48,91, 50,01, 115,83, 115,53, 118,30, 118,40, 135,40, 147,73, 147,76, 155,96, 159,01, 159,14.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,02 g, 11,7 mmol) e t-BuOK (1,7 g, 15,2 mmol) em t-BuOH (30 mL) foi adicionado 3-(4-N-(4- fluorfenilpiperazina1-il)-4-clorotiadiazol (2,98 g, 10 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. 20 mL de THF foram adicionados a fim de dissolver a amina. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 8/1). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. O precipitado foi coletado e lavado com água (2x10 mL), tbutanol (8 mL) e Hexano (2x8 mL). O sólido vermelho foi seco no ar (2,60 g). O rendimento foi 59,9 %. Sólido vermelho anterior (0,5 g) foi suspenso em 20 mL de 2-propanol a 40 0C. Cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL) foi adicionado e aquecido a 46 0C até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido à vácuo até quase a secura e acetona (5 mL) foi adicionado. A solução foi diluída com EtOAc (20 mL) e descansou para precipitação. Um precipitado branco gelo foi coletado e lavado com acetona (2 x 1 mL). O sólido foi seco em forno (0,45 g). O rendimento foi 82,8 %. mp 89.4 0C (dec). RMN 1H (300MHz, DMSO) δ 1,41(6H, s), 1,55 (6H, s),2,34 (2H, m), 2,47 (2H, m), 3,42 (4H, m), 3,76 (4H, m), 5,32 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,42 (2H, m), 11,56 (1H, s), 12,61 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO) δ 20,76, 27,64, 40,56 (em DMSO), 46,66, 51,03, 67,89, 71,56, 116,23, 116,53, 120,51, 120,55, 150,15, 152,84. Análise Calculada para C2IH32CI2FN5O2S-I1SH2O: C, 47,10;
H, 6,59; N, 13,08, Encontrado: C, 46,92; H, 6,62; N 12,77.
Preparação do composto 73 (cloridrato de 4-0-nitro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpi
peridina) Etapa 1
4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,02 g, 11,7 mmol) foi adicionado a 10 mL de ácido sulfúrico concentrado, a mistura amarela foi resfriada em um banho de água gelada (3 0C). Ácido nítrico (10 mL) foi adicionado lentamente em 20 minutos. Após uma 5 adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e resfriada no banho de água gelada novamente. A mistura foi vertida em uma mistura de gelo triturado (100 g) e diclorometano (40 mL). O orgânico foi separado e o aquoso foi extraído com diclorometano (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi corrido através de uma coluna rápida (sílica gel, CH2CI2/Pet. Éter (1/1, 500 mL)). 10 0,81 g de sólido vermelho foi obtido. O rendimento foi 32,4 %.
Etapa 2
0,61 g de sólido vermelho anterior foi convertido em sal de cloreto de hidrogênio dissolvendo-o em 10 mL de 2-propanol e 2 mL de cloreto de hidrogênio em éter (2 N) e aquecendo a 40 0C por 1 hora. A solução incolor foi concentrada e EtOAc foi adicionado (5 mL). O cristal branco foi coletado, lavado com EtOAc (2x2 mL), Hexano (2 mL) e seco em forno (0,35 g). O rendimento foi 48,8 %. mp 168,7-175,3 °C(dec).
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ 1,39(6H, s), 1,51 (6H, s), 2,29 (4H, m), 5,52 (1H, m), 11,61 (1H, s), 12,52 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) δ 20,52, 27,63, 38,58, 67,50,
74,89. Análise Calculada para C9H19CIN2O4: C, 42,44; H, 7,52; N, 11,00, Encontrado: C, 42,56; H, 7,73; N, 10,81.
Preparação do composto 74 (cloridrato de 1-hidróxi-4-(3-hidróxi-4-metoxibenzil)2,2,6,6,- tetrametilpiperidina)
Etapa 1
Cloreto de 3-benzilóxi-4-metoxibenzila tritrifosfônio (2,63 g, 5 mmol) foi suspenso em THF seco (30 mL). À temperatura ambiente, BuLi (2,5 M, hex, 3 mL) foi adicionado gota a gota durante um período de 15 minutos. A solução vermelha foi agitada por 30 minutos. Até que todo o sólido desaparecesse. 4-oxo-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,28 g, 7,5 mmol) foi adicionado de uma vez. A solução vermelha clara foi aquecida a refluxo por 4 horas. A mistura da reação foi diluída com pet éter (20 mL) e correu através de 50 g de sílica gel eluída com CH2C12 (500 mL). O solvente foi evaporado. O resíduo foi carregado em TLC 5 prep. eluído com Hex/EtOAc (15/85). 1,73 g de 3- benzilóxi-4-metoxibenzilideno 2,2,6,6- tetrametilpiperidina-1-oxila foi obtido. O rendimento foi 42 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
3-benzilóxi-4-metoxibenzilideno 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (0,21 g, 0,55 10 mmol) foi dissolvido em 10 mL de 2-propanol. Pd/C (60 mg, 10 %) foi adicionado. A mistura foi evacuada e submetida a hidrogenação com um balão. TLC indicou o desaparecimento de material de partida. Catalisador foi separado por filtração através de celite e o sólido lavado com acetona. Cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 2 mL) foi adicionado e os solventes foram removidos. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e Hexano foi adicionado até que a solução se 15 tornasse turva. O solvente foi removido e a espuma foi obtida (0,12 g). O rendimento foi 75 %. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (s, 6H), 1,65 (s, 6H), 1,73 (2H, m), 1,95(2H, m), 2,04(1 H, m), 2,51(2H, d, J=4,5Hz), 3,90 (3H, s), 5,65 (1H, s), 6,62 (1H, m), 6,77 (2H, m), 10,49 (1H, s), 11,25 (1H, s). Análise Calculada para C17H27CINO3: C, 61,90; H, 8,56; N, 4,25, Encontrado: C, 61,99; H, 8,59; N, 4,07.
Preparação do composto 77 (cloridrato de (E)-3-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-N-(1-
hidroxil-2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-il)acrilamida)
I HC OH
Etapa 1
Uma mistura de líquido marrom escuro 4- hidróxi -2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1- oxiIa (2,57 g, 15 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,59 g, 4,8 mmol) e ácido trans-4- ace25 tóxi-3-metóxi-cinâmico (3,54 g, 15 mmol), diclorometano (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente por uma hora para permitir que a maioria dos sólidos seja dissolvido. Cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC) (2,45 g, 25,5 mmol) foi em seguida, adicionado em cinco minutos e a mistura agitada naturalmente por mais meia hora. Mais sólido foi dissolvido e uma outra porção de EDAC (2,45 g, 25,5 mmol) foi adicionada. Depois 30 de uma hora, o solvente foi evaporado. O residual foi rédissolvido em EtOAc (200 mL), lavado com NH4CI (três vezes) e NaHCO3 (três vezes) e seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano (1:9, 1:1)). Um produto bruto (5,6 g), (E)-3-(4-acetóxi-3-metóxi-fenil)-N-(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- il)acrilamida, foi obtido. O rendimento foi 96 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
A uma solução de (E)-3-(4-acetóxi-3-metóxi-fenil)-N-(1-oxil-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)acrilamida (0,2 g, 0,514 mmol) em MeOH (2 mL), HCI aquoso (37 %) (1 mL) foi adicionado. Após a solução ser mantida em banho de água (40 0C) por 1,5 hora, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi seco à vácuo. O xarope foi em seguida, carregado nas placas de TLC e correu em cloreto de metileno: metanol (9:1). A banda do produto foi coletada e lavada com cloreto de metileno: metanol (9:1). O produto condensado foi rédissolvido em MeOH (1 mL), adiCi0nando cloreto de hidrogênio/éter (1 mL) e soprado seco, que disponibilizou produto puro (110 mg). O rendimento foi 56 %. mp 190 0C (dec). RMN 1H (300 MHz , MeOD-d4): 07,55 (1H, d, /=15,1 Hz), 7,18 (1H, s), 7,08 (1H, /=7,85 Hz), 6,84 (1H, /=7,88 Hz), 6,55 (1H, /=15,4 Hz), 4,46 (1H, b), 3,9 (3H, s), 2,23-2,08 (4H, m), 1,55-1,52 (12H, d). RMN 13C (75 MHz, MeOD-d4): 5169,24, 150,5, 149,41, 143,93, 127,86, 123,96, 117,16, 116,64, 111,83, 69,9, 56,73, 42,77, 41,33, 28,34, 20,63.
Preparação do composto 91 (cloridrato de 4-(4-(2-flúor-fenil)piperazin-1-il)-3-(1- hidroxil-2,2,5,5,- tetrametil-piperidina-4-óxi)1,2,5-tiadiazol)
4-[4-(2-flúor-fenil)-piperazin-1-il)]-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no “General Procedure B." RNM . 1H RNM (300MHz, CDCI3, ó) 3,26 (4H, t, J=5,0Hz), 3,69 (4H, t, J=5,0), 7,04 (4H, m). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 49,01, 50,16, 116,13, 116,41, 119,12, 119,16, 122,93, 123,04, 124,52, 124,56, 135,35, 139,70,
139,82, 154,18, 157,44, 159,08.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (3,02 g, 17,5 mmol) e
t-BuOK (2,2 g, 22,2 mmol) em t-BuOH (45 mL) foi adicionado 3-(4-N-(4-fluorfenil piperazina1-il)-4-clorotiadiazol (3,5 g, 12 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. 20 mL de THF foram adicionados a fim de dissolver a amina. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 8/1). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi 30 agitada por mais 30 minutos. O precipitado foi coletado e lavado com água (2x10 mL), tbutanol (8 mL) e Hexano (2x8 mL). O sólido de cor vermelho foi seco no ar (2,50 g). O rendimento foi 57,6 %. Usado como tal na etapa seguinte.
0,5 g do sólido vermelho anterior foi suspenso em 20 mL de 2-propanol a 40 0C. Cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL) foi adicionado e aquecido a 46 cC até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido até quase a secura e acetona foi 5 adicionada (10 mL). O precipitado branco gelo foi coletado e lavado com acetona (2x1 mL). O sólido foi seco em forno. 0,50 g do produto foi obtido. Rendimento: 85,5 %. mp 199,0 (dec).
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ 1,41(6H, s), 1,51 (6H, s),2,24 (2H, m), 2,47 (2H, m em DMSO), 3,13 (4H, m), 3,60 (4H, m), 5,31 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,11 (3H, m), 11,56 (1H, s), 12,27 (1H, s).
Análise Calculada para C2IH32CI2FN5O2S 0,5 H2O: C, 52,43; H, 6,71; N, 14,56, Encontrado: C, 52,55; H, 6,85; N, 14,60.
Preparação do composto 92 (cloridrato de 1-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-l)-N-(1- hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piperidina-4-carboxamida)
4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (0,80 g, 4,67 mmol) foi dissolvido em
CH2CI2 seco (20 mL). À temperatura ambiente ácido 1-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il)piperidina4-carboxílico (0,72 g, 3 mmol ) foi adicionado seguido por 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,07 g, cat. 5. A mistura foi agitada por mais 20 minutos à temperatura ambiente DCC (0,85, 4,2 mmol) foi adicionado gota a gota de uma vez. Após uma adição, a mistura foi agi20 tada 3 horas à temperatura ambiente TLC indicou o desaparecimento de ácido. (EtOAc/Hexl:l). Água (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 30 minutos. O precipitado foi separado por filtração e lavado com CH2CI2 (3x5 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com HCI (1 N, 2 x 5 mL), salmoura (2x5 mL), Na2CO3 (sat. 5 mL), salmoura (2x5 mL) e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado (sílica gel, 25 CH2CI2/EtOAc (8/2, 1.000 mL)). 0,96 g de sólido rosa foi obtido. O rendimento foi 80,0 %. Usado como tal na etapa seguinte.
0,3 g do sólido rosa anterior foi suspenso em 2-PrOH (15 mL). Cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 2 mL) foi adicionado. A solução foi aquecida a 40 0C até que a cor marrom mudasse para amarelo claro. 0,24 g de sólido foi obtido. O rendimento foi 73,2 %. mp 213,5 (dec). 1H RNM (300MHz, DMSO-d6) δ 1,34(6H, s), 1,45 (6H, s), 1,75 ( 4H, m), 1,95 (4H, m), 2,36 (1H, m), 2,92 (2Η, dt, J=3,6, 11,3Hz), 3,92 (2Η, m), 4,11 (1Η, m), 8,08, 8,09 (1H, s,s),
11,35 (1H, s), 12,13 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) δ 20,42, 27,66, 28,25, 39,11,
41,50, 41,60, 48,82, 67,78, 135,36, 159,71, 174,00. Análise Calculada para C17H29CI2N5O2S: C, 46,57; H, 6,67; N1 15,97, Encontrado: C, 46,28; H, 6,63; N, 15,93.
Preparação do composto 93 (cloridrato do ácido 1-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
ilóxi)-1,2,5-tiadiazol- 3-il)piperidina-4-carboxílico)
Etapa 1
4-[4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)]-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no “General Procedure B"
RMN 1H RNM (300MHz, CDCI3, δ), 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,94 (2H, m), 2,03 (2H,
m), 2,53 (1H, m), 3,02 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1Hz). RMN 13C (75MHz, CDCl3, δ), 14,23, 27,67, 40,70, 48,61, 60,59, 135,66, 159,46, 174,40.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (3,02 g, 17,7 mmol) e t-BuOK (2,6 g, 23,2 mmol) em t-BuOH (60 mL) foi adicionado 3-(4- etoxicarbonillpiperidina-1- il)-4-clorotiadiazol (4,12 g, 15 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 1/9). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Ela foi extraída com CH2CI2 (3 x mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hex/EtOAc (9/1)). O quarto ponto foi assumido como produto (0,96 g). O rendimento foi 15,8 %. O quarto ponto de (0,51 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em 15 mL de etanol e 1 mL de água. NaOH (0,32 g, 8 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 40 0C até que o material de partida desaparecesse por TLC (1 hora, Hex/EtOAc, 4/1). TLC prep. foi usado to separar o produto (desenvolvido com EtOAc segundo ponto). 0,47 g de produto foi obtido. O rendimento foi 65,9 %.
Etapa 3
0,3 g do produto anterior foi dissolvido em 20 mL de 2-propanol a 50 0C. Cloreto de hidrogênio saturado em 2-propanol foi adicionado até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em CH2CI2. O sólido foi coletado e 30 lavado com CH2CI2 (2x3 mL), Hexano (2x3 mL) e seco no ar. 0,14 g de cloridrato do ácido 1-(4-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-ilóxi)- 1 ,2,5-tiadiazol-3-il)piperidina-4-carboxílico foi obtido. O rendimento foi 41,2 %. mp 181,5 0C (dec). RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ 1,40(6H, s), 1,51 (6H, s), 1,59 ( 2H, m), 1,88 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,44 (2, m), 2,98 (2H, m), 3,96 (2H, m), 5,29 (1H, m), 11,53 (1H, s), 12,34 (1H, s). RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) δ 20,69, 22,02, 27,67, 27,81, 47,23, 65,38, 67,79, 71,27, 150,67, 152,78, 176,11. Análise Calculada para C17H29CIN4O4S: C, 48,50; H, 6,94; N, 13,31. Encontrado: C, 48,45; H, 7,15; N, 13,03.
Preparação do composto 94 (cloridrato de 1,4-bis(1-hidróxi-2,26,6- tetrametilpiperidin-4-ilóxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piperazina)
Etapa 1
1,4-bis-(3-cloro-1,2,5-tiadiazol-4-il) piperazina foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no “General Procedure B"
RMN 1H (300MHz, CDCI3, <5)3,67 (s). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 48,39, 135,46,
158,87.
Etapa 2
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (5,25 g, 30 mmol) e t-BuOK (4.24 g, 34 mmol) em t-BuOH (100 mL) foi adicionado 1,4-bis(4-cloro- 1,2,5- tiadiazol-3-il)piperidina (3,23 g, 10 mmol). THF (10 mL) foi adicionado para dissolver o material de partida. A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 4/1). Água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. O precipitado foi coletado e lavado com água (2x10 mL), tbutanol (8 mL) e Hexano (2x8 mL). O sólido de cor vermelha foi purificado (sílica gel, diclorometano (1,5L)). 0,5 g de sólido vermelho foi obtido. O sólido vermelho anterior (0,5 g) foi suspenso em 2-propanol (30 mL) e foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL). A mistura foi aquecida a 60 0C até que a solução ficasse clara. O solvente foi removido tanto quanto possível. O resíduo foi coletado e rinsado com diclorometano. O sólido foi lavado com diclorometano, acetona e seco em ar (0,4 g). O rendimento foi 71,0 %. mp
215,2 0C (dec). RMN 1H (300MHz, CD3OD) δ 1,58, 1,59(24H, s,s), 2,17 (4H, m), 2,66 (4H, m), 3.62(8H, m), 5,46 (2H, m). RMN 13C (75MHz, CD3OD) δ 19,22, 23,85, 26,97, 63,35, 68,76, 69,95, 149,97, 152,31. Análise Calculada para C2SH46CI2N8O4S2: C, 46,63; H, 6,92; N, 16,73. Encontrado: C, 46,86; H, 7,10; N, 16,26.
Preparação do composto 95 (cloridrato de terc-butil 4-(1-hidróxi-2,2,6,6-
tetrametilpiperidin-4- ilóxi)-1,2,5-tiadiazol-3-carboxilato) 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -oxila (2,1 g, 12 mmol) foi dissolvido em 30 mL de t-BuOH. À temperatura ambiente t-BuOK (1,5 g, 12,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora ou até tudo ser dissolvido. 4-etoxicarbonil-3-cloro-1,2,5-tiadiazol (1,92 g, 10 mmol) foi adicionado. A solução tornou-se turva imediatamente. A mistura foi em seguida agitada por toda a noite. TLC indicou dois novos pontos entre ambos materiais de partida. Água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano (4x15 mL). A camada orgânica combinada foi seca e evaporada. O resíduo foi purificado (sílica gel, Hex/EtOAc (90/10)). Dois compostos puros foram isolados, ponto um (0,88 g) e ponto dois (0,34 g). Também uma mistura (0,4 g) do ponto um e ponto dois foi obtida. O primeiro ponto (0,4 g) foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) e cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida em banho de água (40 0C). 2-propanol (1 mL) foi adicionada e a cor desapareceu em 10 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetona (5 mL). A solução amarela clara descansou para a cristalização. O sólido coletado foi lavado com acetona (2x2 mL), Hexanos (2x2 mL) e seco em forno. 0.38 g de sólido foi obtido. O rendimento foi 86,2 %. mp 197,0 0C (dec). RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ 1,40,
1,52, 1,53(21 H, s,s,s), 2,29 (2H, m), 2,43 (2H, m), 5,30 (1H, m), 11,52, 11,59 (1H, s,s), 12,34, 12,38 (1H, s,s). RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) δ 20,72, 21,46, 27,78, 28,18, 38,22, 67,71, 71,60, 83,20, 140,51, 157,89, 163,66. Análise Calculada para C16H28CIN3O4S: C, 48,78; H, 7,16; N, 10,67. Encontrado: C, 48,98; H, 7,28; N, 10,77.
Preparação do composto 103 (cloridrato do ácido 4-(1-hidróxi-2,2,6,6-
termetilpiperidin-4-ilóxi)-1,2,5- tiadiazol-3-carboxílico)
4-etoxicarbonil-3-cloro-1,2,5-tiadiazol foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no “General Procedure A." 1H RNM (300MHz, CDCI3, δ), com DMF 1,47 (3H, d, J7,1 Hz), 4,51 (2H, d, J-7,1Hz). RMN 13C (75MHz, CDCI3, δ), 14,11, 62,77, 147,31, 148,63,
158,50.
Etapa 2 4-hidróxi 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,1 g, 12 mmol) foi dissolvido em 30 mL de t-BuOH. À temperatura ambiente, t-BuOK (1,5 g, 12,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora ou até tudo ser dissolvido. 4-etoxicarbonil-3-cloro-1,2,5-tiadiazol (1,92 g, 10 mmol) foi adicionado. A solução tornou-se turva imediatamente. A mistura foi em se5 guida agitada por toda a noite. TLC indicou dois novos pontos entre ambos materiais de partida. Água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (4x15 mL). A fase orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi purificado (sílica gel, Hex/EtOAc (90/10)). O primeiro ponto foi coletado em 2 L (0.88 g,) seguido por um mistura de 2 pontos (0,4 g)eo segundo ponto foi em seguida, coletado (0,34 g). A mistura anterior do ponto um e ponto 10 dois (0,4 g) foi hidrolisada com NaOH em metanol e convertida em sal de HCI (0,25 g). mp
209,1 0C (dec). O rendimento foi 74,1 %
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (6H, s), 1,52(6H, s), 2,89 (2H, m), 2,43 (2H, m), 5,31 (1H, m), 11,50 (1H, s ), 12,29 (1H, s ). RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) δ 20,75, 27,73, 67,79, 71,60, 140,74, 160,28, 163,69. Análise Calculada para C12H19N3O4S-0,9HCI: C, 43.13; H, 6,00; N, 12,57. Encontrado: C, 43.,10: H, 6,03; N, 12,33.
Preparação do composto 104 (Cloridrato de 4-(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin
4-ilóxi)-1,2,5-tiadiazol-3-carboxilato de etila)
4-hidróxi 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,1 g, 12 mmol) foi dissolvido em 30 mL de t-BuOH. À temperatura ambiente, t-BuOK (1,5 g, 12,3 mmol) foi adicionado. A mistura 20 foi agitada por 1 hora ou até tudo ser dissolvido. 4-etoxicarbonil-3-cloro-1,2,5-tiadiazol (exemplo 103, etapa 1) (1,92 g, 10 mmol) foi adicionado. A solução tornou-se turva imediatamente. A mistura foi em seguida agitada por toda a noite. TLC indicou dois novos pontos entre ambos materiais de partida. Água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (4x15 mL). A fase orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi purificado (sílica gel, 25 Hex/EtOAc (90/10)). O primeiro ponto foi coletado em 2 L 0,88 g,) seguido por uma mistura de 2 pontos (0,4 g) e o segundo ponto foi em seguida, coletado (0,34 g). O segundo ponto foi convertido em sal de HCI (0,20 g). mp 183,7 0C (dec). O rendimento foi 86,2 %.
Análise Calculada para C12H24CIN3O4S: C, 46,09; H, 6,35; N, 11,52. Encontrado: C, 46,15; H, 6,64; N, 11,61.
Preparação do composto 105 (cloridrato de 4-(4-(1-hidróxi-2,2,6,6-
tetrameti I pi perid in-4-ilóxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piperazin-1 -il)(furan-2-il)metanona) 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -oxila (2,58 g, 15 mmol) foi dissolvido em 40 mL de t-BuOH. À temperatura ambiente t-BuOK (2,64 g, 22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora ou até tudo ser dissolvido. (4-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il)piperazin-1- il)furan-2-il)metanona (2,99 g, 10 mmol) foi adicionado e 30 mL de THF para dissolver o ma5 terial de partida. A mistura foi em seguida agitada por toda a noite. Água (15 mL) foi adicionada. A mistura foi evaporada para remover THF e a maioria de t-BuOH. O aquoso foi extraído com CH2CI2 (4x15 mL). A camada orgânica combinada foi seca e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CH2CI2/MeOH/ (99/1, 3L). 1,2 g de sólido vermelho foi obtido. O rendimento foi 50,8 %. 0,8 g de sólido vermelho 10 anterior foi convertido em sal de HCI dissolvendo-o em CH2CI2 (25 mL) com 2 mL de i-PrOH, seguido por adição de cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL). A mistura foi aquecida a 40 0C até ela tornar-se incolor. Em seguida, os solventes foram removidos à vácuo e uma espuma foi obtida (0,9 g). Rendimento foi 100 %. mp 198,1 0C (dec). Análise Calculada para C20H30CIN5O4S: C, 50,89; H, 6,41; N, 14.84. Encontrado: C, 50,88; H, 6,50; N, 14,48.
Preparação do composto 106 (cloridrato de 1-(4-(1-hidróxi-2,2,6,6-
tetrametilpiperidin-4-ilóxi)- 1,2,5-tiadiazol-3-il)-4-(piridina-2-il)piperazina)
4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (3,42 g, 20 mmol) foi dissolvido em 40 mL de t-BuOH. À temperatura ambiente t-BuOK (2,64 g, 22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora ou até tudo ser dissolvido. 1-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il)-4-(piridina-2- 20 il)piperazina (3,41 g, 12,1 mmol) foi adicionado e 30 mL de THF para dissolver o material de partida. A mistura foi em seguida agitada por toda a noite. Água (15 mL) foi adicionada. A mistura foi evaporada para remover THF e a maioria de t-BuOH. Um sólido vermelho foi coletado e lavado com água. O sólido foi em seguida, purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hex (15/85, 3L)). 2,56 g do sólido foi obtido. O rendimento foi 50,8 %. 1,3 25 g do sólido anterior foi convertido em sal de HCI dissolvendo-o em CH2CI2 (25 mL) com 2 mL de i-PrOH, seguido por adição de cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL) e aquecendo a mistura a 40 0C. Os solventes foram removido e uma espuma foi obtida (1,5 g). O rendimento foi 96.3 %. Análise Calculada para C2OH32CI2N6O2SO-SH2O: C, 48,00; Η, 6;65; N, 16;79. Encontrado: C, 48,97; H, 6,87; N, 15,49
Preparação do composto 107 (cloridrato de 2-(4-(4-(1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-ilóxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piperazin-1 -il)pirimidina)
4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,72 g, 10 mmol) foi dissolvido em 30 mL de t-BuOH. À temperatura ambiente t-BuOK (1,35 g, 11 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora ou até tudo ser dissolvido. 2-(4-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il)piperazin-1- il)pirimidina (1,02 g, 3,6 mmol) foi adicionado e 10 mL de THF para dissolver o material de 10 partida. A mistura foi em seguida agitada por toda a noite. Água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi evaporada para remover THF e a maioria de t-BuOH. Um sólido vermelho foi coletado e lavado com água. O sólido foi em seguida, purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hex (15/85, 3 L)). 0,85 g de sólido vermelho foi obtido. O rendimento foi 56,3 %.
0,5 g de sólido vermelho anterior foi convertido em sal de HCI dissolvendo-o em
CH2CI2 (25 mL) com 1 mL de i-PrOH, seguido por adição de cloreto de hidrogênio em éter (2 N, 3 mL). A mistura foi aquecida a 40 0C até ela se tornar incolor. Os solventes foram em seguida removidos e um sólido branco gelo foi coletado e lavado com acetona (2 mL), Hexano (2x3 mL) e seco em forno. 0,45 g do produto foi obtido, mp 206,5 0C (dec). RMN 1H 20 (300MHz, CD3OD) δ 1,59 (6H, s), 1,61 (6H, s), 2,28 (2H, t, J=13,1Hz), 2,66 (2H, dd, J=13,89, 2,4Hz), 3,75 (4H, m), 4,07 (4H, m), 5,47 (1H, t, J=5,3Hz), 8,66 (2H, d, J=5,3Hz). RMN 13C (75MHz, CD3OD) δ 219,35, 26,95, 40,81, 44,23, 46,41, 68,78, 70,23, 109,63, 149,30, 152,25, 153,48, 156,51.
Preparação do composto 109 (cloridrato de 1-hidróxi-4-(6'-metóxi-benzotiazol-2'ilóxi)-2,2,6,6- tetrametil-piperidina)
OCH3 Etapa 1
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (0,947 g, 5,5 mmol) em DMF (5 mL), NaH (0,24 g, 6 mmol) e 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (0,998 g, 5 mmol) foram adicionados seqüencialmente. Após a mistura ser magneticamente agitada à tempera5 tura ambiente por toda a noite, EtOAc (80 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada cinco vezes com água destilada e seca com sulfato de sódio. Mediante a remoção do solvente a vácuo, o residual foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel usando Hexano EtOAc:Hexano (1:9) como eluente e disponibilizou produto puro (1,42 g), 4-(6'metóxi-benzotiazol-2'-ilóxi)-1-oxil- 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina. O rendimento foi 84,6 %. U10 sado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
A uma solução de 4-(6'-metóxi-benzotiazol-2'-ilóxi)-1-oxil-2,2,6,6- tetrametilpiperidina (0,5 g, 1,49 mmol) em 2-propanol (4 mL), cloreto de hidrogênio em éter (2M, 5 mL) foi adicionado. A cor da solução mudou de marrom escuro para incolor imediatamente. A solu15 ção foi aquecida em banho de água (40 0C) por mais 5 minutos. O solvente foi evaporado e o produto foi seco à vácuo, que disponibilizou produto (0,56 g). Rendimento foi 100 %. mp 161 0C (dec). RMN 1H (300 MHz, CDCI3/DMSO-d6): 512,38 (1H, s), 11,41 (1H, s), 7,66-7,58 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7-6,97 (1H, d, /=8.71 Hz), 5.73-5,51 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2,79-2,64 (2H, m), 2,47-2,43 (2H, m), 1,73-1,56 (12H, m). RMN 13C (75 MHz, CDCI3/DMSO- d6): 20 5170,27, 156,8, 141,04, 131,65, 121,35, 120,88, 114,51, 114,28, 105,25, 74,32, 72,79, 68,24, 66.6, 55,81, 40,55, 38,54, 28,13, 27,92, 22,36, 21,05. Análise Calculada para C17H25CIN2O3SO-S H2O: C, 53,46; H, 6,86; N, 7.33. Encontrado: C, 53,54; H, 6,69; N, 7,25.
Preparação do composto 110 (cloridrato de 4- benzotiazol-2'-ilóxi)-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (4- hidróxi - 2,2,6,6-
tetrametilpiperidina 1-oxila) (1,12 g, 6,5 mmol) em DMF (5 mL), hidreto de sódio (0,28 g, 6 mmol) foi adicionado e 2-clorobenzotiazol (1,02 g, 6 mmol) seguiu lentamente. A mistura foi magneticamente agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura, acetato de etila (80 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada cinco vezes com água destilada. Após 30 secar com sulfato de sódio, acetato de etila foi removido sob vácuo. Purificação adicional através de coluna usando combinação de Hexano com acetato de etila disponibilizou 4- (benzotiazol-2'-ilóxi)-1- oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,4 g). Rendimento foi 76 %. Análise Calculada para C16H2IN2O2S: C, 62,92; H, 6,93; N, 9,17. Encontrado: C, 62,76; H, 6,98; N, 9,13. mp 109.0- 110,0 0C.
4-(benzotiazol-2'-ilóxi)-1-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,5 g, 1,6 mmol) foi tenta5 do dissolver em 2-propanol (10 mL) com aquecimento a 55 0C. Algum sólido não foi ainda dissolvido. Cloreto de hidrogênio em éter (2 M, 5 mL) foi adicionado com agitação à temperatura ambiente. A cor vermelha tornou-se mais clara e o sólido desapareceu gradualmente. Duas horas depois, a solução foi seca à vácuo, que disponibilizou o sólido branco (0,57 g). O rendimento foi 100 %. mp 160 0C (dec).
RMN 1H (300 MHz , CDCI3): £11.8 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,21-7,68 (m, 4H), 5,62
(m, 1H), 2,9- 2,69 (m, 4H), 1,23-1,77 (m, 12H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3): 5171,6, 149,09, 131,97, 126,23, 126,02, 123,9, 123.72, 121,41, 121,16, 120,87, 71,23, 68,82, 67,11, 64,67, 40,78, 38,84, 28,63, 28,32, 25,19, 22,49, 21,25. Análise Calculada para Ci6H23CIN2O2S-0,3H20: C, 55,08; H, 6,84; N, 8,03. Encontrado: C, 55,43; H, 7,06; N, 7,66.
Preparação do composto 111 (cloridrato de 1-hidróxi-4-(6'-flúor-benzotiazol-2'-ilóxi)
2,2,6,6- tetrametilpiperidina)
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,03 g, 6 mmol) em DMF (5 mL), hidreto de sódio (0,26 g, 6,5 mmol) foi adicionado; 2-cloro-6- fluorbenzotiazol (1,0 g, 5,33 mmol) seguiu lentamente. A mistura foi magneticamente agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura, acetato de etila (80 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada 5 vezes com água destilada. Após secar com sulfato de sódio, acetato de etila foi removido sob vácuo. O xarope foi dissolvido em acetato de etila (5 mL) com aquecimento e Hexano (30 mL) foi seguido. Após a solução ser resfriada à temperatura ambiente a solução foi deixada em um congelador por toda a noite, que disponibilizou cristal vermelho satisfatório, 1-oxil-4-(6'-flúor- benzotiazol-2'-ilóxi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,28 g). O rendimento foi 74 %. mp 131-133 °C. Análise Calculada para C16H2OFN2O2S: C, 59,42; H, 6,23; N, 8,66. Encontrado: C, 59,65; H, 6,26; N, 8,74. 1-hidróxi-4-(6'-flúor-benzotiazol-2'-ilóxi)-2,2,6,6- tetrametil-piperidina (0,5 g, 1,4 mmol) foi tentado dissolver em 2-propanol (10 mL) com aquecimento a 55 0C. Algum sólido não foi ainda dissolvido. Cloreto de hidrogênio em éter (2 M, 5 mL) foi adicionado à mistura com agitação à temperatura ambiente A cor vermelha mudou para mais clara e o sólido desapareceu gradualmente. Duas horas depois, o solvente foi removido e o produto esperado (0,558 g) foi obtido. O rendimento foi 100 %. mp 178 0C (dec). RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4/DMSO-d6) 57,72-7,65 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,66- 5,57 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,52 (s, 1H).
RMN 13C (75 MHz, MeOD-d4/DMSO-d6) 5172,52, 162,24, 159.05, 147,14, 147,12,
134,18, 134.03, 123,33, 123,21, 115.75, 115,43, 110,23, 109.86, 73,29, 69,56, 69,54, 41,89, 28,88, 21,18.
Análise Calculada para C16H22CIFN2O2S: C, 53,25; H, 6,14; N, 7,76. Encontrado: C, 53,00; H, 6,15; N, 7,59.
Preparação do composto 112 (cloridrato de 4-(2-((2,5-diidro-1-hidróxi-2,2,5,5-
tetrametil-1 H- pirrol-3-il)metóxi) fenil)morfolina)
Etapa 1
À mistura de 4-(2-hidroxifenil) morfolina (1,79 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (4,12 g, 40 mmol) em 150 mL de acetona, 3,5 g de 3-(bromometil)-2,5- diidro-2,2,5,5- 15 tetrametil-1H-pirrol-1-óxi (H.O. Hankovszky et al, Synthesis, 914-916, 1980) foi adicionado em uma porção. A mistura foi refluxada com agitação por 48 horas. Após a filtração, acetona foi removida á vácuo. O sólido foi purificado por coluna flash (EtOAc/Hexano1:10) e 2,47 g de sólido amarelo claro, 4-(2-((2,5-diidro-1-nitróxi-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-3- il)metóxi)fenil)morfolina, foram obtidos. O rendimento foi 74,6 %.
Etapa 2
A uma solução de 4-(2-((2,5-diidro-1-nitróxi-2,2,5,5-tetrametil-1H-pirrol-3- il)metóxi)fenil)morfolina (1,66 g, 5 mmol) em 2-propanol (-10 mL) foi adicionada uma solução saturada contendo cloreto de hidrogênio em 2-propanol (-20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada a 40 0C por 2 horas. TLC mostrou que o material de partida desapare25 ceu e a solução mudou para incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo (1,43 g). O rendimento foi 77,5 %. mp 155,7 0C (dec). RMN 1H (300MHz, CDCl3), δ 12,21(s, 1H), 10,9(b, 1H), 8,15(d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,10(m, 2H), 6,05(s, 1H), 4,80(m, 2H), 3,94(m, 2H), 3,60(m, 2H), 1,86(s, 3H), 1,77(s, 3H), 1,58(s, 3H), 1,53(s, 3H). RMN 13C (75MHz, CDCI3), δ 131,91(CH), 129,76(CH), 123,95(CH), 123,08(CH), 115,05(CH), 30 67,OO(CH2), 65,27(CH), 63,86(CH2), 52,44(CH2),
25,03(CH3),23,79(CH3),23,09(CH3),22,88(CH3) (Dept 135). Análise Calculada, para Ci9H29CIN2O3-LSH2O: C, 53,05; Η, 7,83; Ν, 6,26; Encontrado: C, 53,39; Η, 8,09; Ν, 5,91.
Preparação do composto 113 (cloridrato de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ilcarbamoil)metilfosfato) de dietila
no (200 mL), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,2 g) e diisopropiletilamina (4,78 g, 37 mmol) a 0-5 0C foi adicionado 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC) ( 7,11 g, 37 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi removido à vácuo para dar um óleo. ele foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). A solução foi adicionado em waster (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 10 mL). A solução de acetato de etila combinada foi seca e concentrada para dar um sólido, que foi recristalizado em acetato de etila-hexano três vezes. Um sólido laranja de 5,5 gramas de dietil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4- ilcarbamoil)metilfosfonato foi obtido. O rendimento foi 47 %. 0,1 g de sólido laranja anterior foi dissolvido em 2 mL de cloreto de hidrogênio em metanol. Ele foi aquecido a 60 0C por 10 minutos. O solvente foi removido à vácuo 15 para dar um resíduo. O resíduo foi tratado com éter anidro (3X1 mL) para disponibilizar um semi-sólido (0,05 g). Análise Calculada para C15H3IN2O5P-HCI.2H20: C1 42,60; H, 8,58; N, 6,62; Encontrado: C, 42,74; H, 8,42; N, 6,54.
Preparação do composto 114 (cloridrato de (E)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- hidroxil-4-il)-3-(4- morfolinofenil) acrilamida)
To um mistura de ácido (6,6 g, 34 mmol), tempamina (6,08 g, 35 mmol), diclorometano (200 mL), 4-dimetilaminopiridina (0,2 g) e diisopropiletilamina ( 4,78 g, 37 mmol) a 0-5
OH
A uma mistura de ácido (6,6 g, 34 mmol), tempamina (6,08 g, 35 mol), diclorometa
20
OH Etapa 1 0C foi adicionado 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC) ( 7,11 g, 37 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. O solvente foi removido à vácuo para dar óleo. Ele foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). A solução foi adicionado no waster (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). O acetato de etila combinado foi seco e concentrado para dar um sólido, que foi recristalizado em acetato de etila-hexano três vezes. Um sólido laranja de 5,5 gramas de dietil (2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-oxil-4-ilcarbamoil)metilfosfonato foi obtido. O rendimento foi 47 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
A uma solução de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4-ilcarbamoil) metilfosfonato (1 g, 2,9 mmol) em THF anidro (30 mL) sobre nitrogênio a 0-5 0C foi adicionado hidreto de sódio (0,14 g, 6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, 4-(4-morfolinil)benzaldeído (0,60 g, 3 mmol) foi adicionado em um lote. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Água foi adicionada cuidadosamente à mistura. A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas de acetato de etila foram combinadas, secas e concentradas para dar um sólido, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexanos/acetato de etila) para dar 0,6 gramas de (E)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- oxil-4-il)-3-(4-morfolinofenil)acrilamida na forma de um sólido laranja. O rendimento foi 49 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 3
(E)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -oxil-4-il)-3-(4-morfolinofenil)acrilamida (0,35 g, 0,24 mmol) em metanol (1 mL) foi aquecida a 50 0C por 10 minutos até que a cor laranja desaparecesse. O solvente foi removido para dar um resíduo, que foi lavado com éter anidro (3x2 mL) para disponibilizar um sólido (0,3 g). mp 122,2 0C. O rendimento foi 78 %.
RMN 1H (300 MHz, MeOD) 6 7,80-7,76(m, 4H), 7,59-7,54(d, J=15Hz, 1H), 6,72- 6,67(d, J=15 Hz, 1H), 4,50-4,35(m, 1H), 4,15-4,07(m, 4H), 3,8-3.67(m, 4H), 2,25-1,97(m, 4H), 1,59-1,47(m, 12H).
Preparação do composto 116 (cloridrato de 3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-N(1-hidróxi- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2H-cromeno-2-carboxamida)
Etapa 1
A uma solução de 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico ácido (2,50 g, mmol), 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,71 g, 10 mmol) e 4-4- dimetilaminopiridina (DMAP) (0,6 g, 5 mmol) em CH2CI2 (50 mL) a 0-5 0C, EDAC (2,14 g, 11 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota. Após a adição ser completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi lavada com água (2 x 50 mL), HCI 1 N (20 mL) e saturada Na2CO3 (20 mL) e seca sobre MgSO4.
Após MgSO4 ser separado por filtração, o solvente foi removido à vácuo para dar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano1:10). O produto, 3,4-diidro- 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(1-nitróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2Hcromeno-2- carboxamida, foi um sólido laranja (2,61 g). O rendimento foi 64,7 %. Usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 2
A uma solução de 3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(1-nitróxi- 2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-2H-cromeno-2-carboxamida (0,8 g, 1,9 mmol) em 2-propanol (-10 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em metanol (-20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada at 40 0C por 2 horas. TLC mostrou que o ma15 terial de partida desapareceu. O cor da solução foi amarela clara. O solvente foi removido á vácuo para dar um sólido amarelo claro (0,72 g). O rendimento foi 83,9 %. mp 174,9 OC (dec). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 11,59 (b, 1H), 10,82(b, 1H), 6,53(d, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58(s, 3H), 2,56(m, 2H), 2,53(s, 3H), 2,03(m, 2H), 1,95(m, 2H), 1,69(s, 3H), 1,63(s, 3H), 1,43(s, 6H), 1,35(s, 3H). Análise Calculada. (C23H37CIN2O4^H2O) C 20 57,91; H 8,66; N 5,87 % ; Encontrado C 58,23; H 8,38; N 5,94 %.
Preparação do composto 117 (cloridrato de 4-(4-bromobutóxi)-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina)
-Br
Etapa 1
4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (5,24 g, 31 mmol) foi adicionado a um 25 frasco de três gargalos contendo benzeno (150 mL). Sobre nitrogênio, NaH (1,11 g, 46 mmol) foi adicionado e refluxado com agitação por 24 horas. Após resfriamento em água gelada e 100 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (2 X 150 mL). A solução de acetato de etila combinada foi seca e concentrada para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexanos e em segui30 da Hexanos/acetato de etila 2:1). 6,6 gramas de sólido foram obtidos.
Etapa 2
O sólido anterior (0,3 g, 1 mmol) foi dissolvido em 2 mL de metanol e solução de cloreto de hidrogênio em metanol (2 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até ela tornar-se incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um resíduo, que foi lavado com éter (3X1 mL). 0,1 g de sólido foi obtido. O rendimento foi 30 %. mp 130 0C (dec). 1NMR (300 MHz, MeOD) δ 3,92- 3,88(m, 1H), 3,61-3,42(m, 4H), 2,35-2,31(m,2H), 2,02-1,88(m, 2H), 5 1,62-1,55(m, 4H), 1,48(s, 9H). RMN 13C (75 MHz, MeOD) δ 66,99, 65,98, 65,78, 40,33, 36,94, 31,30, 27,98, 26,68, 25,91, 25,60, 18,83, 17,69. Análise Calculada para (C13H26BrNO-HCI) C, 45,3; H, 7,89; N, 4,06. Encontrado: C, 45,55; H, 8,04; N, 4,04.
Preparação do composto 119 (cloridrato de 2-(4-(1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-ilóxi)- 1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,3,4-teraidro-6,7-dimetoxiisoquinolina)
A uma solução de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (2,2 g, 12,8 mmol) e
t-BuOK (1,9 g, 15,5 mmol) em t-BuOH (30 mL) foi adicionado 2-(4-cloro-1,2,5- tiadiazol-3-il)
1,2,3,4-teraidro-6,7-dimetoxiisoquinolina (3,3 g, 10,6 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi monitorada por TLC (Hex/EtOAc 1/9). Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A 15 mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL). O camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hex/EtOAc (9/1)). 0,96 g de sólido vermelho foi obtido. O rendimento foi 15,8 %. 0,3 g do sólido anterior foi dissolvido em 20 mL de 2-propanol a 50 0C. O cloreto de hidrogênio saturado em 2- propanol foi adicionado até que a solução se tornasse amarela clara. O solvente 20 foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2. Novamente o solvente foi removido e a espuma foi obtida (0,28 g). mp 166,9 0C (dec). O rendimento foi 86,1 %. Análise Calculada para C22H33CIn4O4S-(CH3COCH3): C, 55,29; H, 7,24; N, 10,32. Encontrado: C, 55,38; H, 7,05; N, 10,29.
Preparação do composto 120 (cloridrato de 4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilóxi)1,2,5-tiadiazol-3- il)morfolino)metanona)
A uma solução de 4-hiDRÓXI-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,45 g, 8.4 mmol) e t-BuOK (1,0 g, 8,1 mmol) em t-BuOH (30 mL) foi adicionado (4-cloro-1,2,5-tiadiazol- 3- il)morfolino)metanona (1,2 g, 5,1 mmol). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente Um sólido apareceu imediatamente. A reação foi monitorada por TLC (CH2CI2ZEtOAc 8/2). O solvente foi removido até a secura. O resíduo foi separado por TLC prep. com CH2CI2 contendo 1 % de metanol. 0,73 g de sólido vermelho foi obtido. O rendimento foi 38,8 %. 0,38 g de sólido vermelho anterior foi convertido em sal de HCI dissolvendo em CH2CI2 5 (20 mL), 2-propanol (0,5 mL) e cloreto de hidrogênio em éter (1 N, 1 mL). A solução foi aquecida a 45 0C até que a cor vermelha mudasse para amarelo claro. O solvente foi removido e o resíduo foi colocado em acetona (10 mL). O precipitado foi coletado e lavado com acetona (2x3 mL), Hexano (2x3 mL) e seco em forno. 0,31 g do produto foi obtido. O precipitado foi coletado e lavado com acetona (2x3 mL), Hexano (2x3 mL) e seco em forno 10 (0,31 g). mp 186,9 0C (dec). Análise Calculada para CieH27CIN4O4S: C, 47,22; H, 6,69; N, 13,77. Encontrado: C, 47,44; H, 6,85; N, 13,62.
Preparação do composto 122 (cloridrato de 4-(benzo[d]tiazol-2'-amino)-1-hidroxil
2,2,6,6- tetrametilpiperidina)
Etapa 1
Uma mistura de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (1,11 g, 6,5 mmol) e 2-
clorobenzotiazol (1,02 g, 6 mmol) em DMF (5 mL) foi magneticamente agitada a 110 0C por toda a noite. A mistura foi purificada usando placas de TLC preparatório (EtOAc :Hexano1:1), que disponibilizou o produto (1 g). Recristalização em MeOH/EtOAc disponibilizou um cristal vermelho (0,42 g), 4- (benzo[d]tiazol-2'-amino)-1-oxil-2,2,6,6- 20 tetrametilpiperidina. O rendimento foi 23 %. mp 210 0C (dec). Análise Calculada para C16H22N3OS: C, 63,12; H, 7,28; N, 13,80. Encontrado: C, 63,11; H, 7,32; N, 13,61.
Etapa 2
4-(benzo[d]tiazol-2'-amino)-1-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,5 g, 1,6 mmol) foi colocado em 2-propanol (10 mL) com aquecimento a 70 0C. Algum sólido não foi dissolvido. 25 Cloreto de hidrogênio em éter (2 M, 5 mL) foi adicionado com agitação à temperatura ambiente A cor vermelha tomou-se mais clara, o sólido desapareceu gradualmente. Um novo sólido apareceu, que disponibilizou o produto (0,19 g). O rendimento foi 31 %. mp 183 0C (dec). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 515,62 (1H, s), 12,48 (1H, s), 11,19 (1H, s), 10,77 (1H, s), 8,01-7,99 (1H, m), 7,58-7,55 (1H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 5,33 (1H, b), 30 2,68-2,6 (2H, m), 2,22-2,18 (2H, m), 1,69 (6H, s), 1,66 (6H, s). RMN 13C (75 MHz, CDCI3): 5170,71, 132,33, 129,64, 127,92, 126,4, 120,54, 72,57, 52,59, 46,25, 32,55, 25,65. Análise Calculada para C16H25CI2N3OSlOyH2O: C, 49,15; H, 6,81; N, 10,75. Encontrado: C, 49,41; H, 6,66; N, 10,39.
Preparação de Composto 123 (diidrocloridrato de 4-(6'-metóxi-benzo[d]tiazol-2'amino)-1 -hidroxil- 2,2,6,6-tetrametil-piperidina)
Etapa 1
A uma solução de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (4-amino- 2,2,6, 6- tetrametilpiperidina 1-oxila) (1,11 g, 6,5 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado; 2-cloro-6- metoxibenzotiazol (1,02 g, 6 mmol) foi adicionado subsequentemente. A mistura foi magneticamente agitada a 110 0C por 18 horas. Após seco sobre o vácuo, a mistura foi purificado 10 com placa TLC preparatório (EtOAcHexano1:1). O produto foi cristalizado dissolvendo-se em EtOAc (2 mL) com aquecimento, que disponibilizou um cristal vermelho (0,48 g), 4-(6'metóxi- benzo[d]tiazol-2'-amino)-1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-piperidina. O rendimento foi 24 %. mp 170 0C (dec).
Análise Calculada para C17H24N3O2S: C, 61,05; H, 7,23; N, 12,56. Encontrado: C, 61,09; H, 7,28; N, 12,51. Etapa 2
A uma solução de 4-(6'-metóxi-benzo[d]tiazol-2'-amino)-1-oxo-2,2,6,6- tetrametilpiperidina (0,3 g, 0,90 mmol) em 2-propanol (1,5 mL)/diclorometano (5 mL), Cloreto de hidrogênio em éter (2 M, 5 mL) foi adicionado com agitação à temperatura ambiente. A cor vermelha tornou-se mais clara. Cristal branco apareceu em uma hora. Hexano (15 mL) foi adi20 cionado ao líquido. A mistura da reação foi descansou naturalmente por mais uma hora. Após a remoção da solução amarelo desbotado claro superior, o produto esperado (0,32 g) foi obtido. O rendimento foi 87 %. mp 220 0C (dec).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 515,37 (1H, s), 12,4 (1H, s), 11,2 (1H, s), 10,63 (1H, s), 7,87 (1H, d, /=8,91 Hz), 7,11 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J1=S,93, /2=2,4), 5,23 (1H, b), 3,83 (3H, 25 s), 2,65-2,57 (2H, m), 2,22-2,17 (2H, m), 1,68 (6H, s), 1,65 (6H, s). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): 5164,67, 156,7, 131,92, 123,94, 115,78, 114,24, 105,67, 67,32, 55,39, 47,08, 40,97, 27,27, 20,31. Análise Calculada para C17H27CI2N3O2SO,5HzO: C, 48,92; H, 6,76; N, 10,07. Encontrado: C, 48,90; H, 6,72; N, 9,83.
Preparação do composto 124 (N-(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7-clorobenzo[c] [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonamida)
Etapa 1
À solução de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (5.0 g, 29 mmol), trietilamina (3,76 g) em 100 mL de THF em um banho de água gelada, 4-cloro-7-clorossulfonil5 2,1,3-benzoxadiazol (5,0 g, 20 mmol) em 50 mL de THF foi adicionado. Após a adição ser completa, o banho de água gelada foi removido. A mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 4 horas. 500 mL de EtOAc foram adicionados à mistura da reação e em seguida a mistura foi lavada com água (2 x 100 mL), 100 mL de HCI 1 N , 100 mL de carbonato de sódio aquoso saturado e 100 mL de salmoura aquosa saturada. Após seco 10 sobre sulfato de sódio e filtração, o solvente foi removido à vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel, EtOAc/Hexanol :2) para dar 5,8 g sólido amarelo. O rendimento foi 75,6 %.
Etapa 2
0,5 g do sólido amarelo anterior (1,29 mmol) foi dissolvido em 20 mL de metanol a 15 50 0C por meia hora para formar uma solução clara e 10 mL de cloreto de hidrogênio saturado em metanol foi adicionado em uma porção. A solução foi mantida sob agitação a 50 0C por mais duas horas. TLC mostrou que o material de partida desapareceu e a cor da solução é ouro amarelo. O solvente foi removido à vácuo e 5 mL de I-PR2O foram adicionados e o resíduo foi mantido sob agitação à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi de20 cantado e o resíduo foi lavado com I-PR2O (2x5 mL). O sólido foi seco à vácuo para dar
0,39 g de sólido amarelo. O rendimento foi 71,3 %. mp 176,0 0C (dec).
RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 11,36(s, 1H), 10,66(s, 1H), 8,04(d, 2H), 7,58(d, 2H), 4,48(m, 1H), 2,50(m, 2H), 1,99(m, 2H), 1,57(s, 6H), 1,53(s, 6H). RMN 13C (75MHz, CDCl3)(dept) δ 130,0, 129,30, 45,21, 43,22, 27,96, 20,60.
Preparação do composto 125 (N-(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7- morfo
linobenzo[c] [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonamida) Etapa 1
À solução de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (5.0 g, 29 mmol), trietilamina (3.76 g) em 100 mL de THF em um banho de água gelada, 4-cloro-7-clorosulfonil
2,1,3-benzoxadiazol (5.0 g, 20 mmol) em 50 mL de THF foi adicionado. Após a adição ser 5 completa, o banho de água gelada foi removido. A mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 4 horas. 500 mL de EtOAc foram adicionados à mistura da reação e em seguida a mistura foi lavada com água (2 x 100 mL), 100 mL de HCI 1 N, 100 mL de carbonato de sódio aquoso saturado e 100 mL de salmoura aquosa saturada. Após seco sobre sulfato de sódio e filtração, o solvente foi removido à vácuo. O sólido bruto foi purifica10 do por cromatografia de coluna flash ( sílica gel, EtOAc/Hexano1:2) para dar 5,8 g sólido amarelo. O rendimento foi 75,6 %.
Etapa 2
À mistura do cloreto de hidrogênio saturado em 2-propanol (26 mg) e t- BuOK (0,8 g) em 10 mL de THF, complexo de níquel (44 mg) foi adicionado. A mistura foi mantida sob 15 agitação à temperatura ambiente por meia hora. 0,81 g de sulfonilamida foi adicionado. Após meia hora, 0,21 g de morfolina foi adicionado. A mistura foi refluxada com agitação por 10 horas. 100 mL de água foram adicionados à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Afase orgânica foi lavada com salmoura aquosa saturada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o solvente foi removido à vácuo. O sólido bruto foi purificado por 20 coluna flash (EtOAc/Hexanol :2). 0,75 g de sólido laranja foi obtido.
Etapa 3
A uma solução de sólido laranja anterior (0,5 g) em 2-propanol (-10 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio saturada em 2-propanol (-20 mL) em uma porção e a mistura da reação foi agitada at 40 0C por 2 horas. TLC mostrou que o material de 25 partida desapareceu e a solução mudou para incolor. O solvente foi removido à vácuo para dar um sólido branco gelo (0,43 g). O rendimento foi 79,3 %. mp 176,0 0C (dec). RMN 1H (300MHz, CDCI3) δ 7,97(d, 1H), 6,56(d, 1H), 4,18(m, 1H), 3,69(m, 8H), 2,07(dd, 2H), 1,81(t, 2H), 1,47(s, 6H), 1,41(s, 6H). Os compostos adicionalmente caracterizados na TABELA 1.
TABELA 1
Co. Solvente Ponto de Fórmula Molecular Análise elementar No.- recristali fusão teórica Encon zado 0C trado %C %H %N %C %H %N 1 i-PrOH 198,5(dec.) C10H2iNO2,HC1 53,68 9,91 6,26 2 i-PrOH 180,5(dec.) CIIH22N2O2lHCI 52,69 9,24 11,17 3 i-PrOH 229,2(dec.) C13H26N2O2lHCI 56,00 9,76 10,05 4 i-PrOH 203,3(dec.) C15H26N4O3S1HCI 47,55 7,18 14,79 i-PrOH 166,0(dec.) C9H17NO2lHCI 52,05 8,74 6,74 6 i-PrOH 191,5(dec.) Cl IH23NO2lHCI 55,57 10,17 5,89 7 i-PrOH 155,5(dec.) C8H17NO2, HC1,0,08H20 48,74 9,29 7,11 48,59 9,18 7,44 8 i-PrOH 141,9(dec.) C9H18CINO2,0,2C3H80 52,48 8,99 6,37 52,64 8,92 6,62 9 i-PrOH 138,5(dec.) C9H19BrCINO2 37,45 6,64 4,85 37,75 6,89 5,00 i-PrOH 178,3(dec.) C10H22N2O3S1HCI ,H2O 39,40 8,27 9,19 39,70 8,51 9,19 11 i-PrOH 158,1 (dec.) C14H27N3O3,HC1,0,95H2 49,61 8,89 12,40 49,69 9,21 12,16 n 12 i-PrOH 186,0(dec.) C-IoH19CI N2O 54,91 8,76 12,81 54,94 8,64 12,73 13 i-PrOH 161,5(dec) CIIH19CIN3O2S 0,5HC1 38,13 5,67 12,13 38,15 5,50 11,84 14 -PrOH 216,2(dec.) C20H38CI2N4O4S 47,90 7,64 11,17 -PrOH 225,5(dec.) CO 57,46 6,68 5,15 O Z O OO X CO d -PrOH 184,6(dec.) C8H18CINO2 49,10 9,27 7,16 48,93 9,35 7,17 21 -PrOH 201,8(dec.) C9H19CI2NO 47,38 8,39 6,14 47,34 8,49 5,96 26 -PrOH 193,3 C16H33CI2N3O3 49,74 8,61 10,88 50,06 8,95 10,64 27 168,7(dec.) C17H27CIN2O4 56,90 7,58 7,81 28 214,8(dec.) Ci7H27NO4 65,99 8,80 4,53 65,91 9,17 4,49 29 £l8,0(dec.) C24H40N2O3lHCI 65,36 9,37 6,35 166,0(dec.) C10H19N5O1HCI 45,89 7,70 26,76 31 230,0(dec.) Ci3H25CI N2O2 56,41 9,10 10,12 56,52 8,83 9,82 32 178,6(dec.) C14H25CIN4O3S 46,08 6,91 15,35 46,17 7,15 15,05 33 152,3(dec.) C9H2oC1 NO2 51,54 9,61 6,68 51,67 9,38 6,55 34 220,8(dec.) Ci0H22CINO2 53,68 9,91 6,26 53,91 9,73 6,15 163,2(dec.) C9H18CINO 56,39 9,46 7,31 56,48 9,15 7,17 36 172,4(dec.) C13H26CI2N2O20,25H20 49,14 8,41 8,82 49,42 8,11 8,53 37 157,8(dec.) C8H15NO2lHCI 49,61 8,33 7,23 38 127,1 (dec.) Ci2H22N2O2lHCI 54,85 8,82 10,66 39 145,0(dec.) C8H16CINO3 45,83 7,69 6,68 45,91 7,31 6,64 40 oil C12H28CINO3 53,42 10,46 5,19 53,16 10,8 5,51 2 41 187,0(dec.) Ci3H28CI NO2 58,74 10,62 5,27 58,65 10,6 5,24 9 42 201,7(dec.) C15H24CINO2 63,04 8,46 4,90 63,00 8,78 4,84 43 181,5(dec.) C16H26CINO2 64,09 8,74 4,67 63,74 8,92 4,57 44 220,8(dec) C-I7H24CIN3O2S 55,20 6,54 11,36 54,98 6,64 11,16 45 179,2(dec.) C12H19CIN4O2S 45,21 6,01 17,57 45,13 5,96 17,21 46 espuma C25H32CIN06 62,82 6,75 2,93 47 EtOAc/ 173,2 C12H2OCIN3O2S 47,13 6,59 13,74 47,04 6,81 13,42 McivonA 48 MeOH 186,0(dec.) Ci9H32CI NO5 58,53 8,27 3,59 58,45 8,42 3,54 éter/ipropílico 49 164,7(dec.) C17H33CIN2O2S2 51,43 8,38 7,06 51,64 8,51 6,68 50 159,9(dec.) C18H27NO4HCI 60,41 7,89 3,91 59,51 8,14 3,65 51 155,7(dec.) C14H24CIN3O2S 50,36 7,25 12,59 50,57 7,51 12,33 52 C18H31CI2NsO2S 44,86 7,29 16,35 44,77 7,40 16,09 53 MeOH/ 205,8(dec.) C21H31N5O2S,2HC1 51,42 6,78 14,28 LPrTU-I 55 218,0(dec.) C15H27CIN4O2S2 45,61 6,89 14,18 45,44 6,89 13,93 56 205,8(dec.) C21H33CI2N3O21,25H20 55,69 7,90 9,26 56,08 8,08 8,84 57 MeOH/ 220,0(dec.) C15H23CIFNO2 59,30 7,63 4,61 59,31 7,75 4,45 : r*____.i Eter 58 MeOH/ 181,0 C19H32N2O4,2HC1,0,75H 52,00 8,10 6,39 52,02 8,20 6,58 59 191,7(dec.) C15H2OFNO2lHCI 59,70 7,01 4,64 61 heptano 87,0-88,4 C18H25NO2 72,96 9,57 5,32 72,66 9,61 5,33 62 Espuma C15H21CIFNO 63,01 7,41 4,90 62,83 7,40 4,80 64 109,8-111,8 C15H28N4O2S 55,19 8,03 17,16 55,01 8,19 16,87 65 MeOH/ 214,1 C12H16NOBrlHCI 47,01 5,58 4,64 47,21 5,58 4,64 átar 66 MeOH/ 148,9(dec.) C16H24N2O2, HC1 61,43 8,05 8,95 Átrtf 69 Espuma C14H22CINO1O1IH2O 65,28 8,69 5,44 65,12 8,71 5,32 71 Espuma C19H33CIN4O4S1O1SH2O 49,82 7,48 12,23 49,72 7,35 12,04 72 EtOAc 89,4(dec.) C2I H32Ci2FN5O2S11,5H2 47,10 6,59 13,08 46,92 6,62 12,77 73 168,7- C9Hi9CI N2O4 42,44 7,52 11,00 42,56 7,73 10,81 74 Espuma C17H27CINO3 61,90 8,56 4,25 61,99 8,59 4,07 76 46,3-47,7 C8H15NO3^H2O 54,84 9,78 7,99 55,09 9,74 7,95 77 190,0(dec.) C19H28N2O4HCI 59,29 7,59 7,28 78 262,7 C16H21NO2,0,3H20,HC1 63,80 7,56 4,65 63,87 7,52 4,67 83 EtOAc 149,3 C15H24N2O1I1IH2O 67,18 9,85 10,45 66,99 9,81 10,30 91 199,0(dec.) C21H32C12FN5O2S 52,43 6,71 14,56 52,55 6,85 14,60 92 213,5(dec.) Ci7H29CI2N5O2S 46,57 6,67 15,97 46,28 6,63 15,93 93 181,5(dec.) Ci7H29CIN4O4S 48,50 6,94 13,31 48,45 7,15 13,03 94 215,2(dec.) C26H46CI2N8O4S2 46,63 6,92 16,73 46,86 7,10 16,26 95 acetona 197,0(dec.) C16H28CIN3O4S 48,78 7,16 10,67 48,98 7,28 10,77 99 233,7(dec.) C15H23NO1O1SH2O1HCI 64,62 9,04 5,02 64,77 8,93 5,03 100 162,6(dec.) C14H22N2O2lO, 15H20 66,45 8,88 11,07 66,42 8,77 10,93 101 100,0(dec.) C13H19NS , HC1 60,56 7,82 5,43 103 209,1 (dec.) C12H19N304S,0,9HC1 43,13 6,00 12,57 43,10 6,03 12,33 104 183,7(dec.) C14H24CIN3O4S 46,09 6,35 11,52 46,15 6,64 11,61 105 198,1 (dec.) C2oH30C1 N5O4S 50,89 6,41 14,84 50,88 6,50 14,48 106 Espuma C2OH32CI2N6O2S,0,5H20 48,00 6,65 16,79 48,97 6,87 15,49 107 206,5(dec.) C-I9H31CI2N7O2S1H2O 44,70 6,52 19,21 44,49 6,70 18,89 108 107,0(dec.) C16H28N4O2S 56,44 8,29 16,46 56,42 8,37 16,34 109 161,0(dec.) C17H25CIN2O3S,0,5 H2O 53,46 6,86 7,33 53,54 6,69 7,25 110 160,0(dec.) C16H23CIN2O2S-0,3 H2O 55,08 6,84 8,03 55,43 7,06 7,66 111 178,0(dec.) C16H22CIFN2O2S 53,25 6,14 7,76 53,00 6,15 7,59 112 155,7(dec.) C19H29CIN2O31,5H20 53,05 7,83 6,26 53,39 8,09 5,91 113 Semi-sólido C15H31N2O5P, HC1,2H20 42,60 8,58 6,62 42,74 8,42 6,54 114 122,2 C22H33N3O3lHCI 62,32 8,08 9,91 116 174,9(dec.) C23H37CI N204'2H20 57,91 8,66 5,87 58,23 8,38 5,94 117 130,0(dec.) C13H26BrNO2lHCI 45,30 7,89 4,06 45,55 8,04 4,04 119 166,9(dec.) C22H33CIN4O4S 54,48 6,86 11,55 120 186,9(dec.) C16H27CIN4O4S 47,22 6,69 13,77 47,44 6,85 13,62 122 183,0(dec.) C16H25CI2N3OSOJH2O 49,15 6,81 10,75 49,41 6,66 10,39 123 220,0(dec.) Ci7H27CI2N3O2S^O,5H20 48,92 6,76 10,07 48,90 6,72 9,83 124 196,2(dec.) C15H22CI2N4O4S 42,36 5,21 13,17 125 176,0(dec.) CigH31CI2N5O5S 44,53 6,10 13,67 Dados biológicos TNF a de sangue total
Compostos em diferentes concentrações (0, 1, 2,5 e 10 uM) foram incubados com 100 ul de sangue heparinizado coletado recentemente por 10 minutos, LPS (25 ng/mL) foi 5 adicionado e o sangue foi incubado à temperatura ambiente por 3 horas, Após a incubação com LPS, PBS foi adicionado (800 uL) e amostras foram centrifugadas por 10 minutos a 1,500 g, Compostos em diferentes concentrações (0, 1, 2,5 e 10 uM) foram incubados com 100 ul de sangue heparinizado coletado recentemente por 10 minutos, Concentrações de proteína TNFa foram medidas usando estojo ELISA de alta sensibilidade R&D Systems,
Medições de células THP-1 em TNF a induzidas por LPS
O método de ensaio de peroxidação de lipídio de Ohkawa, H,; Ohishi, N,; Yaki, K, Anal, Biochem, 1979, 95, 351 foi usado para avaliar TNF a, Células de uma linhagem celular de leucemia monócito aguda humana, células THP-1 (0,5 x 106 células/mL), foram incubadas com os compostos (0, 1, 2,5 e 10 uM) por 3 horas em câmera umidificada, 37 °C, CO2 5 15 %, FBS 2 % em meio RPMI, Células foram induzidas com 25 ng/mL LPS por mais 3 horas, Células foram coletadas e centrifugadas a 1,500 g por 10 minutos, Sobrenadante foi coletado e analisada para TNFa,
Inibição percentual média de TNF-alfa por compostos da presente invenção é apresentado na Tabela 2, Dados de inibição de TNF-alfa são apresentados na Tabela 2a, OT20 551 foi usado em tanto na forma nativa quanto na forma de nanopartículas, E mostrado maior eficácia quando este material foi usado em forma nanoparticular, Outras espécies heterocíclicas nitrogenosas da invenção são esperadas para apresentar melhoria similar na eficácia quando dispostas em forma nanoparticulda,
Dados de inibição de peroxidação de lipídio para compostos da presente invenção são apresentados na Tabela 3,
TABELA 2
Composto No. (10 uM) Inibição Percentual Média de TNF-alfa usando 5ng/mL LPS 1 50±9 2 64±5 3 60±2 4 61 ±10 66±7 6 54±6 7 69±2 8 55±6 9 48±14 11 24±5 12 35± 13 36± 14 63±1 67±7 TEMPOL-H 74±8 OT-551 HC1 68±6 OT-551 nanopartículas 54±0 Tabela 2a Dados de inibição de TNF alfa
Número do Composto IC50 de TNFaIfa (uM) 1 16,8 2 17 3 11,6 4 6,7 22,2 6 29,44 7 44,9 8 20,3 9 18,9 100 11 20,7 12 21,5 13 16,4 14 11,4 100 21 21,7 23 87,4 24 100 30,9 26 100 27 100 29 45,5 100 31 38,2 32 100 33 55,7 34 t,4 3,8 36 4 37 100 38 100 39 100 40 100 41 0,9 42 1 43 100 44 100 45 30 46 1 47 100 52 3 56 12 57 100 62 100 66 100 Tabela 3 Dados de inibição de Peroxidação de lipídio
Composto No. (10 uM) % de Inibição PQQ* (100 uM) 93,7 1 90,8 2 81,0 3 77,8 4 91,4 86,3 6 89,0 7 82,9 8 81,6 9 87,9 85,8 11 82,7 12 92,1 13 93,4 14 95,2 94,6 17 0,4 90,2 21 94,1 2-Metóxi estradiol 92,3 *PQQ = pirroloquinolina quinona
Tabela 3a Dados de inibição de Peroxidação de lipídio
Número do Composto % de inibição de peroxidação de lipídio (a 1 uM) 1 74,1 4 87,0 71,0 6 70,5 9 57,2 13 82,9 44- CO CO (J) 88,0 21 83,8 24 37,0 42,0 27 53,4 29 92,3 33 54,9 64,4 39 44,8 40 46,8 41 81,8 42 83,8 43 88,5 44 83,3 45 91,5 46 80,1 47 60,3 Composto number % Peroxidação de lipídio inibição (at 1 uM)
Neovascularização no CAM e Análise Microscópica de Seções de CAM Neovascularização in vivo foi examinado pelo método previamente descrito por Auerbach et al, (J, Dev1 Biol1 41:391-394 (1974)), Embriões de frango de dez dias de idade foram adquiridos pela Spafas, lnc, (Preston, Conn,) e foram incubados a 37 cC com 55 % umidade relativa, No escuro, com a ajuda de uma lâmpada incandescente, um pequeno furo foi feito na casca ocultando a bolsa de ar com uma agulha hipodérmica, Um segundo furo foi feito no lado da casca do ovo diretamente em uma porção vascular da membrana embriônica, conforme observado durante a incandescência, Uma bolsa de ar artificial foi criada abaixo do segundo furo aplicando vácuo cuidadosamente ao primeiro furo usando um pequeno bulbo de compressão de borracha, O vácuo causou a membrana corioalantóica (CAM) para separar da casca,
Uma janela, aproximadamente 1,0 cm2, foi cortada na casca sob o CAM pingado com o uso de um pequeno esmeril artesanal (Dremel, Division of Emerson Electric Company Racine, Wl), Ajanela permitiu acesso direto ao CAM subjacente,
Um agente pro-angiogênico foi adicionado para induzir novas ramificações de vaso sanguíneo no CAM de embriões de 10 dias de idade, Discos de filtro de #1 papel de filtro (Whatman International, United Kingdom) foram punC10nados usando uma pequena punção e foram enxarcados em 3 mg/mL acetato de cortisona (Sigma, St, Louis, Mo,) em uma solu20 ção (95 % etanol e água), Os discos foram subsequentemente secos no ar em condições estéreis, Os foram Em seguida, suspensos em PBS (Solução salina tamponada com fosfato) e colocados nos CAMs de crescimento, Filtros tratados com TP-H (TEMPOL-H) ou TEMPOL e/ou H2O2 ou TP-H e/ou bFGF ou VEGF foram colocados no primeiro dia da incubação de 3 dias,
Para induzir angiogênese, discos de filtro estéreis foram saturados com bFGF (1 //g/mL) (Life Technologies, Gaithersburg, Md,) ou outros fatores próangiogênese e discos controle foram saturados com PBS sem CálCio e Magnésio, Os discos controle foram saturados com PBS sem CálC10 e Magnésio,
Usando fórcepes estéreis um filtro/CAM foi colocado na janela, A janela foi selada com fita transparente da marca registrada Highland,
Após 24-48 horas, 10 -25 ul de agente teste foram injetados intravenosamente ou adicionados topicamente na membrana CAM, Oito - dez ovos/grupo de tratamento foram usados,
O tecido de CAM diretamente abaixo do disco do filtro foi colhido de embriões tratados 48 horas antes com composto ou controle, Ao tecidos foram lavados três vezes com PBS, As seções foram colocadas em um prato Petri de 35-mm (Nalge Nunc, Rochester, N1Y,) e examinadas sobre um estereomicroscópio SV6 (Karl Zeiss, Thornwood, N1Y,) a 50 x magnificação,
Seções de CAM do prato Petri foram examinadas usando estereomicroscópio SV6 (Karl Zeiss) a 50 X magnificação, Imagens digitais das seções de CAM do prato Petri foram coletadas Usando um sistema de câmera de vídeo a cor 3- CCD (Toshiba America, New York, N, Y,), Estas imagens foram analisadas usando software Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, Md,),
O número de pontos de ramificação nos vasos sanguíneos na região circular superimposta na área de um disco de filtro foi contado para cada seção, Após a incubação a 37 0C com 55 % de umidade relativa por 3 dias, o tecido de CAM diretamente abaixo de cada disco do filtro foi ressecado do controle e tratado amostras CAM, Os tecidos foram lavados 25 três vezes com PBS, As seções foram colocadas em um prato Petri de 35-mm (Nalge Nunc; Rochester, NY) e foram examinados com um estereomicroscópio SV6 (Karl Zeiss; Thornwood, NY) a 50 X magnificação, Imagens digitais das seções de CAM adjacentes aos filtros foram coletadas usando um sistema de câmera de vídeo a cor 3-CCD (Toshiba America; New York, NY) e analisadas com o software Image-Pro Plus (Media Cybernetics; Silver S30 pring, MD),
O número de pontos da ramificação do vaso contidos em uma região circular igual à área de um disco do filtro foi contado para cada seção, Dados de porcentagem de inibição são expressos como o quociente do menor valor experimental do valor de controle negativo dividido pela diferença entre o valor do controle positivo e o valor do controle negativo, Uma 35 imagem foi contada em cada preparação de CAM e descoberta de oito preparações de CAM foram analisados para cada condição de tratamento, Além disso, cada experimento foi realizado três vezes, O índice de angiogênese resultante é a média ± SEM (Erro Padrão de Medições) de novos pontos de ramificação em cada conjunto de tratamento, Análises de estatística de padrões de ramificação de vaso sanguíneo são realizadas por análise de variância A 1 fator (ANOVA) comparando grupos experimentais com controle correspondente, Diferenças estatísticas significativas são avaliadas em valor P de < 0,05, Resultados são dados na Tabela 4 e 4a,
Um efeito dependente da dose de H2O2 no modelo CAM foi observado para TEMPOL-H, Este efeito é descrito na FIGURA 1, A eficácia antiangiogênese de TEMPOL-H na inibição do estresse oxidativo, angiogênese induzida por b-FGF e VEG-F no modelo CAM é descrito na FIGURA 2,
Tabela 4 dados CAM
Composto No. (30 ug ) % de Inibição OT-551 HC1 75,2 ± 9,7 79,6 ± 7,9 TEMPOL-H HC1 43 ± 10 Vitamina E (300 ug) 22 ±6 Vitamina C (300 ug) 15 ± 7 1 89,9 ± 18,0 2 76,4 ± 9,9 3 54,7 ± 7,9 4 92,8 ± 16,5 6 40,4 ± 9,3 7 124,2 ±8,4 8 88,1 ±7,6 9 82,2 ±6,7 78,2 ± 9,9 11 71,0 ±8,8 12 92,1 13 93,4 14 95,2 94,6 90,2 21 94,1 2-metoxiestradiol 92,3 Tabela 4a dados CAM
Número do Composto Angiogenênese em modelo CAM IC50 a 30 ug 1 89,9 2 76,0 3 54,7 4 92,8 6- 4θτ4- 7 100 8 88,0 9 82,2 78,2 11 71,0 13 51,2 14 75,1 71,8 78,6 21 60,9 23 48,8 24 65,8 62,9 26 72,0 27 88,3 29 100 90,4 31 38,8 33 77,8 38 62,8 39 96,9 40 73,8 41 84,4 42 61,9 43 85,5 44 71,2 45 50,0 46 45,1 47 55,2 50 92,3 51 43,0 52 68,3 56 66,1 57 100 58 39,0 59 53,0 62 43,8 63 100 64 87,8 Avaliação de angiogênese no modelo CAM usando estímulo bFGF,
O protocolo do modelo CAM foi modificado para incluir estímulo com bFGF, O efeito de OT 551 injetado foi ensaiado, Resultados são exibidos na Tabela 5,
TABELA 5 T ratamento Pts de ramifica¬ % de Inibição ção ± ± SEM SEM FGF2 (Iug) + PBS 147 ±7,5 FGF2 (Iug) + PBS injetado 139 ±8 9 ± 5 FGF2 (Iug) + OT-551 (30 ug) injetado 87 ±3 74+4 O efeito de nanopartículas OT-551 em modelo CAM estimulado por LPS1 angiotensão Il e Bradicinina é descrito na Tabela 6,
TABELA 6
Tratamento Pts de ramifi¬ % de Inibição cação ± ± SEM SEM PBS 45,6±2,9 LPS (5 ug/mL) 106 ±9,3 LPS + OT-551 nanopartícula-PLGA (30 ug) 58,8 ± 11,7 76,9 ± 19,1 Angiotensão Il (5 ug/mL) 103,2 ± 25,93 Angiotensão Il + OT-551 nanopartícula-PLGA (30 ug) 74,8 ± 9,2 48,5 ± 15,6 Bradicinina (5 ug/mL) 106,7 ±4,8 Bradicinina + OT-551 nanopartícula -PLGA (30 ug) 61 ±8,4 73,6 ± 19,2 Avaliação de Quimioresistência Um método para avaliar uma propensidade do composto para superar quimioresis
tência de célula cancerígena é descrito em "Caspase Inibição Switches Doxorubicin-Induced Apoptosis To Senescence", Abdelhadi Rebbaa1 Xin Zheng, Pauline M Chou and Bernard L Mirkin1 Oncogene (2003) 22, 2805-2811, Células cancerígenas humanas resistentes a doxorubicina foram seleCi0nadas por exposição em etapa a concentrações de medicamento va10 riando de 10'9 M-10'6 M durante 3 meses, Elas foram em seguida, submetidas a tratamento com o doxorubicina sozinho ou em combinação com compostos de hidroxilamina 1-12, 16, 20 e 21 (Tabela 4), As células foram incubadas com os medicamentos por 72 horas e viabilidade da célula foi medida pelo ensaio MTT, Adicionalmente, caminhos moleculares que podem ser associados com maior quimio-resposta com estes compostos foram investigados,
Dados de Viabilidade de Célula cancerígena para certos hidroxilaminas na presença ou ausência de Doxorubicina são listados na Tabela 4, Estes dados mostram o efeito na resistência ao medicamento de um série de hidroxilaminas que parecem capaz de alvejar 5 simultaneamente os caminhos da sobrevivência mediados por NFkB, a estresse oxidativo mediada por NADH oxidase e angiogênese, Tratamento Celular com Composto 4 sozinho aumentou a morte tanto de células sensíveis a doxorubicina (P<0,001) quanto resistentes a doxorubicina (P<0,001), sugerindo que estes inibidores são capazes de desviar a resistência ao medicamento, Quando combinado com doxorubicina, Composto 4 exibiu uma forte capa10 cidade de reverter a resistência a medicamento em osteosarcoma, câncer de mama e neuroblastoma, Reversão similar de quimioresistência com Composto 4 foi mostrado com outros agentes quimioterapêuticos, O mecanismo adjacente apareceu para ser mediado através de aceleração de interromper ciclo celular e indução de apoptose, como evidenciado pela maior expressão de p21/WAF1 e ativação de caspase-3,
Um método para avaliar uma propensidade do composto para superar a quimiore
sistência de célula cancerígena é descrita em "Caspase Inibição Switches DoxorubicinInduced Apoptosis To Senescence", Abdelhadi Rebbaa, Xin Zheng, Pauline M Chou and Bernard L Mirkin, Oncogene (2003) 22, 2805-2811, Células SKN-SH de neuroblastoma humanas (ATCC Cat, No, HTB- 11) foram cultivadas em Dulbecco's Modified Eagles Medium 20 (DMEM; Gibco, Grand Island, New York) suplementadas com soro fetal bovino 10 % (FBS; Sigma- Aldrich, St, Louis, MO) a 37 0C em uma atmosfera de Ar 5 %/C02 95 %, As células cancerígenas humanas resistentes a doxorubicina foram seleC10nadas pela exposição em etapa a concentrações de medicamento variando de 10 9M-10'6M durante meses, Elas foram em seguida submetidas a tratamento com o doxorubicina sozinho ou em combinação com 25 compostos de hidroxilamina, As células foram incubadas com os medicamentos por 72 horas e a viabilidade da célula foi medida pelo ensaio MTT, Isto consiste da adição de 10 //L/poço de MTT (solução 5 mg/mL) e incubação por 4 horas a 37 0C, O precipitado formado é em seguida solubilizado pela adição de 100 /vL de HCL 0,5 N/lsopropanol e incubação por 15 horas a 37 °C, A densidade ótica é medida a 570 nm e a sobrevivência celular é estima30 da por comparação com células não tratadas, Cada ponto representa a média +/- SE de dados de 4 poços, Adicionalmente, caminhos moleculares que podem ser associados com maior quimio-resposta com estes compostos foram investigados,
A atividade citotóxica de doxorubicina e análogos de hidroxilamina foi quantitativamente determinada por um ensaio colorimétrico utilizando brometo de 3-(4, 5-dimetil-2- tiazolil) 2, 5-difenil tetrazolium (MTT; Sigma-aldrich, St, Louis, MO), Resumidamente, as células foram semeadas em células 104/poço em placas de 96 poços e mantidas em cultura por 24 horas a 37 0C em DMEM suplementado com FBS 10 %, Medicamentos foram adicionados aos poços designados e as células foram incubadas por 96 horas, depois que MTT (10 //L de solução 5 mg/mL) foi adicionado a cada poços de 100 μΐ e incubado por 4 horas a 37 °C, As células foram solubilizadas por incubação com 100 μί. de HCI 0,5 N em isopropanol por 15 horas a 37 °C, A densidade ótica desta solução foi medida a 570 nm e a porcentagem de células viáveis estimada por comparação com células controle não tratadas,
Dados de Viabilidade de Célula Cancerígena para certos hidroxilaminas na presença ou ausência de Doxorubicina são listados na Tabela 7, Estes dados mostram o efeito na resistência a medicamento de uma série de hidroxilaminas que parecem capazes de alvejar simultaneamente os caminhos da sobrevivência mediados por NFkB, a estresse oxidativo 10 mediada por NADH oxidase e angiogênese, O tratamento celular com Composto 4 sozinho aumentou a morte tanto de células sensíveis a doxorubicina (P<0,001) quanto resistentes a doxorubicina (P<0,001), sugerindo que estes inibidores são capazes de desviar a resistência ao medicamento, Quando combinado com doxorubicina, Composto 4 apresentou uma forte capacidade de reverter a resistência a medicamento em osteosarcoma, câncer de mama e 15 neuroblastoma, Reversão similar de quimio- resistência com Composto 4 foi mostrada com outros agentes quimioterapêuticos, O mecanismo adjacente apareceu para ser mediado através de aceleração de interromper ciclo celular e indução de apoptose como evidenciado pela maior expressão de p21/WAF1 e ativação de caspase-3,
Tabela 7 Dados de Quimioresistência: Efeito de Compostos na Viabilidade da CéluIa Cancerígena na presença ou ausência de Doxorubicina
Composto No. (50 ug/mL) Dox. (IO-6M) Média OD (x10‘3) +/SEM' Controle + 800,25 6,17 339,00 18,7 1 + 524,75 46,71 246,50 34,61 2 496,33 10,21 + 249,25 18,54 3 640,25 18,80 + 289,50 2,55 4 468,50 18,65 + 88,00 10,31 Controle + 758,25 6,25 307,75 22,36 556,50 20,48 + 245,50 15,50 6 + 367,00 19,00 185,25 4,21 7 + 540.25 26,44 241.25 9,82 8 392,50 14,31 + 197,25 17,99 9 509,00 12,49 + 234,75 2,72 + 456.00 15,24 250.00 17,27 11 470,25 9,29 + 267,25 11,71 Controle 829,50 18,84 + 383,50 7,14 12 539,25 20,28 + 287,25 10,04 Controle 824,75 35,32 + 446,75 21,43 515,50 29,24 + 107,5 3,07 21 492,75 19,78 + 99,25 9,48 Controle - 1426,25 14,76 + 421,50 22,02 23 - 1432,50 12,31 + 416,25 6,56 24 - 1166,50 5,44 + 362,00 11,42 - 1137,50 2,22 + 325,00 11,50 26 - 1056,33 34,97 + 261,50 12,73 27 - 1038,33 56,26 + 403,75 13,68 28 - 1253,75 58,14 + 162,25 8,12 29 - 1328,00 60,36 + 105,75 9,03 Ctl - 1387,25 59,06 + 384,00 10,68 - 1301,25 30,18 + 310,00 22,73 31 - 1175,25 59,53 + 322,25 11,21 32 - 985,67 17,57 + 231,50 5,95 33 - 1237,50 65,29 + 300,00 20,75 34 - 1168,25 35,42 + 302,75 26,14 - 1128,00 11,46 + 352,75 11,18 36 - 1110,75 9,28 + 297,00 7,33 Ctl 1334,25 39,97 + 381,00 28,47 37 - 1329,75 23,98 + 366,25 21,28 38 - 1202,75 36,55 + 378,50 11,95 39 - 1201,00 44,91 + 311,00 21,22 40 - 1177,25 64,03 + 338,75 19,63 41 - 824,75 41,20 + 261,25 27,15 42 - 1068,67 22,19 + 311,00 30,95 43 - 1159,00 84,89 + 324,67 12,24 Ctl - 1363,25 69,12 + 477,00 Β,94 44 23,00 7,15 + 13,25 1,44 45 1063,33 34,19 + 276,50 10,60 46 - 79,00 15,26 + 32,75 3,30 47 - 1168,33 15,30 + 261,00 28,10 48 - 1118,00 30,02 + 50,67 12,20 49 - 1330,25 62,79 + 195,00 32,19 50 - 1226,33 53,35 + 54,50 12,84 Ctl - 1364,25 49,40 + 447,75 24,62 51 - 1208,25 41,98 + 71,00 5,82 52 1186,33 68,86 + 195,00 9,61 53 1333,75 42,83 + 170,00 9,16 54 - 1309,00 62,56 + 65,50 11,57 55 - 1037,25 38,02 + 285,75 12,80 56 - 1153,00 44,60 + 308,75 9,68 57 - 1078,50 23,21 + 426,25 31,98 Ctl - 1412,50 30,97 + 562,75 60,08 58 - 1207,00 19,47 + 291,50 21,03 59 - 1105,00 25,53 + 352,00 20,42 60 - 1300,25 46,76 + 507,00 35,71 61 - 1366,75 21,27 + 576,33 64,96 62 - 184,75 22,96 + 40,25 9,78 63 - 382,75 40,64 + 54,50 17,65 64 - 1051,00 33,51 64 + 153,50 10,41 Da maneira aqui mostrada, OT-551 HCI é um agente com atividade antioxidante e anti-angiogênica que tem boa permeabilidade através da córnea e obtém bons níveis na retina após administração tópica, Acredita-se que a administração sistêmica ou tópica de OT-551 possa reduzir a morte celular da retinal em pessoas que sofrem ou podem desen5 volver retinite pigmentosa, ERGs escotópicos e fotópicos serão feitos em 35 camundongos rd10 e em seguida 5 camundongos serão eutanizados e a camada nuclear externa será medida em um olho e a densidade do cone será quantificada no outro olho, O restante dos camundongos será dividido em 3 grupos, Ao grupo 1 (n=10) serão dadas diariamente injeções intraperitoniais de 100 mg/kg de OT-551, (2) Ao grupo 2 (n=10) serão dadas diariamen10 te injeções intraperitoniais de veículo, (3) Ao grupo 3 (n=10) serão dadas 3 % de gotas olho de OT-551 três vezes ao dia em um olho e veículo no outro olho, ERGs escotópicos e fotópicos serão feitos a P25 e em seguida 5 camundongos em cada grupo serão eutanizados e a camada nuclear externa será medida em um olho e a densidade do cone será quantificada no outro olho, Os 5 camundongos restante em cada grupo continuarão o tratamento e ERGs serão feitos em P35 após que o camundongos serão eutanizados e a camada nuclear externa será medida em um olho e a densidade do cone será quantificada no outro olho, Espera-se que os dados apresentem os padrões seguintes, mostrando a eficácia do composto na potencialização da morte celular do cone,
Amplitude de onda fotópica ERG b em camundongos rd10 P35
CO
“O
C
O
0
“O
CD
mO
3 Q.
E
<
300
250
100
Injeção IP
OT-551
300
gotas
controle
OD(OT-55l!
OS (controlei
Os métodos sintéticos e ensaios biológicos aqui notados são facilmente praticados pelos versados na tecnologia direCi0nados como anteriormente, Informação adicional com relação aos métodos, análise e ensaios podem ser encontrados, por exemplo, nos artigos seguintes, cada qual incorporado pela referência aqui na sua íntegra: Endocrinology, 2006; 10 147(4): 1602-7; J Cardiovascular Pharmacology 2005; 45(5): 462-467; Circulation Research 2004; 94(11): 1500-1506; Anticancer Res, 2005; 25(1A): 197-206; Cancer Research 63: 2020-2023, 2003; J Thrombosis Haemostasis 1 (1); 164- 173, 2003; Clin Exp Metastasis 19(2): 145-153, 2002,
Na especificação anterior os conceitos foram descritos com referência às modalida15 des específicas, Muitos aspectos e modalidades foram descritos anteriormente e são meramente exemplares e não Iimitantes Após a leitura desta especificação, versados na tecnologia percebem que outros aspectos e modalidades são possíveis sem fugir do escopo da invenção, Entretanto, versados na tecnologia percebem que várias modificações e mudanças podem ser feitas sem fugir do escopo da invenção conforme apresentado nas reivindi20 cações a seguir, Consequentemente, a especificação e figuras são consideradas ilustrativas e não restritivas e todas tais modificações devem ser incluídas no escopo da invenção,
Quando faixas são usadas aqui para propriedades físicas, tal como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações das faixas e modalidades específicas aqui devem ser aqui incluídas,
As revelações de cada patente, pedido de patente e publicação citadas ou descritas
neste documento estão dessa forma incorporadas aqui pela referência na sua íntegra,
Versados na tecnologia percebem que numerosas mudanças e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas da invenção e que tais mudanças e modificações podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção, Portanto, pretende-se que as reivindicações anexas cubram todas as tais variações equivalentes que se enquadrem no verdadeiro espírito e escopo da invenção,
Claims (73)
1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 137</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: AeB são cada um H, ou tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H; Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-; R1 e R3 são cada um independentemente H, alquila, ou halo; R2 é halo, -OR4, -N(R5)R6, -CN, -(C=O)N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =O; ou quando AeB tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam um anel aromático C6 opcionalmente substituído; m é 1 ou 2; n é 0, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 137</formula> R é H, alquila, ou R5 é H ou alquila; R6 é alquila, <formula>formula see original document page 137</formula>.-C(=0)-Rn, ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de morfolina; R7 e R8 são cada um H ou alquila; R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, furanila, tetraidrofuranila, C(=0)-furanila, -CH2-C(=0)-morfolin-4-ila; -CN, ou -N(R5)R6; R10 é H, alquila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila, -NH2, alquilamino, dialqui-lamino,halo,ou <formula>formula see original document page 137</formula> R é alquila, cicloalquila, -NH(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -NH-(4,5-diidróxi2-metilfenila), ou <formula>formula see original document page 138</formula> desde que o composto da fórmula I seja outro a não ser l,4-diidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-etóxi- 2,2,6, 6- tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4- acetamido2,2,6,6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, l-hidróxi-2,2,5,5- tetrametil- pirrolidin-3-ona, 2,2,5,5-tetrametil-pirrolidina-l,3-diol, 3-hidroximetil-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-bromo-2,2,6, 6-tetrametilpiperidina- 1,4-diol, 3-bromo-4- metóxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidina-1-ol, 3-cloro-2,2,6,6- tetrametil-piperidina- 1 ,4-diol, 1 hidróxi-4-metanossulfonamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 4-cloro-1 -hidróxi-2,2,6, 6- tetrametilpiperidina, 3-bromo-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil- piperidin-4-ona, 3-cloro-1-hidróxi2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, l-Hidróxi-2,2,5,5- tetrametil -pirrolidin-3-ona, 4-bromo-1- hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 2,2,6,6- tetrametil-4-morfolin-4-il-3,6-diidro-2H-piridin-1- ol, 3-etoximetil-2,2,5,5-tetrametil- 2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N,N-dimetilaminometil)-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidro-pirrol- l-ol, 3-(N,N-dietilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1- ol, 3-(N- butil terciárioaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(Npirrolidinometil)- 2,2,5, 5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-piperidinometil)-2,2,5,5- tetrametil-2,5- diidro-pirrol-1-ol, ou 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-1-hidróxi-3- carboxamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o heterocicloalquila é morfolinila ou pirrolidinila.
3. Sal de cloridrato, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é de acordo com a reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que AeB são cada um H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que AeB tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -C(B)(R2)-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R3 são cada um H.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de R1 e R3 é alquila ou halo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é halo, -OR4, -N(R5)R61 -(C=O) N(R5)R61OU -C[(R7)(R8)]mR9.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -OR4, -N(R5)R6, -(C=O) N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -OR41 -N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam um anel aromático C6 opcionalmente substituído.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que mélenéOoul.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0,
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é alquila,ou <formula>formula see original document page 139</formula>
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é <formula>formula see original document page 139</formula>
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é H.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é alquila, <formula>formula see original document page 139</formula>
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é <formula>formula see original document page 139</formula>
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de morfolina.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de R7 e R8 é H.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R é -C(=0)NH2.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é -OH, -CH2-C(=0)-morfolin-4-ila; ou -N(R5)R6.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de <formula>formula see original document page 140</formula> que R10 é H, morfolinila, halo, ou
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é alquila, cicloalquila, -NH(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -NH-(4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou <formula>formula see original document page 140</formula>
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é alquila, cicloalquila, ou <formula>formula see original document page 140</formula>
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NH(3,5-di-butil terciário-4- hidroxifenil) ou -NH-(4,5-diidróxi2-metilfenila).
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é: 4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidróxi4-il)morfolina; 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiazol3-il)morfolina; 2,2,3,5, 6,6-Hexametil-piperidina-l,4-diol; N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-il)morfolina-4-carboxamida;4-ciano-1-hidroxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; 4-(4-cloro-l, 2,5-tiadiazol3-iloxil)-1 -hidroxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;l-hidroxil-4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3- ilóxi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; ácido 1 , 1 ,3,3-tetrametilisoindolin-2-hidroxil5-carboxílico;3.3.5.5-1 -hidróxi- tetrametilmorfolina; l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina-3-carboxamida;l-hidróxi-l,2,3,6-tetraidro-2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-il)metanol; N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-morfolinopropanamida;4.5-diidróxi-2-metil-N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzamida; N-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenil)-1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4- carboxamida; l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5-il)piperidina; N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)cicIopropanocarboxamida; 4-(4-(l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3- il)morfolina; l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-il)metanol; (l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metanol; l-hidróxi-l,2,3,6-tetraidro-2,2,6,6-tetrametilpiridina; ((l-hidróxi-2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)metii)morfolina; l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ona; ou N-(l-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
30. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de acordo com a reivindicação 29, ou um sal de cloridrato deste.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiazol-3-il)morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
32. Composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 141</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; CARACTERIZADO pelo fato de que: Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-; B é H, alquila, arila, ou heteroaralquila, ou A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H; R1 é H, alquila, arila, hidróxi, ou halo; ou A e R1 tomados juntos formam =0, desde que quando A e R1 tomados juntos formam =0, então Z é -O-; R3 é H, alquila, ou halo; R2 é H, halo, arila, aralquila, heteroarila, -OR4, -SR4, -N(R5)R6, -ONO2, -CN,_C(=0)arila, -C(=0)NH2, -(C=O)N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, desde que: quando R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, então A e B estão ausentes; quando R é outro a não ser-OH, então B é outro a não ser alquila, arila, ou heteroaralquila; quando R2 é H, então R1 é H, e A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados; quando R2 é C(=0)NH2, então AeB são H, e n é 0; e quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =O ou =CH(R12); m é 1, 2, ou 3; n é 0, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 142</formula> R é H, alquila, arila, aralquila, heteroarila, R5 é H, alquila, arila, ou aralquila; R6 é alquila, aralquila, heteroarila, <formula>formula see original document page 142</formula> alquila, ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de heterocicloalquila; p é 0, 1, ou 2; R7 e R8 são cada um H ou alquila; R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, -O-arila, -ONO2, heterocicloalquila, heteroarila, -C(=0)-arila,- C(=0)-heteroarila, -CH2-C(=0)-heterocicloalquila; alquileteroarilóxi, -CN, ou -N(R5)R6; R10 é H, alquila, arila, aralquila, arileterocicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, NH2, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilamino, dialquilamino, halo, haloarileterocicloalquila, heteroaroileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, C(=0)-heterocicloalquila, <formula>formula see original document page 142</formula> R11 é alquila, cicloalquila, arila, aralquenila, heterocicloalquila, halobenzo[l,2,5]oxadiazolila, heteroarileterocicloalquila, heterocicloalquilalquil -(3,5-di-butil terciário 4-hidroxifenila), -(4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou <formula>formula see original document page 142</formula> R12 é -C(=0)-heterocicloarilalquila ou C(=0)-heterocicloalquila; desde que o composto da fórmula I é outro a não ser l,4-diidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-etóxi- 2,2,6, 6- tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,l-hidróxi-4- acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, l-hidróxi-2,2,5,5- tetrametil- pirrolidin-3-ona, 2,2,5,5-tetrametil-pirrolidina-l,3-diol,3-hidroximetil-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-bromo-2,2,6, 6-tetrametilpiperidina -1,4-diol, 3-bromo-4- metóxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidina-1-ol, 3-cloro-2,2,6,6- tetrametil-piperidina- 1 ,4-diol, 1 hidróxi-4-metanossulfonamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 4-cloro-1 -hidróxi2,2,6, 6- tetrametilpiperidina, 3-bromo-1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil- piperidin -4-ona,3-cloro-1 -hidróxi- 2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-ona, 4-bromo1-hidróxi- 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina, 2,2,6,6- tetrametil-4-morfolin-4-il-3,6-diidro-2H-piridin-1- ol, 3-etoximetil-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidropirrol-1-ol, 3-(N,N-dimetilaminometil)- 2,2,5, 5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N,Ndietilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil- 2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-butil terciárioaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol- l-ol,3-(N-pirrolidinometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidropirrol-1 -ol, 3-(N- piperidinometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, l-hidróxi-2,2,5,5- tetrametilpirrolidina-3-carboxamida, ou 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil- 1 H-pirrol- 1 - hidróxi-3- carboxamida.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que quando R10 for heterocicloalquila o heterocicloalquila é morfolinila ou pirrolidinila.
34. Sal de cloridrato, CARACTERIZADO pelo fato de que é de acordo com a reivindicação 32.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que AeB são cada um H.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que AeB tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de R1 e R2 é arila.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são independentemente arila.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são cada um independentemente fenila opcionalmente substituído.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -C(B)(R2)-.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R3 são cada um H.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é heteroarila, -OR4, -N(R5)R61 -ONO2, -(C=O) N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que quando R2 e heteroarila, o heteroarila e tetrazolila.
44. Composto, de acordo com a reivindicaçao 41, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e-OR4, -N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9.
45. Composto, de acordo com a reivindicaçáo 44, CARACTERIZADO pelo fato de 5 que R2 e -OH.
46. Composto, de acordo com a reivindicaçao 45, CARACTERIZADO pelo fato de que B e alquila ou arila.
47. Composto, de acordo com a reivindicagao 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 tornados juntos com os atomos aos quais eles sao anexados formam um anel fenila opcionalmente substitufdo.
48. Composto, de acordo com a reivindicaçao 32,CARACTERIZADO pelo fato de que me1ou2ené0ou1.
49. Composto, de acordo com a reivindicaçao 48,CARACTERIZADO pelo fato de que n e 1.
50. Composto, de acordo com a reivindicaçao 48,CARACTERIZADO pelo fato de que n e 0.
51. Composto, de acordo com a reivindicaçao 32, CARACTERIZADO pelo fato de nan <formula>formula see original document page 144</formula> que R e H,alquila, aralquila, heteroarila, ou
52. Composto, de acordo com a reivindicaçao 51,CARACTERIZADO pelo fato de nan <formula>formula see original document page 144</formula> que R4 H ou
53. Composto, de acordo com a reivindicaçao 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e H.
54. Composto, de acordo com a reivindicaçao 32,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 e <formula>formula see original document page 144</formula>,-C(=0)-R11,ou -S(=0)2-R11.
55. Composto, de acordo com a reivindicaçao 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e R6 tornados juntos com o atomo de nitrogenio ao qual eles sao anexados formam um anel de morfolina.
56. Composto, de acordo com a reivindicaçao 32, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de R7 e R8 e H.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é -OH.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -O-.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que A e R1 tomados juntos formam =0.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R é H, morfolinila, halo, ou <formula>formula see original document page 145</formula>
61. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é morfolinila opcionalmente substituído, N-alquilapiperazinila opcionalmente substi<formula>formula see original document page 145</formula>
62. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO» pelo fato de que R11 é alquila, arila, aralquenila, heteroarila, heterocicloalquila, -(3,5-di-butil terciário-4- hidroxifenila), -(4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou <formula>formula see original document page 145</formula>
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que quando R11 é arila, o aril é 3,5-di-tert- butil-4-hidroxifenil ou 4,5-diidróxi-2-metilfenila.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de <formula>formula see original document page 145</formula> que R 11 é alquila, aralquenila, ou '
65. Composto, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -(3,5-di-butil terciário-4- hidroxifenil) ou -(4,5-diidróxi-2-metilfenila).
66. Composto, de acordo com a reivindicação, CARACTERIZADO pelo fato de que é: 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina; . 1,3-Diidróxi-2,2,5,5-Tetrametil-pirrolidina; 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-hidroxil-IH-pirrol-3-il)metanol; 4.5-diidróxi-2-metil-N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benzamida; N-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-carboxamida; l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-(2H-tetrazol-5-il)piperidina; N-Hidroxil-3,3,5,5-tetrametilmorfolin-2-ona; 1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametifpíperidina; 1.4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina; 4-Benzilóxi-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;5-(2,5,-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -hidróxi-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)-2- metoxibenzaldeído; 1-Hid róxi-2,3,6-triidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; 4-[(4-metilpiperazin-1 -il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1 -Hidróxi piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol; 4-(4-(l -hidróxi 2,2,6, 6-tetrametílpiperidin-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)tiomorfolina; 4-(4-Fluorfenil)-1 -hidroxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol;4-0-nitro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina; l,4-bis(l-hidróxi-2,26,6- tetrametilpiperidin-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piperazina; ou 3.4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(l-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2Hcromeno-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
67. Composto, de acordo com a reivindicação, CARACTERIZADO pelo fato de que é: 4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina; 1.3-Diidróxi-2,2,5,5-tetrametil-pirrolidina;2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-1-hidroxil-IH-pirrol-3-il)metanol; 1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; 1.4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina; 5-(2,5,-diidro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hidróxi-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-3-il)-2- metoxibenzaldeído; ou4-[(4-metilpiperazin-1-il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1-Hidróxi piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que é:4-(4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-hidroxil-4-ilóxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)morfolina; 1.4-diidróxi-4-n-butil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina; 1 ,4-Diidróxi-4-fenil-2,2,6,6-tetrmetilpiperidina; ou . 4-[(4-metilpiperazin-1-il)]-3-[(2,2,6,6-tetrametil-1-Hidróxi piperidinil)]-l,2,5-tiadiazol; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
69. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de acordo com a reivindicação 66, ou um sal de cloridrato deste.
70. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 147</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: AeB são cada um H, ou tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H; Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-; R1 e R3 são cada um independentemente H, alquila, ou halo; R2 é halo, -OR4, -N(R5)R6, -CN, -(C=O)NH2, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =0; ou quando AeB tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel ao qual eles são anexados, R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam um anel aromático C6 opcionalmente substituído; m é 1 ou 2; n é 0, 1, ou 2; R4 é H, alquila, ou <formula>formula see original document page 147</formula> R10, R5 é H ou alquila; R0 é alquila, <formula>formula see original document page 147</formula> -C(=0)-R11 ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de morfolina; R7 e R8 são cada um H ou alquila; R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, furanila, tetraidrofuranila, C(=0)-furanila, -CH2-C(=0)-morfolin-4-ila; -CN, ou -N(R5)R6; R10 é H, alquila, aralquila, heterociclo, heteroarila, -NH2, alquilamino, dialquilamino, morfolinila, pirrolidiniia, halo, ou<formula>formula see original document page 148</formula> R11 é alquila, cicloalquila, -NH(3,5-di-butil terciário-4-hidroxifenila), -NH-(4,5-diidróxi 2-metilfenila), ou <formula>formula see original document page 148</formula>
71. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 148</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: Aé H; Z é -O- ou -C(B)(R2)-, desde que quando n for 0, então Z seja -C(B)(R2)-; B é H, alquila, arila, ou heteroaralquila, ou A e B tomados juntos formam uma dupla iigação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados, desde que quando AeB formarem uma dupla ligação, R4 seja outro senão H; R1 é H, alquila, arila, hidróxi, ou halo; ou A e R1 tomados juntos formam =0, desde que quando A e R1 tomados juntos formam =0, então Z é -O-; R3 é H, alquila, ou halo; R2 é H, halo, arila, aralquila, heteroarila, -OR4, -SR4, -N(R5)R61 -ONO2, -CN,_C(=0)arila, -C(=0)NH2, -(C=O)N(R5)R6, ou -C[(R7)(R8)]mR9, ou R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, desde que: quando R1 e R2 tomados juntos com os átomos aos quais eles são conectados formam um anel arila, então AeB estão ausentes; quando R2 é outro a não ser-OH, então B é outro a não ser alquila, arila, ou heteroaralquila; quando R2 é H, então R1 é H, e A e B tomados juntos formam uma dupla ligação entre os átomos do anel por meio dos quais são conectados; quando R é -C(=0)NH2, então AeB são H, e n é 0; e quando A é H, B e R2 tomados juntos formam =O ou =CH(R12); mé 1,2, ou 3; n é 0, 1, ou 2; R4 é H, alquila, arila, aralquila, heteroarila, <formula>formula see original document page 149</formula> <formula>formula see original document page 149</formula> R5 é H, alquila, arila, ou aralquila; R6 é alquila, aralquila, heteroarila,<formula>formula see original document page 149</formula> alquila, ou -S(=0)2-R11; ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel de heterocicloalquila; p é 0, 1, ou 2; R7 e R8 são cada um H ou alquila; R9 é H, alquila, -OH, -CH2OCH2-cicloalquila, -O-alquila, -O-arila, -ONO2, heterocicloalquila, heteroarila, -C(=0)-arila,- C(=0)-heteroarila, -CH2-C(=0)-heterocicloalquiia; alquiIeteroarilóxi, - CN, ou -N(R5)R6; R10 é H, alquila, arila, aralquila, arileterocicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, NH2, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilamino, dialquilamino, halo, haloarileterocicloalquila, heteroaroileterocicloalquila, heteroarileterocicloalquila, C(=0)-heterocicloalquila, <formula>formula see original document page 149</formula> R11 é alquila, cicloalquila, arila, aralquenila, heterocicloalquila, halobenzo[l,2,5]oxadiazolila, heteroarileterocicloalquila, heterocicloalquilalquil -(3,5-di-butil terciário4-hidroxifenila), -(4,5-diidróxi-2-metilfenila), ou<formula>formula see original document page 149</formula> R12 é -C(=0)-heterocicloarilalquila ou C(=0)-heterocicloalquila.
72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 70, CARACTERIZADA pelo fato de que composto da fórmula I é outro a não ser l,4-diidróxi- 2.2.6.6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-etóxi- 2.2.6.6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-amino- 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4- acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1-hidróxi- 2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-ona, l-hidróxi- 2.2.5.5-tetrametil- pirrolidin-3-ona, 2,2,5,5- tetrametil -pirrolidina- 1,3-diol, 3-hidroximetil- 2.2.5.5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-bromo-2,2,6,6-tetrametil-piperidina- 1 ,4-diol, 3- bromo-4-metóxi-2,2,6, 6-tetrametilpiperidina- l-ol, 3-cloro-2,2,6,6-tetrametil-piperidina-l,4-diol, l-hidróxi-4- metanossulfonamido-2,2,6, 6-tetrametilpiperidina, 4-cloro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 3-bromo- 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, 3-cloro- 1 - hidróxi- 2.2.6, 6-tetrametil-piperidin-4-ona, 4-bromo-1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 2,2,6, 6- tetrametil-4-morfolin-4-il-3,6-diidro-2H-piridin-1-ol, 3-etoximetil-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidropirrol-1 -ol, 3-(N,N-dimetilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5- diidro-pirrol-1-ol, 3-(N,Ndietilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-butil terciárioaminometil)- 2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1 -ol, 3-(N- pirrolidinometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidropirrol-1 -ol, 3-(N-piperidinometil)-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1 -ol, l-hidróxi-2,2,5,5- tetrametilpirrolidina-3-carboxamida, ou 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-1 -hidróxi-3- carboxamida.
73. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto da fórmula Il é outro a não ser l,4-diidróxi- 2.2.6, 6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4-metóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-etóxi- 2.2.6, 6-tetrametilpiperidina, 1 -hidróxi-4-amino- 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina, l-hidróxi-4- acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1-hidróxi- 2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-ona, l-hidróxi- 2.2.5.5-tetrametil- pirrolidin-3-ona, 2,2,5,5- tetrametil -pirrolidina- 1,3-diol, 3-hidroximetil- 2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-bromo-2,2,6,6-tetrametil-piperidina- 1 ,4-diol, 3- bromo-4-metóxi-2,2,6, 6-tetrametilpiperidina- l-ol, 3-cloro-2,2,6,6-tetrametil-piperidina-l,4-diol, l-hidróxi-4- metanossulfonamido-2,2,6, 6-tetrametilpiperidina, 4-cloro-1-hidróxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 3-bromo- 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, 3-cloro- 1 - hidróxi- 2.2.6, 6-tetrametil-piperidin-4-ona, 4-bromo-1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 2,2,6, 6- tetrametil-4-morfolin-4-il-3,6-diidro-2H-piridin-1 -ol, 3-etoximetil-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidropirrol-1 -ol, 3-(N,N-dimetilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5- diidro-pirrol-1-ol, 3-(N,Ndietilaminometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-butil terciárioaminometil)- 2.2.5.5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1 -ol, 3-(Npirrolidinometil)-2,2,5,5-tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, 3-(N-piperidinometil)-2,2,5,5- tetrametil-2,5-diidro-pirrol-1-ol, ou 2,5-diidro-2,2,5,5-tetrametil-IH-pirrol-1-hidróxi-3- carboxamida.
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