CN103497148B - 羟胺化合物及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及羟胺化合物及其用法。特别地，本公开提供了包括式I或II的羟基胺类的化合物、药物组合物、及其使用方法。所述方法利用羟基胺化合物和/或它们的药物组合物来治疗血管生成、肝炎、由补体介导的病理学、由脉络膜小疣介导的病理学、黄斑变性和某些其它眼科病况、炎症、关节炎和相关疾病，以及用于抑制补体激活。

Description

羟胺化合物及其用法
本申请为国际申请PCT/US2008/054122于2009年10月15日进入中国国家阶段、申请号为200880012123.X、发明名称为“羟胺化合物及其用法”的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年2月22日提交的美国临时申请60/891,140的权益，所述申请被全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及新的羟胺化合物、包含这种化合物的药物组合物、及其应用。更具体地，本发明涉及如下的新的羟胺化合物，其可具有抗氧化性质和/或自由基清除性质，并且因此可尤其用于治疗各种疾病状态、病症或病况。
背景技术
在本文中参考了多个专利和其它公报。这些专利和公报中的每一个的内容都被全文并入本文作为参考。共同拥有的待决美国专利公布2004/0002461、2005/0130906和2005/0131025的全部内容都被并入本文作为参考。
血管生成是新血管发育和形成的复杂过程。血管生成响应于特定的信号发生并且涉及以如下事件为特征的复杂过程：血管内皮细胞响应于血管生成生长信号浸透基底层、胞外基质降解和内皮细胞朝向信号来源迁移、以及随后的毛细管增殖和形成。在内皮细胞与先前存在的毛细血管接触并且接合起来之后开始有血流通过新形成的毛细血管。
血管生成受到高度的调节，并且涉及各种血管生成刺激物和抑制剂之间的平衡。通常，对于成年的个体，没有大量的新血管形成，这意味着在血管生成的内源性刺激物和抑制剂之间的天然存在的平衡严重地有利于抑制剂。Rastinejad等人，1989,Cell56:345-355。然而，也有在正常生理条件下发生新血管化的一些情况，例如伤口愈合、器官再生、胚胎发育、和女性生殖过程，但是血管生成受到严格调节并且在空间上和时间上是有界限的。另一方面，在病理性血管生成的情况下，例如作为实体瘤生长的特征的情况，这些调节性控制失效。
在调节性控制受损并且不受调节的血管生成变为病理性的情况中，这可以导致许多肿瘤和非肿瘤疾病的持续进展。许多严重的疾病受异常的新血管化支配，包括实体瘤生长和转移、关节炎、一些类型的眼睛病症、和银屑病。参见例如以下综述：Moses等人，1991,Biotech.9:630-634；Folkman等人，1995,N.Engl.J.Med.,333:1757-1763；Auerbach等人，1985,J.Microvasc.Res.29:401-411；Folkman,1985,AdvancesinCancerResearch,eds.KleinandWeinhouse,AcademicPress,NewYork,pp.175-203；Patz,1982,Am.J.Opthalmol.94:715-743；和Folkman等人，1983,Science221:719-725。与健康组织一样，肿瘤需要血管来维持作为其基础的细胞。在许多病理学条件下，血管生成的过程甚至可以有助于疾病状态。实际上，一些研究者建议，实体瘤的生长依赖于血管生成。Folkman和Klagsbrun,1987,Science235:442-447。
已经能够报告了活性氧物质(ROS)，例如过氧化物和过氧化氢，在体内诱导血管生成，可能是通过向上调节可诱导的氧化氮合酶和增加内源性一氧化氮的产生。Polytarchou&Papadimitriou,2005,Eur.J.Pharmacol.510:31-38。还报导了ROS刺激血管内皮细胞生长因子(VEGF)释放，并且介导用于VEGF的MAP激酶(分裂素活化的蛋白激酶)信号途径的活化。Kuroki等人，1996,J.Clin.Invest.98:1667-1675；Cho等人，2001,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.280:H2357-H2363。
某些抗氧化剂也已经表现出具有血管生成抑制活性，例如过氧化物歧化酶和氮氧化物TEMPOL(4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基自由基)，但是TEMPOL的还原产物羟胺TEMPOL-H(2,2,6,6-四甲基哌啶-1,4-二醇)没有血管生成抑制活性。其它抗血管生成剂包括VEGF拮抗剂、bFGF拮抗剂、或一氧化氮合酶(NOS)拮抗剂，例如Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)和地塞米松。
肝脏是身体内的最大腺体，并且尤其在碳水化合物、脂质、和蛋白质的消化、代谢；维生素、矿物质和碳水化合物的储存；凝血因子的产生；血液中细菌的破坏；和使身体从内源性和外源性物质解毒方面起到重要作用。由于肝脏功能的广效性，所以肝脏的疾病和病理学可以对身体产生广泛的系统性影响。这种病理学之一是肝炎。
肝炎是肝脏炎症的概括性术语。肝脏炎症可以是慢性的或急性的，并且在全世界影响数百万个个体。这些病例案例中的大部分被分类为传染性肝炎，意味着它们能够传递给其他人。传染性肝炎典型地是由病毒引起的，最常见的是甲型肝炎(HAV)、乙型肝炎(HBV)、和丙型肝炎(HCV)病毒。传染性肝炎的其它来源包括丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、和被公认的F和G型肝炎病毒，以及细菌和其它常见的病毒例如尤其是巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、和水痘-带状疱疹病毒。
肝炎还可以被分类为非传染性的，意味着它们不能够传递给其他人。非传染性肝炎的实例包括酒精性肝炎、毒物/药物诱导型肝炎、自身免疫性肝炎、和肉芽肿性肝炎。酒精性肝炎可以起因于过量饮用酒精饮料。毒物/药物诱导型肝炎是由于暴露于毒素、药物、或化学品。诱导毒物/药物诱导型肝炎的常见毒素的实例是黄曲霉毒素或鹅膏菌素(得自毒蘑菇)。自身免疫性肝炎主要是由于细胞介导(细胞毒性T细胞)的对肝脏组织的攻击。肉芽肿性肝炎的特征在于白血球在肝脏中的异常蓄积。
肝脏硬化是由于毒素、炎症、代谢性紊乱和其它原因引起的对肝细胞的损害。受损害和死亡的肝细胞被纤维组织代替，即，肝脏结疤。肝细胞以异常的模式再生，形成由纤维组织围绕的小瘤。最终结果是总体上的肝脏结构异常，并且这可以导致流往和通过肝脏的血流量减少，引起生物化学和功能性的异常。
色素性视网膜炎是指一组影响视网膜的遗传性眼病。色素性视网膜炎引起视网膜中的感光细胞退化。随着疾病的进展和更多杆状细胞退化，患者失去其周边视觉。色素性视网膜炎的患者经常体验到一个中心-外周视力损失的环，在其非常远的外周有视觉的小岛。其他人报告了管状视的感觉，好象是他们在通过吸管观察世界。色素性视网膜炎的许多患者在他们整个生命中保持有较低程度的中心视觉。
氧化应激是与传染性肝炎和非传染性肝炎都有关的病理学，并且可以有助于疾病进展(EmeritI等人，(2005)Hepatogastroenterology552:530-6；PembertonPW等人，(2004)Biochim.Biophys.Acta.1689:182-9,andLoguercioC等人，(2003)FreeRadic.Biol.Med.34:1-10)。抗氧化剂是用于对抗氧化应激的食疗方法。事实上，抗氧化剂已被证明发挥肝脏保护作用(AminA等人，(2005)LifeSci.77:266-78)，并且已经被提议作为肝炎的补充治疗(DikiciI等人，(2005)Clin.Biochem..38:1141-4；MedinaJ等人，(2005)Drugs65:2445-61；MelhamA等人，(2005)J.Clin.Gastroenterol.39:737-42；和PeterhansE(1997)J.Nutr.127:962S-965S)。
肝炎的各种形式典型地用各种化学治疗方案来治疗。然而，目前用于治疗肝炎的许多药物都可能表现出不期望的副作用。因此，期望具有更少副作用或副作用严重性低的更新的药物和治疗方法。此外，还期望得到可以与现有疗法协同起作用以便增强其效力，或者可以靶向于作为肝炎的基础的分子、生物化学或生理学基础的药物。
补体系统是身体免疫防御外来病原体的储备中的一个重要武器。补体蛋白质在可以由各种信号引发的酶级联中被活化，并且通过三个主要(称为经典途径、旁路途径或外源凝集素途径)的途径之一发生。这些途径导致过敏毒性肽(包括C3a和C5a)的生成，并且可以导致形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)，其功能是溶解侵入的细胞。过敏毒素可以发挥它们对血管的影响，促进炎症以及平滑肌收敛并增加血管渗透性。
在某些情况中，补体系统可以产生有害影响。例如，补体的不适当活化可以导致对内源性细胞的损害。补体可以加重抗体介导的自身免疫疾病(例如，重症肌无力和系统性红斑狼疮)对组织的损害，特别是在产生免疫复合物的情况下，并且可以加重缺血后的组织损害(LiszewskiMK等人，(1998)ExpertOpin.Investig.Drugs.7:323-31)。补体还涉及促进或加重各种疾病状态，包括肾小球肾炎、成人呼吸性综合症、和移植组织的排斥(GlovskyMM等人，(2004)Ann.AllergyAsthmaImmunol.93:513-22；ColvinRB等人，(2005)NatRevImmunol.5:807-17)。还发现由补体介导的组织损伤起因于生物不相容性的情况，例如在经历透渗析或心肺分流术的患者中遇到的那些(MollnesTE(1998)VoxSang.74Suppl2:303-307)。
补体介导的组织损伤是由MAC直接介导的，并且由生成过敏毒素C3a和C5a而间接介导。这些肽通过其对嗜中性白细胞和肥大细胞的影响诱导损害。在C3和C5活化步骤的补体调节是由血浆蛋白质和膜蛋白质其二者提供的。血浆蛋白质抑制剂包括因子H和C4结合蛋白，而位于细胞表面的调节性膜蛋白质包括补体受体1(CR1)、衰变加速因子(DAF)、和膜辅蛋白(MCP)。这些蛋白质通过促进多亚单位复合物的解离和/或通过由蛋白水解(由因子I催化)灭活该复合物而抑制C3和C5转化酶(多亚单位蛋白酶类)。
补体还涉及脉络膜小疣形成。脉络膜小疣是指集中在视网膜色素上皮(RPE)和脉络膜基底膜之间的眼睛区域的细胞外沉积，并且有时集中在视网膜外周(LewisHB等人，(1986)Ophthalmology93:1098-1111)。脉络膜小疣包含各种脂质、蛋白质、多糖、和氨基多糖，并且经常发现脉络膜小疣蛋白质发生氧化变形(CrabbJW等人，(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:14682-7)。脉络膜小疣沉积主要发生在老年个体中，并且在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机理中是一个主要的因素(AbdelsalamA等人，(1999)Surv.Opthalmol.44:1-29)。
尽管只是部分地表征了导致脉络膜小疣形成和沉积的明确机理，但是已经考虑将得自RPE的细胞碎片作为炎症的刺激物，并且随后提供用于脉络膜小疣蓄积的可能的成核位置(JohnsonLV等人，(2000)Exp.EyeRes.70:441-9；和JohnsonLV等人，(2001)Exp.Eye.Res.73:887-96)。作为对这种假设的支持，已经在脉络膜小疣中观察到各种炎症介质，包括补体组分C3a、C5a，以及MAC(LuiblV等人，(2006)J.Clin.Invest.116:378-85)，并且已经发现这种组分与补体活化的蛋白质、淀粉状蛋白-β蛋白质共同集中在脉络膜小疣内的亚结构泡囊中(JohnsonLV等人，(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:11830-5)。另外，最近的研究证明了中和C3a或C5a或其相应的受体降低了AMD中的新血管化(NozakiM等人，(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006Feb1；[电子出版早于印刷出版]。这些观察结果显示，补体可以在脉络膜小疣形成和沉积的启动或进展中起到作用。因而，补体是用于抑制脉络膜小疣沉积的有吸引力的靶标。
到目前为止，尚没有临床上可行的补体激活抑制剂，尽管有用于临床应用的某些候选物。这种候选物包括被称为可溶性补体受体1(sCR1)的补体受体1的重组形式和人源化的单克隆抗-C5抗体(5G1.1-scFv)。这两种物质都已经表现出在体内动物模型中抑制补体激活(KalliKR等人，(1994)SpringerSemin.Immunopathol.15:417-31；和Wang等人，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93:8563-8)。然而，两种物质都具有如下的缺点：即，二者都是大分子量的蛋白质(分别为240kDa和26,000kDa)，难以生产并且必需通过输注给药。CD59(其阻断MAC的组装)也被提议作为可能的治疗剂，但是其表现出有限的体外活性(SongH等人，(2003)J.Clin.Invest.111:1875-85)。因此，新近的研究着重开发较小的活性剂，其更容易递送、更加稳定并且对它们所给药的患者的毒性更小。
眼睛可以经历许多疾病和通常影响其作用功能的其它有害病况。许多这种病况可以在眼睛的内部、最特别在眼睛的后面被发现，在眼睛的内部后面有视神经和视网膜、交替的七层细胞和将光信号置换为神经信号的处理(processes)。在全世界，视神经和视网膜的疾病和变性病况是致盲的主要原因。
视网膜的一个重要的变性病况是黄斑变性，也称为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在美国，AMD是50岁以上人群视觉丧失的最常见原因，并且其发病率随年龄的增加而增加。AMD分类为湿型(新血管)或干型(非新血管)。该疾病的干型是最常见的。其在中心视网膜变得扭曲、着色、或者最常见的变薄时而发生。湿型疾病引起最严重的视觉损失。湿型黄斑变性通常与年龄有关，但是可以引起湿型黄斑变性的其它疾病包括严重的近视和某些眼内感染如组织胞浆菌病，其在患有AIDS的个体中可能加重。有多种因素可以有助于黄斑变性，包括遗传构成、年龄、营养、吸烟和暴露于日光下。
与糖尿病有关的视网膜病是1型糖尿病中的主要致盲原因，并且在2型糖尿病中也是常见的。视网膜病的程度取决于糖尿病的持续时间，并且通常在糖尿病发病之后的十年以上开始发生。糖尿病性视网膜病可以分类为(1)非增生性或基础视网膜病，特征在于毛细血管通透性增加、水肿、出血、微观动脉瘤、和渗液，或2)增生性视网膜病，特征在于从视网膜延伸到玻璃体的新血管化、结疤、纤维组织形成、和可能发生视网膜脱离。糖尿病性视网膜病被认为至少部分是由高血糖所致的糖基化蛋白质的形成所引起的。糖基化蛋白质产生自由基，导致氧化性组织损伤并且消耗细胞活性氧物质(ROS)清除剂例如谷胱甘肽。
几种其它不那么常见但是仍然导致变弱的视网膜病包括脉络膜的新血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME，也称为黄斑水肿或黄斑肿大)、视网膜前膜(ERM)(黄斑皱褶)和黄斑裂孔。在CNVM中，从脉络膜生长出来的异常血管向上生长通过视网膜层。脆弱的新血管容易破裂，引起血液和流体汇集在视网膜的各层内。在可以作为疾病、损伤或手术的结果而存在的CME中，流体集中在黄斑的各层内部，引起中心视觉模糊、扭曲。ERM(黄斑皱褶)是形成在黄斑上的玻璃纸样膜，通过引起模糊和失真影响中心视觉。随着其进展，黄斑上膜的牵引可以引起肿胀。ERM最常见于超过75岁的人。其病因学未知，但是可能与糖尿病性视网膜病、玻璃体后部脱离、视网膜脱离或损伤以及其它病况有关。
视网膜的光毒性是通过使眼睛暴露于来自被设置用于颞部入路眼睛手术的手术显微镜或来自军事所用的激光的视网膜照度而诱导的。这些光源能够对小窝产生光诱导的损伤(M.A.PavilackandR.D.Brod“SiteofPotentialOperatingMicroscopeLight-inducedPhototoxicityontheHumanRetinaduringTemporalApproachEyeSurgery”Ophthalmol.2001,108(2):381-385；H.F.McDonald和M.J.Harris“Operatingmicroscope-inducedretinalphototoxicityduringparsplanavitrectomy”Arch.Ophthalmol.1988106:521–523；HarrisM.D.等人，“Lasereyeinjuriesinmilitaryoccupations”Aviat.SpaceEnviron.Med.2003,74(9):947-952)。损害还可能发生在准分子激光器光线疗法之后处理角膜的烧蚀表面时(SeijiHayashi等人，“Oxygenfreeradicaldamageinthecorneaafterexcimerlasertherapy”Br.J.Ophthalmol.1997,81:141-144)。
色素性视网膜炎是有致盲威胁的另一种病况。
氧化应激已经与许多眼睛疾病或病症的形成或促进有牵连，所述眼睛疾病或病症，包括AMD和上述的多种视网膜病(参见，例如，Ambati等人，2003,SurveyofOphthalmology48:257-293；Berra等人，2002,Arch.Gerontol.Geriatrics34:371-377)、以及葡萄膜炎(例如，Zamir等人，1999,FreeRad.Biol.Med.27:7-15)、白内障(例如，M.Lou,2003,Prog.Retinal&EyeRes.22:657-682)、青光眼(例如，Babizhayev&Bunin,2002,Curr.Op.Ophthalmol.13:61-67)、角膜和结膜炎症、各种角膜营养不良、手术后的或与UV有关的角膜损害(例如，Cejkova等人，2001,Histol.Histopathol.16:523-533；Kasetsuwan等人，1999,Arch.Ophthalmol.117:649-652)、和老花眼(Moffat等人，1999,Exp.EyeRes.69:663-669)。因此，已经研究了具有抗氧化性质的药物作为治疗这种病症的可能的治疗剂。许多研究集中于在细胞中产生还原能力的生化途径，例如，谷胱甘肽合成和循环。还研究了减少活性氧物质的酶例如过氧化物歧化酶，以便确定它们是否减弱细胞的氧化应激。通过直接进行自由基清除来抑制细胞膜中脂质氧化的化合物也被认为是有前途的治疗性干预。
其它研究集中于给予高剂量的、常见的、口服给药的抗氧化剂。例如，年龄相关眼病研究科研小组(theAge-relatedEyeDiseaseStudyResearchGroup)报告了关于使用高剂量增补维生素C和维生素E、胡萝卜素、和锌用于治疗年龄相关的黄斑变性和视敏度损失的随机化的、安慰剂对照的临床试验(AREDSReportNo.8，在Arch.Ophthalmol.2001；119:1417-1436中再版)。
已经报道了组织因子(TF)可能与病理生理学进程有关，例如细胞内信号传导、细胞增殖、和炎症。实验研究证明，组织因子:因子VIIa促凝血活性的抑制作用提供对体内血栓形成的强大抑制作用，并且与其它“更经典的”抗血栓形成干预相比，前述方法通常导致不那么显著的出血趋势。(PaoloGolino,ThrombosisResearch,Volume106,Issue3,1May2002,PagesV257-V265)。
研究人员已经公开了由抗体介导的组织因子(TF)功能抑制作用在人血液的离体灌注中降低血栓大小，表明TF可能与深静脉血栓形成的机制有关。这个结果提示，阻断TF活性可以抑制血栓蔓延。(J.Himber等人，JournalofThrombosisandHaemostasis1(5),889–895(2003))。Szotowski等人公开了在扩张型心肌病(DCM)患者的心肌中组织因子被向下调节，表明TF表达的减少和位置的变化可以影响细胞间接触稳定性和收缩力，因此促进DCM中的心脏功能异常。(Szotowski等人，JAmCollCardiol2005；45:1081–9)。
在慢性荨麻疹(CU)中，凝结级联的外源性途径被激活。疾病严重程度与凝结级联的激活有关。在慢性荨麻疹中，凝结级联的外源性途径被激活并且这种激活似乎是导致凝血酶生成。
氮氧化物例如TEMPOL已经具有更大的利益，在于其在氧化性损伤和炎症的各种动物模型中的自由基清除性质和抗炎效果。Nilsson等人在WO88/05044中公开了氮氧化物及其相应的羟基胺类可用于预防和治疗缺血性细胞损坏，估计可能是由于抗氧化作用。Paolini等人(美国专利5,981,548)公开了N-羟基哌啶化合物以及它们在治疗由于氧自由基所致病理学和作为食品和化妆品添加剂的可能的一般用途。Hsia等人，(美国专利6,458,758、5,840,701、5,824,781、5,817,632、5,807,831、5,804,561、5,767,089、5,741,893、5,725,839和5,591,710)公开了稳定的氮氧化物和羟基胺类(例如，TEMPOL及其羟基胺对应物TEMPOL-H)与各种生物相容的大分子组合用于减轻血液和血液组分中的自由基毒性的用途。Hahn等人，(1998,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Physics42:839-842；2000,FreeRad.Biol.Med.28:953-958)报告了稳定的自由基氮氧化物和某些羟基胺对应物的体内辐射防护和对血压的影响。
由于相对地缺乏毒性，羟基胺类作为治疗剂优于氮氧化物。Matier和Patil的公布的美国专利申请2004/0002461、2005/0130906和2005/0131025公开了羟基胺类和相关化合物及其用于治疗其中涉及氧化性损伤或炎症的各种眼科病况的用途。这种化合物具有许多的有利品质，包括强的抗炎活性和抗氧化活性，以及在有些情况下的强的眼睛渗透性。然而，尽管一些氮氧化物(例如，TEMPOL)已经显示出某些抗血管生成活性，但是在此以前没有报告过羟基胺类具有任何抗血管生成活性、具有用于治疗肝脏炎症的任何效力、具有用于抑制补体激活的任何效力、或具有用于治疗由补体介导的或由脉络膜小疣介导的病理学例如AMD的任何效力。
本发明提供提供针对这些和其它重要目的的新的羟基胺类化合物。
发明内容
因此，本发明部分地涉及新的羟基胺类化合物，所述化合物可具有抗氧化、抗炎、和/或自由基清除性质，因此可尤其用于抑制血管生成、治疗涉及血管生成的疾病状态、治疗肝炎、抑制补体激活或治疗由补体激活介导的病理学、抑制脉络膜小疣形成、治疗黄斑变性或视网膜病、治疗炎症、治疗血栓形成(包括癌症相关的血栓形成)、和/或在表现出抗药性或化学抗性的细胞中降低或逆转药物耐受(包括化学抗性)。
具体地，在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
或其药学可接受的盐；
其中：
A和B各自为H，或者合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，条件是，在A和B形成双键时，R4不是H；
Z为-O-或-C(B)(R2)-，条件是，在n为0时，则Z为-C(B)(R2)-；
R1和R3各自独立地为H、烷基、或卤素；
R2为卤素、-OR4、-N(R5)R6、-CN、-(C＝O)NH2、或–C[(R7)(R8)]mR9，或者在A为H时，B和R2合起来形成＝O；或在A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键时，R1和R2与它们所连接的原子合起来形成任选地被取代的C6芳族环；
m为1或2；
n为0、1、或2；
R4为H、烷基、或
R5为H或烷基；
R6为烷基、-C(＝O)-R11、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环；
R7和R8各自为H或烷基；
R9为H、烷基、-OH、-CH2OCH2-环烷基、-O-烷基、呋喃基、四氢呋喃基、-C(＝O)-呋喃基、-CH2-C(＝O)-吗啉-4-基；-CN、或-N(R5)R6；
R10为H、烷基、芳烷基、杂环、杂芳基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、或和
R11为烷基、环烷基、-NH(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-NH-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或
在某些其它实施方案中，本发明涉及式II的化合物：
或其药学可接受的盐；
其中：
A为H；
Z为-O-或-C(B)(R2)-，条件是，在n为0时，则Z为-C(B)(R2)-；
B为H、烷基、芳基、或杂芳烷基，或者A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，条件是，在A和B形成双键时，R4不是H；
R1为H、烷基、芳基、羟基、或卤素；或A和R1合起来形成＝O，条件是，在A和R1合起来形成＝O时，则Z为-O-；
R3为H、烷基、或卤素；
R2为H、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基、-OR4、-SR4、-N(R5)R6、-ONO2、-CN、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)NH2、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，或者R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环，条件是：
在R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环时，则A和B不存在；
在R2不是-OH时，则B不是烷基、芳基、或杂芳烷基；
在R2为H时，则R1为H、并且A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键；
在R2为-C(＝O)NH2时，则A和B是H且n为0；和
在A为H时，B和R2合起来形成＝O或＝CH(R12)；
m为1、2、或3；
n为0、1、或2；
R4为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或
R5为H、烷基、芳基、或芳烷基；
R6为烷基、芳烷基、杂芳基、-C(＝O)-R11、-C(＝NH)-烷基、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成杂环烷基环；
p为0、1、或2；
R7和R8各自为H或烷基；
R9为H、烷基、-OH、-CH2OCH2-环烷基、-O-烷基、-O-芳基、-ONO2、杂环烷基、杂芳基、-C(＝O)-芳基,-C(＝O)-杂芳基、-CH2-C(＝O)-杂环烷基；烷基杂芳基氧基、-CN、或-N(R5)R6；
R10为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基杂环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NH2、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代芳基杂环烷基、杂芳酰基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、、C(＝O)-杂环烷基、或
R11为烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂环烷基、卤代苯并[1,2,5]氧杂二氮杂唑基、杂芳基杂环烷基、杂环烷基烷基-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或和
R12为–C(＝O)-杂环烷基芳基或C(＝O)-杂环烷基。
本发明部分地涉及药物组合物，所述药物组合物包括：
药学可接受的载体；和上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及在有需要的患者中抑制血管生成的方法，包括对有此需要的患者给予用于抑制血管生成的治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明提供用于治疗其中致病性血管生成是潜在病因的许多疾病和病症的方法。所述方法包括给予组合物，所述组合物包括药学可接受的载体或稀释剂和治疗充分量的上述定义的式I或II的羟基胺化合物，以预防一种或多种与血管生成相关的疾病或病况、延迟其形成、或减少其症状。
本发明还部分地涉及治疗患有涉及血管生成的疾病状态的患者的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予用于抑制病理性血管生成的治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及治疗或抑制患者的肝炎的方法，包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及抑制患者的补体激活的方法，包括对有此需要的患者给予用于抑制患者补体激活的有效量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及治疗患有由补体激活介导的病理学的患者的方法，包括对有此需要的患者给予用于抑制患者补体激活的有效量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及抑制患者的脉络膜小疣形成的方法，包括对有此需要的患者给予用于抑制脉络膜小疣形成的治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及治疗患者的黄斑变性或视网膜病的方法，包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及治疗患者的炎症的方法，包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及治疗患者的血栓形成的方法，包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明还部分地涉及在对患者的化疗疗法显示出化学抗性的细胞中降低或逆转所述化学抗性的方法，包括对有此需要的患者给予治疗充分量的上述定义的式I或II的化合物。
本发明的其它特征和优点可以参考以下的附图、发明详述和实施例来理解。
附图说明
图1描述了在CAM模型中观察到的H2O2对于TEMPOL-H的剂量依赖性影响。
图2描述了在CAM模型中TEMPOL-H抑制氧化应激、b-FGF、和VEG-F诱导的血管生成的抗血管生成效力。
发明内容
本发明一般地涉及羟基胺类化合物、包含这些化合物的药物组合物、和及其药用方法。
如上述和贯穿本公开使用的，除非另有说明，以下术语应该理解为具有以下含义。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有约1-约20个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)任选地被取代的、饱和的、直链或支链的烃基，优选1-约10、更优选1-约6，更优选1-约3个。烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、和2,3-二甲基丁基。如果上下文允许，这种基团可以用例如一个或多个羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氧基、芳基氨基、苄基氧基、苄基氨基、杂环、或YCO-Z官能化，其中Y为O、N、或S，和Z为烷基、环烷基、杂环、或芳基取代基。
如本文中使用的，术语“烯基”是指任选地被取代的烷基基团，具有约2-约10个碳原子和一个或多个双键(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)，其中烷基如前述定义。
如本文中使用的，术语“环烷基”或“碳环”各自是指任选地被取代的、单环、二环、三环、或其它多环脂环系统，具有约3-约20个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)。在一些优选实施方案中，环烷基基团具有约3-约8个碳原子。多环结构可以是桥接的或稠合的环状结构，其中稠合于或桥接于环烷基环的另外的基团可以包括任选地被取代的环烷基、芳基、杂环烷基、或杂芳基环。示例性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、金刚烷基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷基]、和2-[1,2,3,4-四氢-萘基]。
如本文中使用的，术语“杂环烷基”和“杂环”各自是指由环烷基基团构成的任选地被取代的环系统，其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自O、S、N、和NH的杂原子替代，其中环烷基如前述定义。优选具有总共约5-约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的杂环烷基环系统。在其它优选实施方案中，杂环基团可以稠合于一个或多个芳族环。在某些优选实施方案中，杂环烷基部分经环碳原子连接于分子的其余部分。示例性的杂环烷基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、2-氧代-吗啉基、吗啉基、2-氧代-哌啶基、哌啶基(piperadinyl)、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢-环戊烷并[c]吡喃基、1,2,3,4,-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、八氢-[2]吡啶基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2-氧代-咪唑烷基、和咪唑烷基。在某些实施方案中，连接于一个杂原子的两个部分可以合起来形成杂环烷基环，例如在R2和R3与它们所连接的氮原子合起来时，形成杂环烷基环。在这些实施方案的某些中，1或2个杂环烷基环碳原子可以被包含一个(-O-、-S-、-N(R9)-)或两个(–N(R10)-C(＝O)-、或-C(＝O)-N(R10)-)环置换原子的其它部分替代。在包含一个环置换原子的一个部分置换一个环碳原子时，在被该部分置换一个环原子之后得到的环包含与环原子置换之前的环相同个数的环原子。在包含两个环置换原子的部分代替一个环碳原子时，在置换之后得到的环包含比被该部分置换之前的环多一个环原子。例如，在哌啶环的一个环碳原子被–N(R10)-C(＝O)-代替时，得到的环为包含2个环氮原子和除了原来哌啶环的4个其它环碳原子(CH2基团)之外的一个羰基碳的7元环。在某些可选的优选实施方案中，优选的杂环是在环中具有至少一个氧或氮原子的五元、六元和七元环，这其中更优选呋喃基和四氢呋喃基物质。
在某些其它优选实施方案中，杂环烷基为或
如本文中使用的，术语“芳基”是指任选地被取代的、单环、二环、三环、或其它多环芳族环系统，具有约5-约50个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)，优选具有约6-约10个碳。非限制性实例包括例如苯基、萘基、蒽基、和菲基，任选地为被取代的。在某些优选实施方案中，芳基为2-羟基-5-乙酰基苯基、2-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基苯基、3-羟基-2-甲氧基-5-乙酰基苯基、3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基、或4,5-二羟基-2-甲基苯基。在其它优选实施方案中，芳基被至少一个羟基、烷氧基和芳烯基取代。
如本文中使用的，术语“芳烷基”是指任选地被取代的环状系统，包括一个带有芳基取代基的烷基基团并且具有约6-约50个碳原子(以及其中碳原子范围和特定碳原子数的所有组合和再组合)，优选具有约6-约10个碳原子。非限制性实例包括例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。
如本文中使用的，术语“烷氧基”是指任选地被取代的烷基-O-基团，其中烷基如前述定义。在一些优选实施方案中，烷氧基基团的烷基部分具有约1-约4个碳原子。示例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。
如本文中使用的，术语“芳基氧基”是指任选地被取代的芳基-O-基团，其中芳基如前述定义。示例性的芳基氧基基团包括但不限于苯氧基和萘氧基。
如本文中使用的，术语“芳烷氧基”是指任选地被取代的芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前述定义。示例性的芳烷氧基基团包括但不限于苄基氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基。
如本文中使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘部分，优选氟、氯或溴部分，更优选氟、氯或溴部分。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指任选地被取代的芳基环系统，其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自S、O、N和NH的杂原子基团替代，其中芳基如前述定义。杂芳基优选具有总共约5-约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的芳基基团。示例性的杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基、9H-咔唑基(优选9H-咔唑-3-基)、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶、异唑基、和在某些实施方案中，杂芳基优选为四唑基。杂芳基可以经由碳原子或杂原子连接于分子的其余部分。
如本文中使用的，术语“烷基杂芳基氧基”是指被烷基取代的杂芳基-O-环系统，任选地进一步被取代，其中至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自S、O、N、和NH的杂原子基团替代，其中杂芳基和烷基各自如前述定义。优选具有总共约5-约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的杂芳基氧基基团。示例性的杂芳基氧基基团包括但不限于吡咯基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、1,2,4-噻二唑基氧基、嘧啶基氧基、噻吩基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、四唑基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、噻吩基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并呋喃基氧基、吡唑基氧基、吲哚基氧基、嘌呤基氧基、咔唑基氧基、苯并咪唑基氧基、和异唑基氧基。烷基杂芳基氧基可以经由碳原子或杂原子连接于分子的其余部分。在某些优选实施方案中，烷基杂芳基氧基为烷基-[1,2,5]噻二唑-3-氧基。
如本文中使用的，术语“芳基杂环烷基”是指被芳基取代的环状系统，任选地进一步被取代，其由环烷基基团组成，其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自O、S、N、和NH的杂原子基团替代，其中环烷基和芳基各自如前述定义。优选具有总共约11-约29个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳环原子和杂环原子环成员的范围和特定个数的所有组合和再组合)的芳基杂环烷基环状系统。在其它优选实施方案中，所述杂环烷基基团可以稠合于一个或多个芳族环。在某些优选实施方案中，杂环烷基部分经由环碳原子连接于分子的其余部分。示例性的杂环烷基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、2-氧代-吗啉基、吗啉基、2-氧代-哌啶基、哌啶基(piperadinyl)、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢-环戊烷并[c]吡喃基、1,2,3,4,-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、八氢-[2]吡啶基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2-氧代-咪唑烷基、和咪唑烷基，其各自被任选地被取代的苯基、萘基、蒽基菲基、或芘基取代。在这些实施方案的某些中，1或2个杂环烷基环碳原子可以被包含一个(-O-、-S-、-N(R9)-)或两个(–N(R10)-C(＝O)-、或-C(＝O)-N(R10)-)环置换原子的其它部分替代。在包含一个环置换原子的一个部分置换一个环碳原子时，在被该部分置换一个环原子之后得到的环包含与环原子置换之前的环相同个数的环原子。在包含两个环置换原子的部分置换一个环碳原子时，在置换之后得到的环包含比被该部分置换之前的环多一个环原子。例如，在哌啶环的一个环碳原子被–N(R10)-C(＝O)-置换时，得到的环为包含2个环氮原子和除了原来哌啶环的4个其它环碳原子(CH2基团)之外的一个羰基碳的7元环。在某些可选的优选实施方案中，优选的杂环是在环中具有至少一个氧或氮原子的五元、六元和七元环，这其中更优选任选地被取代的呋喃基和四氢呋喃基类。
如本文中使用的，术语“卤代芳基杂环烷基”是指被卤代芳基取代的环状系统，其任选地进一步被取代，其中卤素和芳基杂环烷基如前述定义。示例性的卤素芳基基团包括任选地被取代的卤代苯基、二卤代苯基、卤代萘基等，其中卤代芳基的至少一个卤素为氟、氯、或溴，更优选氟。在某些更优选的实施方案中，卤代芳基杂环烷基为任选地被取代的卤代芳基哌嗪基，更优选为氟代苯基哌嗪基。
如本文中使用的，术语“杂芳基杂环烷基”是指被杂芳基取代的杂环烷基环状系统，其任选地进一步被取代，其中杂芳基和杂环烷基如前述定义。示例性的实施方案包括任选地被取代的吡啶基哌嗪基、嘧啶基哌嗪基、和噻二唑烷基哌啶基。
如本文中使用的，术语“杂芳酰基杂环烷基”是指被杂芳基-C(＝O)-取代的杂环烷基环状系统，其任选地进一步被取代，其中杂芳基和杂环烷基如前述定义。示例性的实施方案包括任选地被取代的呋喃甲酰基哌嗪基。
如本文中使用的，术语“芳烯基”是指被芳基取代的烯基基团，其进一步任选地被取代，其中芳基和烯基如前述定义。示例性的芳烯基基团包括任选地被取代的苯乙烯基(苯基取代的乙烯基)基团，例如4-羟基-3-甲氧基苯乙烯基、 和
如本文中使用的，术语“杂环烷基芳基”是指被杂环烷基取代的芳基基团，其任选地进一步被取代，其中芳基和杂环烷基如前述定义。
如本文中使用的，术语“杂环烷基烷基”是指由具有一个或多个杂环烷基取代基的烷基基团组成的、任选地被取代的环状系统，其中杂环烷基和烷基如前述定义。在一些优选实施方案中，杂环烷基烷基基团的烷基部分具有约1-约3个碳原子。示例性的杂环烷基基团包括但不限于任选地被取代的氮杂环庚烷基甲基、四氢呋喃基乙基、六氢嘧啶基异丁基、四氢噻吩基丙基、哌啶基-2,2-二甲基乙基、吡咯烷基甲基、异唑烷基乙基、异噻唑烷基丙基、吡唑烷基甲基、唑烷基丁基、噻唑烷基异丙基、哌嗪基甲基、2-氧代-吗啉基甲基、吗啉基乙基、2-氧代-哌啶基乙基、哌啶基(piperadinyl)甲基、十氢喹啉基乙基、八氢苯并吡喃基丙基、八氢-环戊烷并[c]吡喃基丁基、1,2,3,4,-四氢喹啉基乙基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基甲基、八氢-[2]吡啶基乙基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基甲基、1,2,3,4-四氢异喹啉基甲基、2-氧代-咪唑烷基乙基、和咪唑烷基甲基。
典型地，被取代的化学部分包括一个或多个代替氢的取代基。示例性的取代基包括例如卤素(例如，F、Cl、Br、I)、烷基、烯基、环烷基、芳烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、杂环烷基、羟基(-OH)、氧代(＝O)、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、硝基(-NO2)、硝基氧基(-ONO2)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、N-取代的氨基(-NHR”)、N,N-二取代的氨基(-N(R”)R”)、羧基(-COOH)、-C(＝O)R”、-OR”、-P(＝O)(烷氧基)2、-C(＝O)OR”、-C(＝O)NHSO2R”、-NHC(＝O)R”、氨基羰基(-C(＝O)NH2)、N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR”)、N,N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R”)R”)、-亚烷基-NH-C(＝NH)(烷基)、-C(＝NH)烷基、-NHC(＝NH)烷基、巯基(-SR”)、-S(＝O)2R”、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR”、-S(＝O)2NR”R”、-SO2NHC(＝O)R”、-NHS(＝O)2R”、-NR”S(＝O)2R”、-CF3、-CF2CF3、-NHC(＝O)NHR”、-NHC(＝O)NR”R”、-NR”C(＝O)NHR”、-NR”C(＝O)NR”R”、-NR”C(＝O)R”等等。在上述取代基中，每个部分R”可以独立地为H、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂环烷基中的任意之一，或者在(R”(R”))连接于氮原子时，R”和R”可以与它们所连接的氮原子合起来，形成4-到8-元的含氮杂环，其中所述杂环烷基环任选地被一个或多个另外的例如-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NH-、-N(烷基)-、或–N(芳基)-基团中断。在某些实施方案中，化学部分被至少一个可选的取代基取代，例如在上文中提供的那些。在本发明中，在化学部分被可选的取代基取代时，可选的取代基不被进一步取代。例如，在R1为烷基部分时，根据本文中前述的“烷基”的定义，其任选地被取代。具体地，在R1为被可选的芳基取代的烷基时，可选的取代基没有进一步被取代。为了进一步说明，2-(α-萘基)乙基(其中乙基为所述烷基部分和α-萘基为可选的芳基取代基)在任选地被取代的烷基的范围内。相比之下，2-(3-氯代苯基)乙基(其中乙基为所述烷基部分和3-卤代苯基为可选的取代基)不在任选地被取代的烷基的范围内，因为可选的芳基取代基不能进一步被另外的化学基团取代。。
如本文中使用的，术语“药学可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过被制成其酸盐或碱盐而进行修饰。药学可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐；等等。所述药学可接受的盐包括由母体化合物所形成的常规的无毒的盐或季铵盐，例如，由无毒的无机酸或有机酸得到的那些。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的那些，无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；以及从有机酸制备的盐，有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、环己胺磺酸、和奎尼酸等等。这些生理学可接受的盐通过本领域中已知的方法制备，例如，用在含水醇中的过量酸溶解游离的胺碱，或者用碱金属碱例如氢氧化物或用胺中和游离的羧酸。
在贯穿本文中描述的化合物可以以可供选择的形式使用或制备。例如，许多含氨基的化合物可以作为酸加成盐来使用或制备。这种盐经常改善化合物的分离和处理性质。例如，取决于试剂、反应条件等，本文中所述的化合物可以作为例如它们的盐酸盐或甲苯磺酸盐来使用或制备。同晶型、所有的手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物、和酸性盐水合物都被考虑在本发明范围内。
如本文中使用的，术语“N-氧化物”是指其中杂芳族环或叔胺的碱性氮原子被氧化，得到带有正电荷的季氮和所连接的带有负电荷的氧原子。
如本文中使用的，术语"水合物"是指与分子形式的水相结合的本发明的化合物，即，其中H-OH键没有断裂，并且可以表示为例如式R·H2O，其中R为本发明的化合物。所给出的化合物可以形成不止一种水合物，包括例如，一水合物(R·H2O)或多水合物(R·nH2O，其中n为大于1的整数)，包括例如二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等，或者半水合物诸如例如R·n/2H2O、R·n/3H2O、R·n/4H2O等，其中n为整数。
如本文中使用的，术语“溶剂合物”是指与分子形式的溶剂相结合的本发明的化合物，即，其中溶剂是配位结合的，并且可以表示为例如式R·(溶剂)，其中R为本发明的化合物。所给出的化合物可以形成不止一种溶剂合物，包括例如一溶剂合物(R·(溶剂))或多溶剂合物(R·n(溶剂))，其中n为大于1的整数)，包括例如二溶剂合物(R·2(溶剂))、三溶剂合物(R·3(溶剂))等等，或者半溶剂合物，诸如例如，R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等等，其中n为整数。本文中的溶剂包括混合的溶剂，例如，甲醇/水，因而，溶剂合物可以在溶剂合物内包含一种或多种溶剂。
如本文中使用的，术语“酸性水合物”是指通过具有一个或多个碱部分的化合物结合至少一个具有一个或多个酸部分的化合物所形成的复合物，或者通过具有一个或多个酸部分的化合物结合至少一个具有一个或多个碱部分的化合物所形成的复合物，所述复合物进一步结合水分子以便形成水合物，其中所述水合物如前述定义，并且R表示本文中上述的复合物。
本发明的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。包括游离酸、游离碱和两性离子在内的化合物的所有形式都被考虑为在本发明范围内。本领域中公知的是，同时包含碱性氮原子和酸性基团的化合物经常以其两性离子形式的平衡状态存在。因此，例如同时包含碱性氮和酸性基团的在本文中描述的任何化合物还包括其相应的两性离子形式。
如本文中使用的，术语“治疗充分量”是指本文中所述的化合物的量，所述量对于抑制、预防或治疗特定的疾病、病症或副作用在治疗意义方面是充分的。因此，例如，对于治疗患有肝炎的受试者而言，对该受试者给药治疗充分量的包括药学可接受的载体和至少一种羟基胺化合物或其酯衍生物的组合物。治疗充分量会提供肝脏或胆汁组织的局部化的或系统性的炎症在临床上显著减少，或者抑制肝炎的发病或进展等。所述组合物对于处置慢性肝炎和急性肝炎、以及传染性肝炎和非传染性肝炎是有效的，并且可以对任何动物给药，特别是哺乳动物例如狗、猫、大鼠、小鼠、兔、马、猪、牛、羊、和驴，并且优选对人给药。
组合物的治疗充分量可以取决于许多变量，包括但不限于受试者的种类、人种、大小、高度、重量、年龄、总体健康状况，制剂的类型、给药的模式或方式、或者肝炎或其它相关病况的严重程度。所述治疗充分量可以由本领域技术人员使用常规的优化技术以及医师的熟悉和有见识的判断和对于本领域技术人员来说显而易见的其它因素来常规地确定。优选地，本文中提供的治疗充分量会提供治疗性利益，而不产生对受试者的显著的毒性。
药物或化合物的毒性和治疗效能可以通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药学操作来测定，例如，用于测定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中为治疗充分的剂量)。毒性效能和治疗效能之间的剂量比例是治疗指数，其可以表示为比值LD50/ED50。优选表现出大的治疗指数的药物或组合物。优选这种药物或组合物的剂量落入包括ED50在内的循环浓度范围内，而只有很少的毒性或没有毒性。所述剂量可以在这个范围内有所变化，这根据使用的剂型和利用的给药途径的不同而异。
对于在本发明的方法中使用的组合物，最初可以从体外试验例如细胞培养试验估算治疗充分剂量。例如，可以在动物模型中制定剂量，以便获得循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养物中确定的IC50(即，实现破骨细胞形成或激活的半数最大抑制时的组合物浓度)。这种信息可用于在特定的受试者例如人中更精确地确定有用的剂量。治疗医生可以根据毒性、或根据器官功能异常来终止、中断、或调节给药，并且如果临床响应不充分，还可以根据需要调节治疗，以便改善临床响应。
如本文中使用的，术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断内适合接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或其它问题或并发症并具有合理的利益/危险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文中使用的，术语“与…联合”、“联合治疗”和“组合产物”，在某些实施方案中，是指对患者并行给药一种或多种另外的抗血管生成剂物和式I或II的化合物。在联合给药时，可以将各个组分同时或以任何顺序在不同的时间点连续地给药。因此，各个组分可以分别给药，但是在时间上充分地接近，以便提供期望的治疗效果。
如本文中使用的，术语“剂量单位”是指适合于作为用于要治疗的特定个体的单一剂量的物理上离散的单元。每个单元可以包含与所需的药物载体相结合的经计算用于产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格受(a)活性化合物的独特特征和要实现的特定的治疗效果、和(b)配制这种活性化合物的领域的固有限制的支配。
如本文中使用的，术语"血管生成"是指有新的血管生成到组织或器官中。在正常生理条件下，人或动物只在非常特定的受限情况下才发生血管生成。例如，通常在伤口愈合，胎儿和胚胎发育，和黄体、子宫内膜和胎盘形成时观察到血管生成。术语“内皮”在本文中定义为在浆膜腔、淋巴管、和血管里层的扁平细胞的薄层。这些细胞在本文中被定义为“内皮细胞”。术语“内皮抑制活性”一般说来是指分子抑制血管生成的能力。在各种阶段抑制内皮细胞增殖还导致对血管生成的抑制(Albo,等人，2004、CurrPharmDes.10(1):27-37)。
许多疾病或不利病况与血管生成有关。这种疾病或病症的实例包括但不限于(1)肿瘤疾病，例如乳癌、头癌、直肠癌、胃肠道癌、肺癌、支气管癌、胰腺癌、甲状腺癌、睾丸或卵巢癌、白血病(例如，急性髓性白血病)、窦性天然杀伤/T细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、或前列腺癌；(2)过度增殖疾病，例如，由非癌性细胞(即，非肿瘤细胞)响应于特定的生长因子产生过多所引起的病症，例如银屑病、子宫内膜异位症、动脉粥样硬化、系统性狼疮和良性生长障碍例如前列腺增生和脂肪瘤；(3)作为传染性疾病的结果的细胞增殖，例如单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染和巴尔通氏体病(在南美洲发现的细菌感染)；(4)关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎；(5)慢性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和克隆病；和(6)其它病况，包括儿童疾病、血管瘤、以及遗传性疾病例如奥-韦-朗病、或遗传性出血性毛细血管扩张症。
本发明人已经测定到，可以通过给予式I或II的羟基胺化合物来改善血管生成以及涉及血管生成的疾病或病症。这个判断部分地通过使用血管生成的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型得到，其流程阐述在实施例中。
在说明书和实施例中可以使用以下缩写∶HAV：甲型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HDV：丁型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HFV：F型肝炎病毒；HGV：G型肝炎病毒。
术语“治疗”或“处理”是指在损伤、病理学或病况的衰减或改进方面的任何成果或成功的迹象，包括任何客观或主观的参数，例如症状的减少、症状缓解、减弱，或使得患者对损伤、病理学、或病况更能够忍受，延缓退化或下降的速率，使得退化的终点不那么致受试者虚弱，改善受试者的身体或精神健康，或延长存活的时间。症状的治疗或改进可以基于客观的或主观的参数，包括身体检查、神经病学检查、和/或精神病学评价的结果。本文中使用的术语“治疗”包括预防(例如，预防性治疗)、治愈型治疗或姑息型疗法，并且本文中使用的“处理”也包括预防型、治愈型和姑息型处理。
“肝炎”是指肝脏或胆管系统的任何临床上重要的炎症，与病因学无关。“急性肝炎”是指任何短期(不到六个月)或最初阶段的肝脏炎症，例如肝炎病毒感染的初期。“慢性肝炎”是指持续六个月或更久的任何肝脏炎症。“传染性肝炎”是指可以传染给其他人的任何肝脏炎症。典型地，传染性肝炎是由微生物引起的，例如病毒(例如，HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、HFV、HGV、巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、和水痘-带状疱疹病毒等)、细菌、原生动物、或酵母菌。“非传染性肝炎”是指不能传染给其他人的任何肝脏炎症，例如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、毒物/药物诱导的肝炎和肉芽肿性肝炎等。生物学结果或治疗可以包括但不限于通过本领域中适合的任何手段确定的对受试者的传染性肝炎和非传染性肝炎的治疗。
术语“胆管系统”或“胆组织”是指产生、转运、存储、和释放胆汁到小肠中的器官和管道系统。该术语包括肝脏、胆囊、和胆管：胆囊管、肝胆管、肝总管、胆总管、和胰管。
“病因学”是指疾病、病症、或病理学的原因或来源。
“病理学”是指自正常状态的结构性和功能性的偏离，其构成病症、疾病、或疾病状态的开始或进展，或者成为特定的病症或疾病的特征。
“脉络膜小疣”是指蓄积在视网膜色素上皮(RPE)的基底膜和脉络膜基底膜的内部胶原样层之下的任何细胞外沉积物。
如本文中使用的，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，更优选人。
在任何变量在任何组成部分或任何化学式中出现不止一次时，其在每种情况中的定义独立于其在其它情况中的定义。取代基和/或变量的组合只在这种组合产生稳定化合物的情况下才是被允许的。
认为本文中使用的化学式和命名正确地和准确地反映要表示的化合物。然而，本发明的性质和价值完全或部分地不取决于这些化学式的理论上的正确性。因此，应该理解，在本文中使用的被归属于相应表示的化合物的化学式以及化学名称不以任何方式限制本发明，包括将其限制于任何特定的互变异构形式或任何特定的光学或几何异构体，除非明确地限定这种立体化学。
因此，本发明部分地涉及式I的化合物：
或其药学可接受的盐；
其中：
A和B各自为H，或者合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，条件是，在A和B形成双键时，R4不是H；
Z为-O-或-C(B)(R2)-，条件是，在n为0时，则Z为-C(B)(R2)-；
R1和R3各自独立地为H、烷基、或卤素；
R2为卤素、-OR4、-N(R5)R6、-CN、-(C＝O)NH2、或–C[(R7)(R8)]mR9，或者在A为H时，B和R2合起来形成＝O；或在A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键时，R1和R2与它们所连接的原子合起来形成任选地被取代的C6芳族环；
m为1或2；
n为0、1、或2；
R4为H、烷基、或
R5为H或烷基；
R6为烷基、-C(＝O)-R11、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环；
R7和R8各自为H或烷基；
R9为H、烷基、-OH、-CH2OCH2-环烷基、-O-烷基、呋喃基、四氢呋喃基、-C(＝O)-呋喃基、-CH2-C(＝O)-吗啉-4-基；-CN、或-N(R5)R6；
R10为H、烷基、芳烷基、杂环、杂芳基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、或和
R11为烷基、环烷基、-NH(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-NH-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或
因此，本发明还部分地涉及式II的化合物：
或其药学可接受的盐；
其中：
A为H；
Z为-O-或-C(B)(R2)-，条件是，在n为0时，则Z为-C(B)(R2)-；
B为H、烷基、芳基、或杂芳烷基，或者A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，条件是，在A和B形成双键时，R4不是H；
R1为H、烷基、芳基、或卤素；或A和R1合起来形成＝O，条件是，在A和R1合起来形成＝O时，则Z为-O-；
R3为H、烷基、或卤素；
R2为H、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基、-OR4、-SR4、-N(R5)R6、-ONO2、-CN,_-C(＝O)-芳烷基、-C(＝O)NH2、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，或R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环，条件是：
在R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环时，则A和B不存在；
在R2不是-OH时，则B不是烷基、芳基、或杂芳烷基；
在R2为H时，则R1为H、并且A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键；
在R2为-C(＝O)NH2时，则A和B是H，并且n为0；和
在A为H时，B和R2合起来形成＝O或＝CH(R12)；
m为1、2、或3；
n为0、1、或2；
R4为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或
R5为H、烷基、芳基、或芳烷基；
R6为烷基、芳烷基、杂芳基、-C(＝O)-R11、-C(＝NH)-烷基、或-S(＝O)2-R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成杂环烷基环；
p为0、1、或2；
R7和R8各自为H或烷基；
R9为H、烷基、-OH、-CH2OCH2-环烷基、-O-烷基、-O-芳基、-ONO2、杂环烷基、杂芳基、-C(＝O)-芳基,-C(＝O)-杂芳基、-CH2-C(＝O)-杂环烷基；烷基杂芳基氧基、-CN、或-N(R5)R6；
R10为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基杂环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NH2、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代芳基杂环烷基、杂芳酰基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、、C(＝O)-杂环烷基、或
R11为烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂环烷基、卤代苯并[1,2,5]氧杂二氮杂唑基、杂芳基杂环烷基、杂环烷基烷基-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或和
R12为–C(＝O)-杂环烷基芳基或C(＝O)-杂环烷基。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物具有上述的式I或II的结构，条件是所述式I或II的化合物不是1,4-二羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮、1-羟基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-3-酮、2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1,3-二醇、3-羟基甲基-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-溴-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1,4-二醇、3-溴-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-醇、3-氯-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1,4-二醇、1-羟基-4-甲烷磺酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-氯-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、3-溴-1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮、3-氯-1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮、1-羟基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-3-酮、4-溴-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基-4-吗啉-4-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-醇、3-乙氧基甲基-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N,N-二甲基氨基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N,N-二乙基氨基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-叔丁基氨基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-吡咯烷基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-哌啶基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、或2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-羟基-3-甲酰胺。
在某些其它优选实施方案中，本发明的化合物具有本文中上述式I或II的结构，条件是所述式I或II的化合物不是1,4-二羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶、1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮、1-羟基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-3-酮、2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1,3-二醇、3-羟基甲基-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-溴-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1,4-二醇、3-溴-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-醇、3-氯-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1,4-二醇、1-羟基-4-甲烷磺酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-氯-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、3-溴-1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮、3-氯-1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮、4-溴-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基-4-吗啉-4-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-醇、3-乙氧基甲基-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N,N-二甲基氨基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N,N-二乙基氨基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-叔丁基氨基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-吡咯烷基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、3-(N-哌啶基甲基)-2,2,5,5-四甲基-2,5-二氢-吡咯-1-醇、1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺、或2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-羟基-3-甲酰胺。
在式I或II化合物的某些优选实施方案中，A和B各自为H。在其它优选实施方案中，A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，条件是，在A和B形成双键时，R4不是H。
在式I或II化合物的一些优选实施方案中，Z为-C(B)(R2)-。
在式I或II化合物的其它优选实施方案中，R1和R3各自为H。在其它优选实施方案中，R1和R3中的至少一个为烷基或卤素。
在式I或II化合物的某些优选实施方案中，R2为卤素、-OR4、-N(R5)R6、-(C＝O)N(R5)R6、或–C[(R7)(R8)]mR9，更优选-OR4、-N(R5)R6、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，更优选-OR4、-N(R5)R6、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，最优选-OR4、-N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9。
在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，R2为C(＝O)NH2。
在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子合起来形成任选地被取代的C6芳族环。
在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，m为1。
在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，n为0或1，更优选其中n为1。或者，在式I或II的化合物的一些实施方案中，n为0。
其中n为1的代表性的式I或II的化合物包括：
和
其中n为0的代表性的式I或II的化合物包括：
和
在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，R4为烷基、或更优选
在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R5为H。
在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，R6为烷基、-C(＝O)-R11、或-S(＝O)2-R11，更优选-C(＝O)-R11、或-S(＝O)2-R11。
在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环。
在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R7和R8中的至少一个为H。
在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，R9为-OH、-CH2-C(＝O)-吗啉-4-基；或-N(R5)R6。
在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，R10为H、吗啉基、卤素、或
在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，R11为烷基、环烷基、-NH(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-NH-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或更优选烷基、环烷基、或或者，在式I或II的化合物的一些实施方案中，R11为-NH(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)或-NH-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)。
在式I或II的化合物的某些优选实施方案中，式I或II的化合物是：
4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)吗啉；
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
2,2,3,5,6,6-六甲基-哌啶-1,4-二醇；
N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)吗啉-4-甲酰胺；
4-氰基-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1-羟基-4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,1,3,3-四甲基二氢异吲哚-2-羟基-5-甲酸；
3,3,5,5-1-羟基-四甲基吗啉；
1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
1-羟基-1,2,3,6-四氢-2,2,6,6-四甲基吡啶-4-基)甲醇；
N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-吗啉基丙酰胺；
4,5-二羟基-2-甲基-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-羟基-2,2,6,6-四甲基-4-(2H-四唑-5-基)哌啶；
N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺；
4-(4-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)甲醇；
(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲醇；
1-羟基-1,2,3,6-四氢-2,2,6,6-四甲基吡啶；
((1-羟基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)吗啉；
1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-酮；或
N-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；
或其药学可接受的盐。
在式I或II的化合物的一些优选实施方案中，式I或II的化合物作为其盐酸盐存在。
在式I或II的化合物的其它优选实施方案中，所述化合物为4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉或其药学可接受的盐。
在式II化合物的某些优选实施方案中，A为H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，Z为-O-。在式II化合物的其它优选实施方案中，Z为-C(B)(R2)-。
在式II化合物的其它优选实施方案中，B为H、烷基、芳基、或杂芳烷基，更优选H、烷基、或芳基，更优选H或芳基，更优选H。在其它优选实施方案中，B为烷基或芳基。
在式II化合物的其它优选实施方案中，A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键，更优选条件是，在A和B形成双键时，R4不是H。
在式II化合物的其它优选实施方案中，R1为H、烷基、芳基、或卤素，更优选H、烷基、或芳基，更优选H或芳基，更优选H。
在其它优选实施方案中，A和R1合起来形成＝O，更优选条件是，在A和R1合起来形成＝O时，则Z为-O-。
在式II化合物的某些实施方案中，R3为H、烷基、芳基、或卤素，优选H、芳基、或烷基，更优选H或芳基，更优选H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R2为杂芳基、-OR4、-N(R5)R6、-ONO2、-(C＝O)N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9。在其它优选实施方案中，R2为芳基、-OR4、-N(R5)R6、-C(＝O)-芳烷基或-C[(R7)(R8)]mR9，更优选芳基、-OR4、-N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，更优选-OR4、-N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)]mR9，更优选-OR4、或-N(R5)R6，更优选-OR4。在某些优选的可选实施方案中，R1和R2中的至少一个为芳基，更优选二者同时独立地为芳基。
在式II化合物的其它优选实施方案中，R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环。在某些更优选的实施方案中，在R1和R2与将它们连接在一起的原子合起来形成芳基环时，则A和B不存在；或在R2不是-OH时，则B不是烷基、芳基、或杂芳烷基；或在R2为H时，则R1为H、并且A和B合起来在它们所连接的环原子之间形成双键；或在R2为-C(＝O)NH2时，则A和B为H且n为0；或在A为H时，B和R2合起来形成＝O或＝CH(R12)。
在式II化合物的一些实施方案中，m为1、2、或3，优选1或2。
在式II化合物的某些实施方案中，n为0、1、或2；优选为0或1，更优选为1。或者，优选n为0。
在式II化合物的其它实施方案中，p优选为1或2。或者，p优选为0。
在式II化合物的其它优选实施方案中，R4为H、烷基、芳基、或杂芳基，更优选H或烷基，更优选H。或者，优选地，R4为更优选在其它实施方案中，R4为H、烷基、芳烷基、杂芳基、或
在式II化合物的其它优选实施方案中，R5为H。
在式II化合物的某些优选实施方案中，R6为芳烷基、-C(＝O)-R11、-C(＝NH)-烷基、或-S(＝O)2-R11，更优选-C(＝O)-R11、-C(＝NH)-烷基、或-S(＝O)2-R11，更优选-C(＝O)-R11或-S(＝O)2-R11。在其它实施方案中，R6为-C(＝O)-R11或-S(＝O)2-R11。
在式II化合物的其它优选实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成杂环烷基环，优选5或6元杂环烷基，其中杂环烷基环碳原子之一独立地任选地被O-、-S-、-NH-、或N-烷基代替。
在式II化合物的其它优选实施方案中，R7和R8各自为H或烷基，条件是，R7和R8中的至少一个为H，更优选其中R7和R8都是H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R9为-OH、-O-芳基、烷基杂芳基氧基；更优选–OH。
在式II化合物的某些优选实施方案中，R10为烷基、芳基、芳基杂环烷基、杂环烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤素、卤代芳基杂环烷基、杂芳酰基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、C(＝O)-杂环烷基、或更优选杂环烷基、或
在式II化合物的其它优选实施方案中，R11为烷基、芳基、芳烯基、杂环烷基、卤代苯并[1,2,5]氧杂二氮杂唑基、杂芳基杂环烷基、杂环烷基烷基-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或更优选烷基、芳基、杂环烷基、芳烯基或杂芳基，更优选烷基。在某些优选实施方案中，R11为烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、杂环烷基、-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)、-(4,5-二羟基-2-甲基苯基)、或更优选烷基、芳烯基、或
在式II化合物的其它优选实施方案中，R12为–C(＝O)-或杂环烷基芳基。
在式II化合物或包含那些化合物的组合物的一些优选实施方案中，所述化合物为：
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
1,3-二羟基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷；
2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1-羟基-1H-吡咯-3-基)甲醇；
4,5-二羟基-2-甲基-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-羟基-2,2,6,6-四甲基-4-(2H-四唑-5-基)哌啶；
N-羟基-3,3,5,5-四甲基吗啉-2-酮；
1,4-二羟基-4-正丁基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-二羟基-4-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
4-苄基氧基-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
5-(2,5,-二氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-羟基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲醛；
1-羟基-2,3,6-三氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,2,6,6-四甲基哌啶；
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑；
4-(4-(1-羟基2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)硫代吗啉；
4-(4-氟苯基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇；
4-O-硝基-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-双(1-羟基-2,26,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪；或
3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2H-色烯-2-甲酰胺；
或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐。更优选地，所述化合物或包含那些化合物的组合物为：
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
1,3-二羟基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷；
2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1-羟基-1H-吡咯-3-基)甲醇；
1,4-二羟基-4-正丁基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-二羟基-4-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
5-(2,5,-二氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-羟基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲醛；和
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑；
或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐。更优选地，所述化合物或包含那些化合物的组合物为：
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
1,4-二羟基-4-正丁基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-二羟基-4-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶；或
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑；
或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐。
在式II化合物或包含那些化合物的组合物的其它优选实施方案中，所述化合物为：
1-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
1,3-二羟基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷；
2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1-羟基-1H-吡咯-3-基)甲醇；
1,4-二羟基-3-溴-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-二羟基-4-正丁基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-二羟基-4-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
5-(2,5,-二氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-羟基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲醛；或
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑；
或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐。更优选地，所述化合物或包含那些化合物的组合物为：
1-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
1,4-二羟基-4-正丁基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1,4-二羟基-4-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶；或
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑；
或其药学可接受的盐，优选其盐酸盐。
用于本发明方法的化合物可以作为前体药物形式存在。如本文中使用的，“前体药物”意在包括任何共价键合的载体，在将这种前体药物对哺乳动物受试者给药时，其在体内释放活性的母体药物，例如，式I或II的活性母体药物或用于本发明方法中的其它式子的活性母体药物或化合物。因为已知前体药物增强药物的许多合乎需要的性质(例如，溶解度、生物利用度、生产等)因此，如果需要，用于本发明方法的化合物可以以前体药物形式递送。因此，本发明考虑了递送前体药物的方法。用于本发明的化合物(例如式I或II)的前体药物可以通过对存在于化合物中的官能团进行修饰来制备，使得所述修饰在常规的操作或在体内裂解为母体化合物。
因此，前体药物包括例如其中羟基、氨基、或羧基被键合于任何基团的本文中所述的化合物，所述基团在将前体药物对哺乳动物受试者给药时裂解，以分别形成游离的羟基、游离的氨基、或羧酸。实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸化物、甲酸化物、和苯甲酸化物衍生物；和烷基、碳环、芳基、和烷基芳基酯，例如甲基乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯、环丙基酯、苯基酯、苄基酯、和苯乙基酯、等等。
用于本发明方法的化合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备。所述化合物可以通过例如如下所述的方法或本领域技术人员理解的所述方法的变体来合成。涉及本发明公开的所有工艺都被考虑为异任何规模实践，包括毫克、克、数克、千克、数千克或商业的工业规模。
如上述详述讨论的，用于本发明方法的化合物可以包含一个或多个被不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋的形式分离。因此，考虑了结构的所有的手性形式、非对映体形式、外消旋形式和所有的几何异构形式，除非具体地指出了特定的立体化学或同分异构形式。如何制备和分离这种光学活性形式是本领域中公知的。例如，可以通过如下的标准技术分离立体异构体混合物，所述标准技术包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相、和手性色谱法，优先盐形成，重结晶等；或者从手性的起始原料进行手性合成或通过目标手性中心的故意合成。
应该理解，存在的官能团可以在合成过程中包含保护基。保护基本身已知可以选择性地被添加给官能度(例如，羟基基团和羧基基团)并且选择性地从官能度(例如，羟基基团和羧基基团)将其除掉。这些组类存在于化合物中以便使这种官能度对该化合物要暴露的化学反应条件为惰性的。本发明可以使用多种保护基中的任意种类。优选的保护基包括苄基氧基羰基基团和叔丁基氧基羰基基团。优选的羟基保护基包括苄基叔丁基二甲基甲硅烷基基团。可以用于本发明的其它优选的保护基描述在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3d.Ed.,Wiley&Sons,1991中。
优选将化合物与根据所选的给药途径和标准药学实践选择的药用载体相结合，所述标准药学实践如例如在Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,Easton,PA,1980)中所描述的，所述文献的公开被全文并入本文作为参考。
尽管本发明的化合物可以作为纯的化合物给药，但是优选将活性成分作为药物组合物提供。因此，本发明另外提供药物组合物，其包括一种或多种本发明的大麻素受体调节剂化合物(例如，式I或II的化合物)以及用于所述化合物的一种或多种药学可接受的载体，和可选的其它治疗用和/或预防用成分。所述载体在与组合物的其它成分相容并且不对其接受者有害的意义上必须是可接受的。
根据本发明的某些实施方案，本发明的组合物和方法可以另外包括抗血管生成剂，优选其中所述抗血管生成剂为抗氧化剂、VEGF拮抗剂、bFGF拮抗剂、NOS拮抗剂、或其组合。根据本发明的其它实施方案，本发明的组合物和方法可以另外包括化疗剂，优选其中所述化疗剂为多柔比星。
根据本发明的其它实施方案，用于治疗或抑制患者的肝炎的所述组合物和方法包括对有此需要的患者给予治疗充分量的式I或II的羟基胺化合物。给药的量对于治疗、抑制、或延缓肝炎的进展是充分的。在本发明的一些方面中，将本发明的组合物与其它抗肝炎药或抗炎药、或与抗氧化剂协同地使用。
本发明的方法还可以利用包括药学可接受的载体或稀释剂以及具有N-羟基哌啶部分的羟基胺化合物的组合物，所述N-羟基哌啶部分对应于与溶解度调节部分结合的式I或II的化合物，所述化合物在25℃的水中具有最低为约0.25重量％的溶解度和在25℃下的水/辛醇分配系数最小为约5。所述组合物可具有在生物学组织中的条件下(例如在眼睛中的条件下)可从化合物裂解掉的N-羟基哌啶部分。基本上包含式I或II的羟基胺部分的所述部分可以发生酶促裂解。
根据本发明的一些实施方案，用于治疗受试者的由补体激活介导的病理学的本发明的组合物和方法和/或通过对受试者给予组合物来抑制受试者的脉络膜小疣形成的方法包括药学可接受的载体和式I或II的羟基胺化合物，所述式I或II的羟基胺化合物的量分别对于治疗由补体激活介导的病理学和/或对于抑制脉络膜小疣形成是治疗充分的。可以通过本发明的组合物和方法治疗的眼科病理学的实例包括视网膜病和年龄相关的黄斑变性(AMD)。此外，显而易见的是，慢性炎症(例如起因于补体激活)为老年的许多重要疾病的因素。因此，可以通过本发明的组合物和方法治疗的其它病理学包括年龄相关病症，例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、ALS和多发性硬化、动脉粥样硬化、心脏病、皮肤弹性组织变性、肾小球基底膜疾病和许多的淀粉样变性病，仅举几个例子。所述组合物和方法可用于任何动物，优选用于哺乳动物，最优选用于人类。
本发明的化合物通过医学领域中公认的任何常规技术以有效量给药。在包括例如式I或II的化合物的本发明方法中所使用的化合物可以通过使得活性剂接触患者体内的活性剂作用位置的任何方式给药。化合物可以通过可用于药物的任何常规方法作为单独的治疗剂或作为治疗剂的组合给药。例如，它们可以作为药物组合物中的唯一的活性剂给药，或者可以将它们与其它治疗活性成分组合使用。
本发明的化合物可以以适合于所选的给药途径(例如，口服或非肠道给药)的多种形式对哺乳动物宿主给药。在这方面的非肠道给药包括通过以下途径给药：静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、眼内给药、滑膜内给药、包括透皮在内的透上皮给药、经眼给药、舌下给药和经颊给药；包括经眼在内的局部给药、经皮给药、眼睛给药、直肠给药、和通过吹入进行的经鼻吸入、气雾剂和直肠系统给药。
可以根据本领域中适合的任何方式制备固体形式。例如，通过将组合物与适合的稀释剂混合并且将适当量的混合物填充在胶囊中来制备胶囊。片剂通过直接压片、通过湿法成粒或通过干法成粒来制备。它们的制剂通常包含除化合物之外的稀释剂、粘合剂、润滑剂、和崩解剂。稀释剂的非限制性实例包括各种类型的淀粉、纤维素、结晶纤维素、微晶纤维素、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠、和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。片剂粘合剂的非限制性实例包括淀粉、明胶和糖，例如乳糖、果糖、葡萄糖等。还可以使用天然的和合成的树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等。还可以将聚乙二醇、以及纤维素和蜡用作粘合剂。
可以在片剂制剂中使用润滑剂，用于预防片剂冲头粘附在模口中。润滑剂可以选自光滑的固体，例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在被润湿时膨胀以便使片剂破裂并且释放化合物的物质，包括淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、胍尔豆胶、桔浆、羧基甲基纤维素、和十二烷基硫酸钠。片剂可以用作为调味剂和密封剂的糖进行包衣，或用成膜保护剂进行包衣，以便调节片剂的溶出性质。化合物还可被配制成咀嚼片，如本领域中现在公认的，在制剂中使用大量味道可口的物质例如甘露醇。
还包括液体制剂和在即将使用之前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、浆剂和乳剂。液体制剂可以通过常规方法使用药学可接受的添加剂来制备，所述药学可接受的添加剂例如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪或油类)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如，杏仁油、油性的酯类、或精馏的植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。这些制剂可以包含除活性剂之外的着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。组合物可以是粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物(例如无菌水、盐水溶液、或酒精)构造。
用于局部给药的组合物包括例如适合于渗透通过皮肤的液体或凝胶制剂，例如霜剂、擦剂、洗剂、膏剂或糊剂，以及适合于对眼睛、耳或鼻递送的滴剂。
在某些实施方案中，本发明的组合物包括霜剂、滴剂、擦剂、洗剂、膏剂和糊剂，为用于外用的液体或半固体组合物。这种组合物可以通过将单独的粉未形式的活性成分或在含水或不含水流体中的溶液或悬浮液与油脂性或非油脂性的基质混合来制备。所述基质可以包括复杂的烃类例如甘油、各种形式的石蜡、蜂蜡；粘胶；无机油或食油或脂肪酸；或大粒凝胶。这种组合物可以另外包括适合的表面活性物质例如表面活性剂，和助悬剂例如琼脂、植物树胶、纤维素衍生物，和其它成分例如防腐剂、抗氧化剂等。
所述组合物还可被配制为用于注射到受试者体内。对于注射剂而言，本发明的组合物可以在含水溶液(例如水或酒精)中配制，或在生理学相容的缓冲液(例如汉克液、林格氏液、或生理盐水缓冲液)中配制。所述溶液可以包含配制剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射制剂还可被制备为固体形式的制剂，其用于例如在使用之前通过用适合的媒介物(例如，无菌水、盐水溶液、或酒精)重构而在即将使用之前转化为适于注射的液体形式制剂。
所述组合物还可被配制在持续释放媒介物中或配制为储库型制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)、或通过肌肉注射进行给药。因此，例如，化合物可以与适合的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物(例如微溶的盐)配制。脂质体和乳剂是适合用作用于疏水性媒介物的载体或用于亲水性药物的载体的递送媒介物的公知实例。
所述组合物可以另外包括一种或多种抗氧化剂。示例性的还原剂包括巯基丙酰基甘氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、β-巯基乙基胺、谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、亚硫酸盐、或焦亚硫酸钠、或类似的物质。另外，抗氧化剂还可以包括天然抗氧化剂，例如维生素E、维生素C、叶黄素(leutein)、黄嘌呤、胡萝卜素、和矿物质例如锌和硒。
根据需要，这些另外的化合物的给药可以与羟基胺化合物的给药同时进行，或者可以以前后的方式在给药羟基胺化合物之前或之后给药。可以设计任何适合的规程，从而将被包括在联合治疗中的各种化合物在彼此相距几分钟、几小时、几天、或几周内给药。以周期性规程重复给药也被考虑为在本发明范围内。
另外，本发明的方法包括联合治疗。在本发明的一些实施方案中，将羟基胺或衍生物与本领域中已知可用于治疗与致病性血管生成有关的疾病或病症的另外的化合物一起给药。所述本领域中已知的另外的化合物可以与羟基胺化合物同时给药，或者可以顺序地给药。
例如，羟基胺化合物可以与一种或多种另外的抗血管生成剂联合给药。一般说来，抗血管生成剂可以是任何已知的血管生成剂的抑制剂或下调物或是由血管生成剂促进的细胞信号传导途径的抑制剂，包括但不限于软骨衍生的因子、抑制生血管的甾族化合物、抑制生血管的维生素D类似物、血管抑素、血管内皮抑素、和verostatin。有一些抗血管生成剂被认为是影响特定的血管生成因子，例如，血管生成因子血管生成素。对于血管生成素为特异性的抗血管生成剂包括结合血管生成素的单克隆抗体、人胎盘核糖核酸酶抑制剂、肌动蛋白、和相当于血管生成素的羧基末端区域的合成肽。本文中还考虑了微生物来源的抗血管生成剂。这种药物包括蒽环类、15-脱氧精胍菌素、D-青霉胺、埃坡霉素(eponemycin)、烟曲霉素、杀草霉素A、雷帕霉素和新霉素。术语“新霉素”是指由新霉素A、B和C组成的抗生素复合物，所述新霉素A、B和C合起来又称为新链丝菌素(Mycifradin)、Myacyne、弗氏霉素、新霉素(Neomin)、新霉素(Neomas)、Pimavecort、VonamycinPowderV、及其类似物。
本发明的药物组合物可以任选地包括一种或多种抗肿瘤药，包括但不限于生物碱类，例如多西他赛、依托泊苷、托替坎(trontecan)、紫杉醇、替尼泊苷、拓扑替康、长春碱、长春新碱、和长春地辛；烷化剂，例如白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、氮丙啶、苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派、六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥(chloraphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、培磷酰胺、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀、卡莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；抗生素和类似物，例如阿克拉霉素放线菌素F1、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、三甲曲沙、克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫唑鸟嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氮尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；左旋天冬醯胺；免疫调节剂，例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰白细胞素-2、蘑菇多糖、丙帕锗、PSK、罗喹美克、西佐喃、乌苯美司；铂复合物，例如卡铂、顺铂、米铂、奥沙利铂；阿西拉琼(aceglarone)；安吖啶；比生群；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；芬维A胺；硝酸镓；羟基脲；氯尼达明；米替福新；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；芬那美特；鬼臼酸2-乙基-酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；索布佐生；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuzonicacid)；三亚胺醌；2,2',2"三氯三乙基胺；氨基甲酸乙酯；抗肿瘤激素或类似物，例如卡普睾酮、屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯(testolacone)、氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、屈洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、福美坦、来曲唑、磷雌酚、己烷雌酚、聚磷酸雌二醇、布舍瑞林、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、氯地孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮；卟吩姆钠；巴马司他(batimastar)；和亚叶酸。关于可以构成本发明的药物组合物的这些和其它抗肿瘤剂的描述，参见TheMerckIndex，第12版。
本发明的治疗用化合物可以单独或与药学可接受的载体组合对患者给药。如上所述，活性成分和载体的相对比例可以通过例如化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径和标准药学实践来决定。
病理性的血管生成或内皮细胞增殖已经涉及许多疾病或病况，包括如上述详细列出的过度增殖性疾病和肿瘤疾病和炎症性疾病和病症。本发明的方法可以适合于治疗其中血管生成是病因之一的任何病况。组合物可以通过通常用于药物给药的任何途径给药。这种途径包括但不限于口服、局部、非肠道和吸入。非肠道递送可以是腹膜内、静脉内、口周、皮下、肌肉内、动脉内等。公开的组合物可以以常规的剂型给药，所述剂型通过与标准的药学可接受的载体根据本领域中已知的操作来制备。这种组合可以涉及将适当的成分例如混合、造粒、压缩和溶解的操作。
药学可接受的载体的形式和性质由与其组合的活性成分的量、给药途径、和其它公知变量来控制。活性成分可以是一种本发明的化合物(即，羟基胺或其酯衍生物)。如本文中使用的，术语"载体"是指用于制备药物组合物混合物的稀释剂、赋形剂等。术语“药学可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它通常已知的药典中列举用于动物(优选用于人)的。这种药学可接受的载体或稀释剂和制备方法是本领域中公知的(参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,MeadePublishingCol.,Easton,Pa.，最新版本；theHandbookofPharmaceuticalExcipients,APhApublications,1986)。
药学可接受的载体可以是例如液体或固体。液体载体包括但不限于水、盐水、缓冲盐水、葡萄糖溶液，优选生理学相容的缓冲液例如汉克液或林格氏液、生理盐水、包括盐水和葡萄糖的混合物、和肝素化的柠檬酸钠-柠檬酸-葡萄糖溶液等，优选为无菌形式。示例性的固体载体包括琼脂、阿拉伯胶、明胶、乳糖、硬脂酸镁、果胶、滑石等。
组合物的给药可以通过输注或注射进行(静脉内、动脉内、肌肉内、皮内、皮下、鞘内、十二指肠内、腹膜内等)。组合物还可以鼻内给药、阴道给药、直肠给药、口服给药、局部给药、或透皮给药。优选地，将组合物口服给药。给药可以在医生的指导下进行。
对于经颊给药，组合物可以为以常规方式制备的片剂、锭剂、或菱形片的形式。用于口服或经颊给药的组合物可以配制为实现活性化合物的受控释放。这种制剂可以包括本领域中已知的一种或多种持续释放剂，例如甘油基单硬脂酸酯、甘油基二硬脂酸酯和蜡。
可以使用多种可供选择的药物递送系统。这种系统的非限制性实例包括脂质体和乳剂。还可以使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体聚合物的半渗透性基体。可用的各种持续释放材料是本领域技术人员已知的。取决于化学性质，持续释放胶囊可以在几天到几周到几个月的时间范围内释放化合物。
根据本发明的方法使用的组合物可以包含不止一种羟基胺化合物。在某些实施方案中，将两种或更多种羟基胺类同时给药。在其它实施方案中，将它们顺序地给药。
用于治疗肝炎的本发明的组合物还可以与由于针对所治疗的病况具有特定用处而被选择的其它公知的治疗剂共同给药。例如，这种治疗剂可以是止痛药、抗炎药、抗生素、抗病毒药、抗肝脏硬化药、或治疗或抑制肝炎的其它已知药物。
一般说来，抗肝病的药物可以是炎症和炎症性响应的任何已知的抑制剂或下调物。抗肝病药的非限制性实例包括COX-2抑制剂、拉米夫定、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素-n3、干扰素-alfacon、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、和核糖核酸病毒(ribavirus)。抗炎药的非限制性实例尤其是包括非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇、乳铁蛋白、和药草和药草提取物例如水飞蓟(Silybummarianum)、余甘子、甘草甜素(甘草提取物)、胡黄连(Picrorhizakurroa)、台湾拓树(Cudraniacochinchinensisvar.gerontogea)、三叶鬼针草(Bidenspilosa)、鹿角草(Glossogynetenuifolia)、得自茵陳蒿(Artemisiacapillaries)的蒿属香豆素、和匍枝马尾藻(Sargassumpolycystum)。(参见，IshikadoA等人，(2005)Biol.Pharm.Bull.28:1717-21；DhimanRK等人，(2005)Dig.Dis.Sci.50:1807-12；WeMJ等人，(2005)LifeSci.76:1135-46；JangS等人，(2005)Arch.Pharm.Res.28:203-8；RaghavendranHR(2005)Mol.CellBiochem.276:89-96；AbajoC等人，(2004)J.Ethnopharmacol.93:319-23；LinCC等人，(1999)Am.J.Chin.Med.27:227-39；和LuperS(1998)Altern.Med.Rev.3:410-21)。
在本发明的方法中，组合物包括占组合物干物质重的约0.01％-约90％的羟基胺化合物浓度。优选约0.01mg/kg-约100mg/kg受试者体重的日剂量范围。优选地，日剂量为约0.1mg/kg-约50mg/kg受试者体重。优选地，日剂量为约1mg/kg-约10mg/kg受试者体重。
在优选实施方案中，将包括羟基胺化合物的组合物对受试者给药会在受试者的组织和体液中(优选在肝脏组织或胆组织中)实现约0.1μM-约10mM的羟基胺组分。在某些实施方案中，该范围为1μM-5mM，在其它实施方案中，该范围为约10μM到2.5mM。在其它实施方案中，该范围为约50μM-1mM。最优选地，在受试者的组织和体液中(优选在肝脏中)的羟基胺浓度的范围为1-100μM。在包括还原剂(在制剂内或分别给药)的实施方案中，被给予该组合物的受试者的组织和体液中(特别是肝脏中)的还原剂浓度为1μM-5mM，优选为10μM-2mM。根据给药途径通过典型的药代动力学和稀释度计算适当地调节组合物的各组分的浓度，以实现这种局部浓度。
治疗可以使用低于羟基胺化合物最佳剂量的较小剂量开始，随后在治疗过程中增加剂量，直到在该情况下达到最佳效果。如果需要，可以将总的日剂量分开并且在一天中作为多个部分给药。
为了有效治疗肝炎，本领域技术人员可以推荐适合于要治疗的受试者的剂量时间表和剂量量。只要需要，优选剂量给药可以每天进行一到四次。如果组合物配制在持续递送媒介物中，则剂量给药可以以较低的频率进行。剂量时间表还可以取决于活性药物浓度而变化，所述活性药物浓度取决于受试者的需要。
用于给药上述组合物的技术和制剂可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,MeadePublishingCol.,Easton,Pa.,20thedition(2003)中找到。
为了使接触减到最小，其中将产品口服给药的本发明的一个实施方案提供其中将一种活性成分肠溶包衣的组合产品。通过将活性成分的一种或多种肠溶包衣，不仅有可能使组合的活性成分之间的接触减到最小，而且有可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。其中期望口服给药的本发明的另一个实施方案提供其中将活性成分之一用持续释放材料包衣的组合产品，所述持续释放材料实现在胃肠道中的持续释放并且还用于使组合的活性成分之间的直接接触减到最小。此外，持续释放组分可以另外地肠溶包衣，使得这种组分的释放只在肠中发生。又一种方法涉及组合产品的制剂，其中一种组分用持续释放和/或肠内释放聚合物包衣，而另一种组分也用例如低粘度等级的羟基丙基甲基纤维素或本领域中已知的其它适合的材料包衣，以便将活性组分进一步分开。聚合物包衣用于形成与其它组分相互作用的另外的屏障。
其中将一种活性成分肠溶包衣的本发明的组合产品的剂型可以是片剂形式，使得将被肠溶包衣的组分和另一种活性成分共混在一起，然后压成片剂，或者使得将肠溶包衣的组分压成一个片剂层，而将另一种活性成分压成另外的层。任选地，为了进一步将两个层分开，可以存在有一个或多个安慰剂层，使得安慰剂层处于活性成分层之间。另外，本发明的剂型可以是胶囊形式，其中一种活性成分被压成片剂并且为多个微型片、微粒、颗粒、或non-perils的形式，然后将其肠溶包衣。然后将这些肠溶包衣的微型片、微粒、颗粒或non-perils置于胶囊中或者与另一种活性成分的颗粒一起压缩到胶囊中。
无论以单独的剂型给药还是以单独的形式但是通过相同的方式同时给药，用于使本发明的组合产品的各组分之间的接触减到最小的这些方法以及其它方法对于掌握了本发明的本领域技术人员来说是显而易见的。
应该理解，用于治疗的化合物或其活性的盐或衍生物的量不仅随所选的特定的盐而不同，而且随给药途径、要治疗的病况的性质、和患者的年龄和状态而变化，并且最终由在场的医生或临床医师决定。
所需剂量可以方便地作为单个剂量存在，或者作为以适当间隔给药的分开剂量存在，例如分为每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量本身可以被进一步分割，例如，被分割成多个松散间隔的给药；例如从吹入器给药的多个吸入物或通过将多个滴剂施用到眼中。
所述剂量还可以通过化合物的控制释放、通过本领域技术人员公知的技术来提供。
在治疗患有涉及血管生成的疾病状态的患者的方法的某些优选实施方案中，所述方法另外包括共同给药另外的药物，例如抗氧化剂、还原剂、另外的抗血管生成剂、或抗肿瘤药。
眼科用化合物被配制成用于对需要治疗的患者的眼睛施用的组合物。因此，这种组合物适合于作为滴眼剂或在隐形眼镜、嵌入物等的药物用途，例如以下更详细地描述的。因此，如本领域技术人员已知的，可以将化合物配制在包含任何所需稀释剂、盐、pH调节物质等的无菌水中，以便得到适合于对眼睛给药的溶液。有可能滴眼剂、嵌入物、隐形眼镜、凝胶剂和其它局部用液体形式可能需要略有不同的制剂。本文中包括适合于对眼睛给药的所有这种制剂。
眼科组合物还可以具有除联合治疗的口服抗氧化剂之外的抗氧化剂，其范围取决于所用的抗氧化剂的种类而不同。该用途还取决于允许药物组合物有至少2年储存期限所需的抗氧化剂的量。可以在制剂中包括一种或多种抗氧化剂。某些通常使用的抗氧化剂具有由管理当局允许的最大水平。因而，要给药的抗氧化剂的量应该足够是有效的而不引起任何副作用。这种剂量可以根据需要由医生在管理当局设定的最低水平范围内调整，并且确定适当和有效剂量在本领域技术人员的能力范围内。合理的范围为约0.01％-约0.15％重量/体积的EDTA、约0.01％-约2.0％重量体积的亚硫酸钠、和约0.01％-约2.0％重量/体积的焦亚硫酸钠。本领域技术人员对于上述每一种可以使用约0.1％重量/体积的浓度。N-乙酰基半胱氨酸可以以0.1％-约5.0％重量/体积的范围存在，优选约0.1％-约10％的羟基胺浓度。抗坏血酸或盐可以以0.1％-约5.0％重量/体积的范围存在，优选约0.1％-约10％重量/体积的羟基胺浓度。其它巯基类物质，如果包括在其中，可以具有与N-乙酰基半胱氨酸相同的范围。其它示例性的化合物包括巯基丙酰基甘氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、β-巯基乙胺、谷胱甘肽和类似的物质，尽管还可以使用适合于眼睛给药的其它抗氧化剂，例如抗坏血酸及其盐或亚硫酸盐或焦亚硫酸钠。
缓冲剂可用于保持滴眼剂制剂的pH在约4.0-约8.0的范围内，这对于预防角膜刺激是必需的。因为本发明的化合物是酯，优选将其pH保持在大约3.5-约6.0，优选约4.0-约5.5，以便防止酯键水解和确保产品的至少2年的保存期限。这个pH还保证了大部分的羟基胺为其具有最大水溶性的质子化形式。缓冲剂可以是pKa为约4.0-约5.5的任何弱酸及其共轭碱，例如乙酸/乙酸钠、柠檬酸/柠檬酸钠。羟基胺的pka为约6.0。对于直接的玻璃体内或眼球内注射，制剂应该为pH7.2-7.5，优选pH7.3-7.4。
眼科组合物还可以包括适合于对眼睛给药的张度剂。其中，适合的是使本发明的制剂与0.9％盐水溶液大致等渗的氯化钠。
在某些实施方案中，将眼科用化合物与粘度增强剂一起进行配制。示例性的粘度增强剂是羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。粘度增强剂可以以最多约2.0％重量/体积存在于混合物中。优选该增强剂以约0.2％-约0.5％重量/体积的范围存在。对于聚乙烯吡咯烷酮来说，优选的范围可以是约0.1％-约2.0％重量/体积。本领域技术人员可以优选可由食品和药物管理局接受的任何范围。
如果需要，所述眼科组合物可具有共溶剂。适合的共溶剂可以包括甘油、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯、丙二醇、甘露醇和聚乙烯醇。共溶剂可以以约0.2％-约4.0％重量/体积的范围存在。优选将甘露醇以约0.5％-约4.0％重量/体积的范围配制在眼科混合物中。还优选将聚乙烯醇以约0.1％-约4.0％重量/体积的范围配制在眼科混合物中。本领域技术人员可以优选可由食品和药物管理局接受的任何范围。
可以将在特定范围内的防腐剂用于本发明。其中优选的那些为最多0.013％重量/体积的苯扎氯铵、最多0.013％重量/体积的苄索氯铵、最多0.5％重量/体积的三氯叔丁醇、最多0.004％重量/体积的苯基汞乙酸盐或硝酸盐、最多0.01％重量/体积的硫柳汞、和约0.01％-约0.2％重量/体积的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯。
注射用制剂优选设计用于单次给药，并且不含防腐剂。注射用溶液应该具有与0.9％氯化钠溶液相等的等渗性(290-300mOsmole的渗透压度)。这可以通过添加氯化钠或上述的其它共、或者添加上述的赋形剂例如缓冲剂和抗氧化剂来实现。将注射用制剂灭菌，并且在一个实施方案中，在单次使用的小瓶或安瓿中供应。在另一个实施方案中，注射用产品可以作为用于在注射前重构的无菌的冷冻干燥固体供应。
眼科组合物可以包含不止一种的眼科用化合物。在某些实施方案中，将所述眼科用化合物同时给药。在其它实施方案中，将所述眼科用化合物顺序地给药。
在本发明的实施方案中，将本发明的化合物与另一种化合物一起给药，所述另一种化合物在本领域中已知可用于治疗作为所述眼科用化合物的靶标的疾病或病症。因此，本发明的组合物可以另外包含本领域中已知用于治疗待治疗的疾病或病症的至少一种其它化合物。所述本领域中已知的其它化合物可以本发明的化合物同时给药，或者可以顺序地给药。类似地，本发明的方法包括使用这种联合治疗，如以下更详细地描述的。
因为房水液和玻璃体液以高度还原的氧化还原态存在，特别是在最接近晶状体处，可能有利的是在本发明的眼科制剂中包括至少一种还原剂，或者与还原剂分别地剂量给药，以便保持羟基胺为其被还原的形式。优选的还原剂可以是N-乙酰基半胱氨酸、抗坏血酸或其盐、和亚硫酸钠或偏亚硫酸氢钠，抗坏血酸和/或N-乙酰基半胱氨酸或谷胱甘肽特别适合于注射用溶液。N-乙酰基半胱氨酸与抗坏血酸钠的组合可用于各种制剂。还可以添加金属螯合剂抗氧化剂，例如EDTA(乙二胺四乙酸)或可能的DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)，以保持羟基胺为被还原的形式。
包括眼科用化合物的组合物可以以本领域中已知的若干种递送模式中的一种或多种模式递送给患者的眼睛。在优选实施方案中，组合物以滴眼剂或洗眼剂的形式局部递送给眼睛。在另一个实施方案中，组合物作为局部用眼科膏剂来递送。在另一个实施方案中，组合物可以通过周期性的结膜下或眼球内注射、或者通过作为冲洗溶液例如或BSS(AlconUSA,FortWorth,TX)中灌输或者使用羟基胺在组合物例如或BSS中的预先配制的溶液来递送给眼睛内的各个位置。在一个实施方案中，在玻璃体切割术中使用眼科用化合物对于减少或预防玻璃体切割术相关的白内障的形成可能是有效的。
或者，可以将组合物应用在本领域技术人员已知的其它眼科剂型中，例如预先形成的或原位形成的凝胶剂或脂质体，例如在Herrero-Vanrell的美国专利5,718,922中公开的。已经利用将药物直接注射到玻璃体中来治疗疾病，其中使用微球体或脂质体来缓慢地释放药物(Moritera,T.等人，“Microspheresofbiodegradablepolymersasadrug-deliverysysteminthevitreous”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.199132(6):1785-90)。
在另一个实施方案中，可以经由隐形眼镜(例如LidofilconB,Bausch&LombCW79或DELTACON(DeltafilconA)或临时驻留在眼睛表面上的其它物体来将组合物递送给需要治疗的眼睛的晶状体或者通过晶状体。例如，美国专利6,410,045描述了隐形眼镜型的药物递送装置，其包括聚合物型水凝胶隐形眼镜，包含能够被递送到眼睛流体中的被吸附在所述隐形眼镜中的0.05重量％-0.25重量％的浓度的药物物质。
在其它实施方案中，可以使用支持物，例如胶原角膜屏蔽物(例如，BIO-CORdissolvablecornealshields,SummitTechnology,Watertown,Mass.)。所述组合物还可以通过输注到眼球中来给药，通过渗透泵(,AlzaCorp.,PaloAlto,Calif.)的套管给药，或者通过植入包含该组合物的定时释放胶囊或生物可降解的圆盘来给药。这些给药途径的优点在于为眼睛提供连续的组合物供应。
有许多类型的药物递送系统是本领域中已知的，并且可用于递送本发明的组合物。非限制性实例如上所述，更多的实例如下所述。
用于治疗干眼症状的优选方法利用水基溶液或凝胶剂，其可以配制为包含一种或多种本发明的化合物。这些人工泪液制剂中的“活性”成分是通常的水溶性或水可分散的聚合物，例如羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、卡波姆和泊洛沙姆。
美国专利6,429,194描述了用于滴注到眼睛中的含水眼科制剂，或用于在其中预浸泡或存放要被插入到眼睛中的物体(例如隐形眼镜)、膏剂、或用于插入到结膜囊中的固体装置的含水眼科制剂。所述眼科制剂包括粘蛋白组分，其与在正常人眼睛表面所发现的粘蛋白组分相似。美国专利6,281,192还描述了粘蛋白的眼科应用。
还有几种其它类型的递送系统可用，其特别适合于递送药物组合物到眼睛的内部或后部。例如，Parel等人的美国专利6,154,671公开了用于通过离子电渗将药物传递到眼球中的装置。该装置利用了用于容纳活性剂的容器，包含至少一个活性表面电极，所述电极朝向处于角膜外周的眼睛组织。所述容器还具有与患者的部分关闭的眼睑相接触的反回电极。Wong等人的美国专利5,869,079公开了在生物可降解的持续释放眼睛植入物中的亲水性实体和疏水性实体的组合。另外，Guo等人的美国专利6,375,972、Chen等人的美国专利5,902,598、Wong等人的美国专利6,331,313、Ogura等人的美国专利5,707,643、Weiner等人的美国专利5,466,233和Avery等人的美国专利6,251,090都各自描述了可用于递送包括本发明化合物的药物组合物的眼内植入装置和系统。
美国专利4,014,335描述了被置于巩膜和下眼睑之间的盲管中的眼睛药物递送装置，用于药物的给药并且起到容器的作用。该装置包括聚合物材料的三层叠层，在叠层的中心储存区域容纳药物。药物从容器扩散通过叠层中的至少一个聚合物层。
眼睛嵌入物形式的固体装置可用于干眼的长期症状减轻。这些装置置于眼睛中并且慢慢地溶解或腐蚀，以便提供加厚的泪液膜。这种技术的实例在美国专利5,518,732、4,343,787、和4,287,175中给出。
为了有效治疗黄斑变性或本文中描述的任何其它视网膜病，本领域技术人员可以推荐适合于要治疗的受试者的剂量时间表和剂量量。如果组合物配制在持续递送媒介物中或者通过植入物递送，则剂量给药可以以较低的频率进行。对于局部递送，只要需要，优选剂量给药可以每天进行一到四次。剂量量可以是每次剂量给药一或二滴。剂量时间表还可以取决于活性药物浓度而变化，所述活性药物浓度取决于所用的羟基胺和患者的需要。优选制剂中的活性剂量为约0.1％-约10.0％重量/体积。在某些实施方案中，优选活性药物浓度为0.25％-约10.0％重量/体积。在组织和流体中的羟基胺组分浓度优选为0.1μM-约10mM的范围内。某些实施方案中，该范围为1μM-5mM，在其它实施方案中，该范围为约10μM-2.5mM。在其它实施方案中，该范围为约50μM-1mM。最优选地，羟基胺浓度的范围为1μM-100μM。在组织或流体中的还原剂浓度为1μM-5mM，优选为10μM-2mM。根据给药途径通过典型的药代动力学和稀释度计算适当地调节组合物的各组分的浓度，以实现这种局部浓度。或者，使用放射性标记的羟基胺来证明角膜渗透性和到眼睛内部的其它组织中的吸收。
眼科医师或本领域技术人员已有各种方法来监控剂量方案的有效性并且相应地进行剂量调节。例如，治疗黄斑变性或其它视网膜病的有效性可以通过视敏度的改善和对于立体颜色基底照相的异常和分级的评价来确定。(Age-RelatedEyeDiseaseStudyResearchGroup,NEI,NIH,AREDSReportNo.8,2001,Arch.Ophthalmol.119:1417-1436)。在这种评价之后，如果需要，眼科医师可以调节剂量的频率和/或浓度。。
可以将任何目前使用的或以后开发的抗氧化剂作为非眼科治疗方案的可选的抗氧化剂组分，如本领域技术人员所理解的。适合的抗氧化剂可以包括水溶性或脂溶性的化合物。水溶性的抗氧化剂包括但不限于维生素C、得自各种浆果(酸果蔓、越桔、覆盆子等)的多酚、得自葡萄籽和Europeancoastalpine和Pinusmaritime的树皮的原花色素和花色甙原花色素、得自水果(特别是柑桔类水果)和蔬菜的生物类黄酮(黄杉素、柚苷配基、橙皮素、6-羟基黄烷酮、2’-羟基黄烷酮、4’-羟基黄烷酮)、L-硒代蛋氨酸、α-硫辛酸、谷胱甘肽、儿茶素、表儿茶素、表焙儿茶素、表焙儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯和半胱氨酸。脂溶性的抗氧化剂包括但不限于维生素E(α-生育酚乙酸酯)、γ-生育酚、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素(维生素A)、叶黄素、玉米黄素、视黄醛、虾青素、玉米黄质、天然的混合类胡萝卜素、番茄素和白藜芦醇，仅举几个例子。在某些实施方案中，制剂可以包括所有这些抗氧化剂的组合。在一个示例性实施方案中，制剂包括维生素A、维生素C和维生素E。
任何前述抗氧化剂的适合的剂量范围是本领域技术人员公知的。对于示例性的制剂，维生素A可以由至少约6mg日剂量的β-胡萝卜素来供应，更特别地为至少约9mgβ-胡萝卜素、更特别地为至少约12mg、更特别地为至少约15mg。维生素C可以以至少约200mg的日剂量供应，更特别地为至少约300mg，更特别地为至少约400mg，更特别地为至少约500mg。维生素E可以以至少约200IU的日剂量供应，更特别地为至少约300IU，更特别地为至少约400IU。在特定的实施方案中，将可选的抗氧化剂合并在可口服递送的剂量单位中。在另一个特定的实施方案中，将锌、铜和可选的抗氧化剂合并在可口服递送的剂量单位中。
眼科医师或本领域技术人员已有各种方法来监控联合剂量方案的有效性并且相应地进行剂量调节。例如，治疗黄斑变性或其它视网膜病的如上所述有效性可以通过视敏度的改善和对于立体颜色基底照相的异常和分级的评价来确定。(AREDSReportNo.8,2001,supra)。在这种评价之后，如果需要，眼科医师可以调节眼科剂量或非眼科剂量的频率和/或浓度。。
可用于例如治疗疼痛的药物药包也在本发明范围内，其包括在一个或多个无菌容器中的治疗充分量的化疗剂或抗血管生成剂以及治疗充分量的本发明的羟基胺。容器的灭菌可以使用本领域技术人员公知的常规灭菌方法来进行。如果需要，材料的无菌容器可以包括分离的容器、或一种或多种多部件容器，例如由UNIVIALTM两-部分容器(得自AbbottLabs,Chicago,Illinois)所举例说明的。所述鸦片样物质或大麻素化合物和式I或II的化合物可以是分开的，或者如上所述合并为单独的剂型。如果需要，这种药包可以另外包括多种常规药物药包组分中的一种或多种，诸如例如，一种或多种药学可接受的载体、用于混合各组分的另外的小瓶等，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。还可以在药包中包括插页或标签形式的说明书，表明要给药的各组分的量、给药指南、和/或混合各组分的指导。
实验部分
化合物的制备
一般方法A:用于合成3-羟基-4-烷基-1,2,5-噻二唑或3-氯-4-烷基-1,2,5-噻二唑或3-氯-4-芳基-1,2,5-噻二唑的一般方法
将氨基酰胺盐酸盐(20mmol)溶解于20ml的DMF。在0-5℃在20分钟内加入一氯化硫(7.6g,56mmol)，将反应室温搅拌6小时。在用冰水猝灭反应之后过滤黄色的硫沉淀物。水相用CH2Cl2提取(3x20ml)。合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化，使用CH2Cl2(1L)作为洗脱剂。得到浅黄色结晶固体4-(2-甲基-烷基)-3-羟基-1,2,5-噻二唑。
在使用氨基-腈代替氨基-酰胺时，得到3-氯-4-烷基-1,2,5-噻二唑或3-氯-4-芳基-1,2,5-噻二唑。通过1HNMR证实化学结构。
一般方法B:用于合成4-(4-环-氨基-1-基)-3-氯-1,2,5-噻二唑的一般方法
在105-110℃在30分钟时间内将3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(4.65g,30mmol)加入到120mmol的环胺中。在添加之后，将反应混合物在105-110℃搅拌2小时(通过TLC监控，己烷/EtOAc1/3)。将混合物冷却到室温，加入氨水(20mL)并将混合物用CH2Cl2提取(5x20mL)。合并的有机相用氨水(10mL)、水(2x10mL)洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂并纯化残余物(硅胶,EtOAC)。得到5.9g的4-(4-环-氨基-1-基)-3-氯-1,2,5-噻二唑。收率为90.2％。
具体实施方式
实施例1
用于制备氮氧化物的一般方法:
向t-BuOK的t-BuOH(30mL)溶液中一次性加入TEMPOL，随后加入噻二唑。将反应混合物室温搅拌过夜。然后将水(50mL)加入到反应混合物中。混合物用EtOAc提取(3×50mL)。有机相用盐水(20mL)洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱纯化(EtOAc/己烷＝1/10)。在真空除去溶剂之后，得到产物(3.0g)。
实施例2
用于制备羟基胺HCl盐的一般方法：
向氮氧化物化合物(～1g,5.4mmol)的2-丙醇(～10mL)溶液中一次性加入包含氯化氢的饱和2-丙醇溶液(～20mL)，并将反应混合物室温搅拌(1小时到20小时)或者加热到回流(～2h)直到其变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶。得到白色固体(～0.72g,3.2mmol)。通过1HNMR分析、元素分析、IR和mp鉴定产物。
实施例3–用于羟基胺制备的实验数据
化合物1的制备：(1-羟基-4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
向4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1g,5.4mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(20ml)，将反应混合物室温搅拌直到其变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶，得到白色固体(0.72g)。收率为59％。1HNMR(300MHz,MeOD),δ3.79(m,1H),3.35(s,3H),2.34(d,2H),1.75(t,2H),1.49(s,6H),1.47(s,6H)。13CNMR(75MHz,MeOD),δ68.93,68.54,55.07,41.43,27.40,19.29.M.P.:198.5℃(分解)，元素分析：计算值(C10H21NO2.HCl)C53.68％,H9.91％,N6.26％(实测值C53.74％,H9.94％,N6.18％)。
化合物2的制备：(1-羟基-4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶)
化合物2根据M.C.Krishna等人，J.Med.Chem.,41(18),3477-3492(1998)中所述的制备方法制备。熔点180.5℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD),δ4.30(m,1H),2.14(d,2H),1.99(s,3H),1.94(t,2H),1.50(s,12H)。13CNMR(75MHz,MeOD),δ171.87,68.42,41.29,39.42,26.81,20.95,18.94.元素分析：计算值(C11H22N2O2.2HCl.2.5H2O)C39.76％,H8.80％,N8.43％(实测值C39.99％,H8.64％,N8.46％)。
化合物3的制备：(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)吗啉盐酸盐)
向4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)吗啉(0.3g,1.2mmol)的2-丙醇(25mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将溶液加热到回流直到其变为无色。真空浓缩溶剂到约2mL的液体剩余。通过过滤收集固体，并且真空干燥。得到白色固体(0.24g)。收率为72％。1HNMR(300MHz,D2O),δ4.06(m,5H),3.51(m,4H),2.62(m,2H),2.17(m,2H),1.58(s,6H),1.56(s,6H)。13CNMR(75MHz,D2ODEPT),δ63.96,56.25,49.38,36.25,27.23,19.13。熔点：229.2℃(分解)。
化合物4的制备：(4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉盐酸盐)
步骤a.
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉的制备
向t-BuOK(3.37g)的t-BuOH(30mL)溶液中一次性加入tempol(4.31g)，随后加入噻二唑(4.11g)。将反应混合物室温搅拌过夜。将水(50mL)加入到反应混合物中。混合物用EtOAc提取(3×50mL)。有机相用盐水(20mL)洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂并将粗产物通过硅胶柱纯化(EtOAc/己烷＝1/10)。在真空除去溶剂之后，得到产物(3.0g)。
步骤b:
向4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉(2g,5.9mmol)的2-丙醇(20mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(20ml)，将反应混合物室温搅拌直到其变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶，得到白色固体(1.92g)得到。收率为88％。1HNMR(300MHz,D2O),δ5.38(m,1H),3.80(m,4H),3.42(m,4H),2.59(d,2H,J＝12.9),1.99(t,2H,J＝12.3),1.49(s,6H),1.45(s,6H)。13CNMR(75MHz,D2O),δ152.70,150.99,68.53,70.32,66.12,66.07,47.90,47.85,40.97,27.38,19.63。熔点：203.3℃(分解)。元素分析：计算值(C15H26N4O3S.HCl)C47.55％,H7.18％,N14.79％(实测值C47.56％,H7.38％,N14.52％)。
化合物5的制备：(1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮)
化合物5根据G.Sosnovsky等人，J.Org.Chem.,60(11),3414-3418(1995)中所述的制备方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ12.30(s,1H),11.31(s,1H),3.67(d,2H,J＝13.7),2.47(d,2H,J＝13.8)1.80(s,6H),1.42(s,6H)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ201.71,71.01,51.19,27.78,22.06。熔点：166.0℃(分解)元素分析：计算值(C9H17NO2.HCl)C52.04％,H8.74％,N6.74％(实测值C55.32％,H9.44％,N7.18％)。
化合物6的制备：(2,2,3,5,6,6-六甲基-哌啶-1,4-二醇盐酸盐)
向2,2,3,5,6,6-六甲基-4-羟基哌啶-1-氧基(0.17g,0.85mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入5mL的饱和的HCl-异丙醇溶液。使得到的溶液回流直到其变为无色。在将溶液冷却到室温之后，有白色固体(0.15g)沉淀出来，通过过滤收集。收率为68％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ4.04(m,1H),2.17(m,1H),1.93(m,1H),1.40(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),0.99(d,3H,J＝7.2),0.98(d,3H,J＝6)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ66.77,43.15,39.66,25.27,21.26,15.41,11.88,6.61。熔点：191.5℃(分解)元素分析：计算值(C11H23NO2.HCl)C55.57％,H10.17％,N5.89％(实测值C55.63％,H10.26％,N5.85％)。
化合物7的制备：(2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1,3-二醇)
化合物7根据A.D.Malievskii,等人，Russ.Chem.Bl.,47(7),1287-1291(1998)中所述的制备方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO),δ11.32(s,1H),11.02(s,1H),5.69(s,1H),3.98(m,2H),2.33(m,2H),1.80(m,2H),1.44(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.18(s,3H)。熔点155.5℃(分解)。元素分析：计算值(C8H17NO2.HCl.0.08H2O)C48.74％,H9.29％,N7.11％(实测值C48.59％,H9.18％,N7.44％)。
化合物8的制备：(2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1-羟基-1H-吡咯-3-基)甲醇盐酸盐)
向2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1-氧基-1H-吡咯-3-基)甲醇(0.3g,1.8mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(10ml)，将反应混合物室温搅拌1小时。然后将混合物加入到50℃，保持另外的0.5小时。混合物变为浅色，使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇(2mL)重结晶，得到白色固体(0.21g)。收率为56％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ5.83(m,2H),4.17(s,2H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),1.55(s,3H),1.50(s,3H)。13CNMR(300MHz,MeOD-D4),δ145.35,127.89,79.49,77.39,58.58,25.46,24.14,23.06,22.85。熔点：141.9℃(分解)。元素分析：计算值(C9H18ClNO2.HCl.0.2C3H8O)C52.48％,H8.99％,N6.37％(实测值C52.64％,H8.92％,N6.62％)。
化合物9的制备：(3-溴-2,2,6,6-四甲基-哌啶-1,4-二醇)
化合物9根据L.A.Krinitskaya等人，Bull.Acad.Sci.USSRDiv.Chem.Sci.(Eng.),36(7),1461-1466(1987)中所述的制备方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO),δ12.53(br.1H),11.86(br.1H),4.70(s,1H),4.10(m,1H),2.09-2.43(m,2H),1.40-1.57(m,12H)。熔点138.5℃(分解)。元素分析：计算值(C9H19BrClNO2)C37.45％,H6.64％,N4.85％(实测值C37.75％,H6.89％,N5.00％),
化合物10的制备：(1-羟基-4-甲烷磺酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶)
化合物10根据M.C.Krishna等人，J.Med.Chem.,41(18),3477-3492(1998)中所述的制备方法制备。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ3.81(m,1H),2.98(s,3H),2.22(m,2H),1.94(m,2H),1.47(s,12H)。13CNMR(300MHz,MeOD-D4),69.98,44.78,44.73,41.83,28.41,20.46。熔点：178.3℃(分解)。元素分析：计算值(C10H22N2O3S.HCl.H2O)C39.40％,H8.27％,N9.19％(实测值C39.70％,H8.51％,N9.19％)。
化合物11的制备：(N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)吗啉-4-甲酰胺盐酸盐)
向N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)吗啉-4-甲酰胺(0.4g,1.4mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)，将反应混合物室温搅拌1小时。真空除去溶剂，得到泡沫样产物(0.23g)。收率为51％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ4.18(t,1H,J＝12.3),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.46(s,6H),1.45(s,6H)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ158.04,68.70,66.19,43.90,42.32,40.47,27.01,18.98。熔点：158.1℃(分解)。元素分析：计算值(C14H27N3O3.HCl.0.95H2O)C49.61％,H8.89％,N12.40％(实测值C49.69％,H9.21％,N12.16％)。
化合物12的制备：(4-氰基-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
向4-氰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.5g,2.8mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)，将反应混合物室温搅拌1小时。真空浓缩溶剂到约2mL的液体剩余。通过过滤收集固体，并且真空干燥，得到白色固体(0.43g)。收率为71％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ3.484(t,t1H,J＝12.8,3.5),2.38(d,2H,J＝13.8),2.32(t,2H,J＝13.7),1.54(s,6H),1.47(s,6H)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ119.83,67.67,38.71,26.38,19.55,18.03。熔点：186.0℃(分解)。元素分析：计算值(C10H19ClN2O)C54.91％,H8.76％,N12.81％(实测值C54.94％,H8.64％,N12.73％)。
化合物13和化合物14氮氧化物前体的制备
向t-BuOK(3.4g)的t-BuOH(30mL)溶液中一次性加入TEMPOL(3.45g)。将反应混合物搅拌0.5小时，随后添加3,4-二氯-1,2,5-噻唑(3.1g)，然后室温搅拌过夜。TLC(EtOAc/己烷＝1:2)显示出Rf为0.8的3,4-二氯-1,2,5-噻唑、Rf为0.5的化合物13前体氮氧化物；Rf为0.4的化合物14前体氮氧化物。在真空除去溶剂之后，向残余物加入EtOAc(100mL)。有机相用水洗涤(2×30mL)并用MgSO4干燥。在真空除去溶剂之后，得到棕色液体。使粗产物(0.4g)经过制备性TLC(EtOAc/己烷＝1/10)。收集OT-314[O]和OT-314[O]斑点。得到OT-314[O](0.18g)和OT-314[O](0.06g)。
化合物13的制备：(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
向4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.18g,0.71mmol)的2-丙醇溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)。然后将混合物加热到40℃，保持另外的1小时并使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到白色固体(0.2g)。收率为97％。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ11.9(d,1H,J＝5.5),11.8(d,1H,J＝5.5)5.35(t,t1H,J＝11.6,4.4),2.73(t,2H,J＝12.6),2.30(dd,2H,J＝13.7,4.0),1.75(s,3H),1.61(s,6H),1.49(3,3H)。熔点161.5℃(分解)。元素分析：计算值(C11H17N3O2.1.5HCl)C38.13％,H5.67％,N12.13％(实测值C38.15％,H5.50％,N11.84％)。
化合物14的制备：(1-羟基-4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶双盐酸盐)
向4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.06g,0.14mmol)的2-丙醇溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)。将反应混合物加热到40℃，保持另外的1小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到白色固体(0.06g)。收率为86％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ11.9(d,2H,J＝5.5),11.8(d,2H,J＝-5.5),5.44(m,2H),2.65(d,4H,J＝15.8),2.14(t,4H,J＝13.5),1.60(s,12H),1.57(s,12H)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ132.98,70.68,68.66,40.67,27.01,19.18。熔点：216.2℃(分解)。元素分析：计算值(C20H38Cl2N4O4S.0.5HCl)C46.22％,H7.47％,N10.78％(实测值C46.40％,H7.69％,N10.58％)。
化合物15的制备：(1,1,3,3-四甲基二氢异吲哚-2-羟基-5-甲酸盐酸盐)
向1,1,3,3-四甲基二氢异吲哚-2-氧基-5-甲酸(0.2g,0.85mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)。将反应混合物加热到40℃，保持另外的1小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到白色固体(0.07g)。收率为31％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ12.88(br,1H),7.85(d,2H,J＝7.5),7.66(d,1H,J＝),7.34(d,1H,J＝6.6),1.33(s,12H)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ132.98,70.68,68.66,40.67,27.01,19.18。熔点：225.5℃(分解)。元素分析：计算值(C13H17NO3.0.15HCl)C64.86％,H7.19％,N5.82％(实测值C64.78％,H7.54％,N5.55％)。
化合物17:(α-苯基-叔丁基硝酮(nitrone))(“PBN”)
化合物20的制备：(3,3,5,5-1-羟基-四甲基吗啉盐酸盐)
向3,3,5,5-四甲基吗啉-1-氧基(0.5g,3.2mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)。将反应混合物加热到40℃，保持另外的2小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到白色固体(0.41g)。收率为66％。1HNMR(300MHz,MeOD-D4),δ11.84(br,1H,),11.00(br,1H,),4.14(d,2H,J＝12.5),3.69(d,2H,J＝12.4),1.58(s,6H),1.50(s,6H)。13CNMR(75MHz,MeOD-D4),δ74.34,67.33,22.43,19.74。熔点：184.6℃(分解)。元素分析：计算值(C8H17NO2.HCl)C49.10％,H9.27％,N7.16％(实测值C48.93％,H9.35％,N7.17％)。
化合物21的制备：(4-氯-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
向4-氯-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.4g,2.1mmol)的2-丙醇(15mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)，并将反应混合物在40℃搅拌半小时直到其变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶。得到白色固体(0.39g)。收率为81％。1HNMR(300MHz,DMSO),δ4.76(m,1H,),2.29(m,4H,),1.50(s,6H),1.36(s,6H)。13CNMR(75MHz,DMSO),δ69.22,67.52,42.21,27.67,20.67。熔点：201.8℃(分解)。元素分析：计算值(C9H19Cl2NO)C47.38％,H8.39％,N6.14％(实测值C47.34％,H8.49％,N5.96％)。
化合物23的制备：(2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-1-羟基)
向2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-1-氧基(0.5g,2.7mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将溶液保持在40℃搅拌直到其变为无色。真空浓缩溶剂到约2mL的液体剩余。通过过滤收集固体，并且在空气中真空干燥，得到白色固体(0.42g)。收率为70％。1HNMR(300MHz,D2O),δ6.51(s,1H,),1.56(s,6H),1.48(s,6H)。13CNMR(75MHz,D2O),δ166.98,136.50,136.44,78.43,75.98,22.52。
化合物24的制备：1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺)
向2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-甲酰胺-1-氧基(0.45g,2.4mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)，并将反应混合物在40℃搅拌直到其变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶。得到0.38g的白色固体。收率为71％。1HNMR(300MHz,DMSO),δ3.08(t,1H,J＝8.4),2.24(d,2H,J＝8.4),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.31(s,3H)。13CNMR(75MHz,DMSO),δ74.14,71.89,49.08,37.36,24.73,23.12。
化合物25的制备：(1-羟基-1,2,3,6-四氢-2,2,6,6-四甲基吡啶-4-基)甲醇盐酸盐)
向(1,2,3,6-四氢-2,2,6,6-四甲基吡啶-1-氧基-4-基)甲醇(0.4g,2.2mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(10mL)并将反应混合物室温搅拌1小时。然后将混合物加热到40℃，保持另外的0.5小时。混合物变为浅色，使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶。得到白色固体(0.31g)。收率为64％。1HNMR(300MHz,DMSO),δ12.45(br,1H),11.40(br,1H),5.56(s,1H),3.83(s,3H,OH),2.70(d,1H,J＝16.8),2.15(d,1H,J＝16.8),1.56(s,3H),1.50(s,3H),1.38(s,3H),1.28(s,3H)。13CNMR(75MHz,DMSO),δ123.60,121.42,66.95,65.24,63.51,36.71,27.01,25.78,22.63,21.25。熔点：170.1℃(分解)。
化合物26的制备：(N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-吗啉基丙酰胺盐酸盐)
向N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)-3-吗啉基丙酰胺(0.4g,1.3mmol)的2-丙醇(15mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(15mL)，并将反应混合物在40℃搅拌半小时直到其变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体。粗产物从2-丙醇重结晶。白色固体(0.42g)得到。收率为92％。
化合物27的制备：(4,5-二羟基-2-甲基-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐)
步骤a:4,5-双(苄基氧基)-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)苯甲酰胺的制备：
在0-5℃向4,5-双(苄基氧基)-2-甲基苯甲酰氯(3.67g,10mmol)的甲苯(100mL)溶液中滴加含4-氨基-TMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺-1-氧基)(1.71g,10mmol)的Et3N(50mL)。然后将反应混合物室温搅拌过夜。在过滤之后，有机相用1M盐酸(50mL)、水(50ml)洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂。粗的固体通过过柱纯化(硅胶,EtOAc/己烷1:1)，得到4,5-双(苄基氧基)-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)苯甲酰胺的黄色固体(4.2g)。收率为84％。
步骤b:4,5-二羟基-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)苯甲酰胺的合成
向10％Pd/C(0.2g)在i-PrOH(5mL)中的混合物一次性加入含4,5-双(苄基氧基)-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)苯甲酰胺(4.2g,8.4mmol)的MeOH(25mL)，并将反应混合物在H2气氛下搅拌过夜。在过滤掉固体之后，将滤液真空浓缩，得到固体。将其通过柱色谱法纯化(硅胶,甲醇)，得到黄色固体(2.3g)。收率为86％。
步骤c:
向4,5-二羟基-2-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)苯甲酰胺(2.3g,7.2mmol)的2-丙醇(50mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(25mL)，并将反应混合物室温搅拌1小时。真空浓缩溶剂到约2mL的液体剩余。通过过滤收集固体，并且真空干燥。白色固体(1.83g)得到。收率为71％。
化合物29的制备：(N-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐)
步骤a:(3,5-二-叔丁基-4-羟基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)苯甲酰胺)的制备
在0-5℃向3,5-叔丁基-4-羟基苯甲酸(2.50g,10mmol)、4-氨基-TEMPO(1.55g,9.1mmol)和DMAP(0.5g,4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中滴加含DCC(2.30g,11mmol)的二氯甲烷(50mL)。在添加完成之后，将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液用1NHCl(20mL)洗涤并用MgSO4干燥。在将MgSO4过滤之后，真空除去溶剂，得到固体，将固体通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷)。产物为橙色固体(1.3g)。收率为35％。
步骤b:
向N-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-甲酰胺(1.3g,3.2mmol)的2-丙醇(50mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(25mL)，并将反应混合物室温搅拌1小时。真空浓缩溶剂到约2mL的液体剩余。通过过滤收集固体，并且真空干燥。白色固体(0.8g)得到。收率为56％。
化合物30的制备：(1-羟基-2,2,6,6-四甲基-4-(2H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐)
步骤a:(2,2,6,6-四甲基-4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-氧基)的制备
向4-氰基-TMPO(4-氰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)(1.9g,10.5mmol)的1,4-二氧杂环己烷(100mL)溶液中一次性加入Bu3SnN3(3.0mL)。将混合物在搅拌下在100℃加热过夜。在真空除去溶剂之后，向残余物加入300mL的乙酸乙酯并且在30分钟的时间内滴加20mL的2.0MHCl/乙醚。在添加完成之后，将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，随后通过柱色谱法纯化(硅胶,CH2Cl2/MeOH,4:1)。得到橙色固体(0.72g)。收率为30％。
步骤b:
向2,2,6,6-四甲基-4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1氧基(0.72g,3.2mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持另外的1小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂，得到白色固体(0.5g)。收率为59％。
化合物31的制备：(N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐)
向N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)环丙烷甲酰胺(0.8g,3.4mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入5mL的二异丙基醚。得到白色固体(0.67g)。收率为71％。
化合物32的制备：(4-(4-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉盐酸盐)
步骤a:(4-(4-(2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基-3-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉)的制备
向3-羟基吡咯啉-1-氧基(0.87g,5.5mmol)的t-BuOH(50mL)溶液中加入t-BuOK(0.81g,7.2mmol)。在将混合物搅拌半小时之后，加入4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉(1.3g,6.3mmol)。将混合物在40℃搅拌2天。然后通过向反应混合物中加入50mL的水猝灭反应。混合物用EtOAc提取(3x150ml)。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并且真空浓缩。粗的固体通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷:1:5)。得到0.36g的橙色固体。收率为20％。
步骤b:
向4-(4-(2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基-3-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉(0.36g,1.1mmol)的2-丙醇(15mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。反应混合物室温搅拌2小时。真空除去溶剂并且加入5ml的二异丙基醚。白色固体(0.27g)得到。收率为67％。
化合物33的制备：(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐)
向(2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基-3-基)甲醇(0.41g,2.4mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入2mL的二异丙基醚。白色固体(0.31g)得到。收率为63％。
化合物34的制备：((1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲醇盐酸盐)
向2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)甲醇(0.33g,1.7mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入3mL的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.26g)。收率为67％。
化合物35的制备：(1-羟基-1,2,3,6-四氢-2,2,6,6-四甲基吡啶盐酸盐)
向1,2,3,6-四氢-2,2,6,6-四甲基吡啶-1-氧基(0.5g,3.2mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5ml)。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入5ml的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.39g)。收率为63％。
化合物36的制备：(((1-羟基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)吗啉双盐酸盐)
向2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基-3-基)甲基)吗啉(0.41g,1.7mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入5mL的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.32g)。收率为59％。
化合物37的制备：(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-酮盐酸盐)
向2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基-3-酮(0.3g,1.9mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持半小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入5mL的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.22g)。收率为59％。
化合物38的制备：(N-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐)
向氮氧化物化合物(0.28g,1.3mmol)的2-丙醇(15mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入2mL的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.19g)。收率为56％。
化合物39的制备：(N-羟基-3,3,5,5-四甲基吗啉-2-酮盐酸盐)
将N-氧基-3,3,5,5-四甲基吗啉-2-酮(Sagdeev等人，J.Struct.Chem.(Engl.Transl.),8,625,1967)(0.5g,2.9mmol)溶解于含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(10mL)并且在40℃放置半小时。在蒸发溶剂之后，得到白色固体(0.42g)。收率为69。熔点145℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD-d4):δ4.59(2H,s),1.79(6H,s),1.52(6H,s)。13CNMR(75MHz,MeOD-d4):δ170.67,71.86,71.75,65.45,24.91,19.47.元素分析，计算值C8H16ClNO3:C,45.83；H,7.69.N,6.68。实测值：C,45.91；H,7.31；N,6.64。
化合物40的制备：(N-羟基-N,N-双(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺盐酸盐)
向N-氧基-N,N-双(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺(J.T.Lai；Synthesis,2,122-123,1984)(0.34g,1.46mmol)加入含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(2.5mL)。棕色立即消失。在室温下二小时之后，将溶剂蒸发，得到浅黄色浆状物(0.35g)。收率为89％。1HNMR(300MHz,MeOD)3.6(4H,q,J＝6.98),3.51(4H,s),1.49(12,s),1.24(6H,t,J＝6.85)。13CNMR(75MHz,MeOD)163.86,76.24,68.0,63.9,24.18,15.49.元素分析，计算值C12H28ClNO3:C,53.42；H,10.46；N5.19。实测值：C,53.16；H,10.82；N5.51。
化合物41的制备：(1,4-二羟基-4-正丁基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
在0-5℃在氮气下向4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(5.1g,0.03mol)的无水THF(50mL)溶液中滴加含正丁基锂的己烷(2.5M,15mL,0.038mol)。将混合物室温搅拌2小时。然后向反应混合物中加入水(100mL)。混合物用乙酸乙酯提取(3X50mL)。合并的有机层溶液用硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷＝10:1)。得到0.5g的橙色油状物。收率为7％。
向上述橙色油状物(0.43g,1.88mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入5mL的异丙基醚。得到白色固体(0.35g)。收率为70.2％。熔点187.0℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD)δ2.00(m,4H),1.70(s,6H)1.48(m,12H),0.97(m,3H)。13CNMR(75MHz,MeOD)δ68.86,67.50,45.55,44.38,28.10,24.39,22.76,19.76,12.96.元素分析，计算值C13H28ClNO2:C,58.74；H,10.62；N,5.27。实测值：C,58.65；H,10.69；N,5.24。
化合物42的制备：(1,4-二羟基-4-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
在室温在氮气下向4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.5g,15mmol)的无水THF(50mL)溶液中滴加苯基溴化镁的THF溶液(1.0M,16.5mL,16.5mmol)。然后将混合物室温搅拌2小时并在50℃加热1小时。在将其冷却到室温之后，向反应混合物中加入饱和氯化铵(50mL)。将其用乙酸乙酯提取(2X150mL)。合并的有机层溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷＝3:1)。得到1.8g的橙色油状物。收率为48％。
步骤2
向上述橙色油状物(0.41g,1.65mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中一次性加入含饱和氯化氢的2-丙醇(5mL)溶液。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并加入5mL的异丙基醚。得到白色固体(0.28g,0.98mmol)。收率为59.4％。熔点201.7℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.58(m,2H),7.40(m,2H),7.30(m,1H),2.50(m,2H),2.13(d,2H),1.82(s,6H),1.54(s,6H)。13CNMR(75MHz,MeOD)δ128.0,126.91,124.22,47.13,28.17,19.95.元素分析，计算值C15H24ClNO2:C,63.04；H,8.46；N,4.90。实测值：C,63.00；H,8.78；N,4.84。
化合物43的制备：(4-苄基氧基-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
在0-5℃在氮气下向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(6.27g,36mmol)的DMF(150mL)溶液中加入氢化钠(2.6g,65mmol)。在将其在相同的温度下搅拌45分钟之后，加入苄基溴(6.23g,36mmol)。将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物缓慢地加入水。然后将其用乙酸乙酯提取(3X200mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯＝4:1)。得到5g的橙色油状物。收率为52％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向上述橙色油状物(0.50g,1.91mmol)的2-丙醇(15mL溶液中)一次性加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃，保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并且加入2mL的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.48g,1.60mmol)。收率为83.77％。熔点181.5℃(分解)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.98,11.46(d,1H),7.34(m,5H),4.55(s,2H),4.00(m,1H),2.24(m,2H),1.95(m,2H),1.47(s,6H),1.34(s,6H)。13CNMR(75MHz,DMSO)δ138.98,128.72,127.91,69.81,68.11,41.60,27.96,20.65.元素分析，计算值C16H26ClNO2:C,64.09；H,8.74；N,4.67。实测值：C,63.74；H,8.92；N,4.57。
化合物44的制备：(1-羟基-4-(4-苯基-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
3-苯基-4-氯-1,2,5-噻二唑根据前述“一般方法A”中所述的方法合成。1HNMR(300MHz,CDCl3)7.53(3H,m),7.97(2H,m)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),128.61,128.65,130.19,130.76,143.42,157.92。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.02g,11.7mmol)和t-BuOK(1.7g,15.2mmol)的t-BuOH(30mL)溶液中加入3-苯基-4-氯-1,2,5-噻二唑(1.96g,10mmol)。深色的溶液室温搅拌过周末。通过TLC(己烷/EtOAc1/1)监控反应。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。混合物用CH2Cl2提取(3x20mL)。有机相用MgSO4干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法分离(硅胶,己烷(300mL)，己烷/EtOAc(10/1,1000mL))。得到2.01g的红色固体。收率为60.5％。直接用于下一个步骤。
在50℃将1.2g的上述红色固体溶解于60mL的2-丙醇中。加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液直到溶液变为浅黄色。除去溶剂并将残余物用CH2Cl2洗涤，得到白色固体。收率为84.1％。熔点220.8℃(分解)。1HNMR(300MHz,CD3OD)1.58(6H,s),1.62(6H,s),2.20(2H,t,J＝13.1Hz),2.72(1H,m),2.77(1H,m),5.56(1H,m)。7.49(3H,m),8.12(2H,m)。13CNMR(75MHz,CD3OD)19.25,27.02,40.95,68.79,70.22,127.31,128.27,129.46,131.25,147.84,160.78.元素分析，计算值C17H24ClN3O2S:C,55.20；H,6.54；N,11.36。实测值：C,54.98；H,6.64；N,11.16。
化合物45的制备：(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-甲腈盐酸盐)
步骤1
3-氰基-4-氯-1,2,5-噻二唑根据“一般方法A”中所述的方法合成。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),110.05,133.35,149.10。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.1g,6.3mmol)和t-BuOK(1.0g,8.3mmol)的t-BuOH(20mL)溶液中加入3-氰基-4-氯-1,2,5-噻二唑(0.77g,5.3mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。通过TLC(己烷/EtOAc1/1)监控反应。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。混合物用CH2Cl2提取(3x20mL)。有机相用MgSO4干燥并且蒸发残余物通过柱色谱法分离(硅胶,己烷(300mL),己烷/EtOAc(10/1,1000mL))。得到0.45g的红色固体。收率为30％。
在50℃将0.45g的上述红色固体溶解于10mL的2-丙醇。加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液直到溶液变为浅黄色。除去溶剂到将近干燥并将残余物用己烷浸泡并且过滤。得到0.25g产物。收率为49％。熔点179.2℃(分解)。1HNMR(300MHz,DMSO)1.40(6H,s),1.52(6H,s),2.33(2H,m),2.44(2H,m),5.33(1H,m)。11.63(1H,s),12.42(1H,s)。元素分析，计算值C12H19ClN4O2S:C,45.21；H,6.01；N,17.57。实测值：C,45.13；H,5.96；N,17.21。
化合物46的制备：(5-(2,5,-二氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-羟基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲醛盐酸盐)
步骤1
将3,4-二溴-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基(A.V.Chudinov等人，Bull.Acad.Sci.USSRDiv.Chem.Sci.(Engl.Transl.),32(2),356-360(1983))(5g,16.7mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸(1.94g,2.4mmol)、氢氧化钡(2.7g,17mmol)和PdCl2(Ph3P)2(0.58g,0.83mmol)在二氧杂环己烷(150ml)和水(15ml)中的混合物在110℃回流，直到硼酸耗尽。将固体过滤掉并用二氧杂环己烷洗涤(2x5mL)。将滤液蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc95/5(1800mL),己烷/EtOAc(85/151000mL)。得到0.61g的3-溴-2,5-二氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基。收率为17％。MS+:384。元素分析，C17H23BrNO4:C,53.00；H,6.02；N,3.64。实测值：C,53.07；H,6.09；N,3.60。
步骤2
将3-溴-2,5-二氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基(0.4g,1mmol)、甲酰基甲氧基苯硼酸(0.27g,1.5mmol)、氢氧化钡(0.2g,1.2mmol)和PdCl2(Ph3P)2(0.035g,0.05mmol)在二氧杂环己烷(8mL)和水(2mL)中的混合物在110℃回流直到硼酸耗尽(通过TLC监控，9/1EtOAc/MeOH)。将固体过滤掉并用二氧杂环己烷洗涤(2x5mL)。将滤液蒸发并将残余物通过制备性TLC纯化。收集到四个谱带。第三个谱带是预期的产物(130mg,29.5)。通过将第三个斑点溶解于2-丙醇(10mL)和含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(2mL)在室温将该第三个斑点(100mg)转化为盐酸盐并且在45℃温热直到溶液的棕色变为浅黄色。真空除去溶剂，得到泡沫状物。收率为100％。1HNMR(300MHz,CDCl3)1.72(12H,s,br),3.75(6H,s),3.80(3H,s),3.91(3H,s),6.27(2H,s),6.89(1H,m),7.30(1H,m),7.62(1H,m),10.40(1H,s)。13CNMR(75MHz,CDCl3)14.11,22.65,25.31,31.58,55.79,56.28,77.55,77.80,106.79,112.05,124.34,124.66,127.17,128.67,136.92,138.08,139.16,141.37,153.07,161.61,189.04.元素分析，计算值C25H32ClNO6.(C3H8O)0.5:C,62.65；H,7.14；N,2.76。实测值：C,62.36；H,6.86；N,2.28。
化合物47的制备：(3-((1-羟基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲氧基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑盐酸盐)
步骤1
3-甲基-4-羟基-1,2,5-噻二唑根据“一般方法A”中所述的方法合成。1HNMR(300MHz,CDCl3,δ),2.48(3H,CH3),12.16(1H,OH)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),14.58,149.18,163.03。
步骤2
向搅拌的3-甲基-4-羟基-1,2,5-噻二唑(4mol)和CsF-硅胶(1.5mmol)的50mL乙腈溶液中加入3-(溴甲基)-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基(H.O.Hankovszky等人，Synthesis,11,914-916,1980)(8.0mmol)。然后将混合物继续在室温或者回流搅拌，直到通过TLC监控反应完成。将反应混合物过滤，真空蒸发溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯。通过制备性TLC纯化产物，使用二氯甲烷/己烷(3/1)，得到纯的醚产物(0.94g)。收率为87％。
将0.45g的上述产物溶解于10mL的2-丙醇。将任何不溶解物过滤掉。加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液，直到溶液变为酸性。将溶液在水浴(45℃)中温热，直到颜色消失(浅黄色)。除去溶剂并将残余物在5mL的EtOAc和15mL的己烷中稀释。将溶液保持过夜，以便进行结晶。收集白色晶体并用己烷洗涤(2x5mL)。得到0.40克的产物。收率为78.0％。熔点173.2℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)1.48(12H,m),2.37(3H,s),5.02(2H,s),7.07(1H,s),11.69(1H,s),12.35(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO-d6)14.82,49.06,65.73,131.65(130.70),139.58(138.09),149.10,162.27.元素分析，计算值C12H20ClN3O2S:C,47.13；H,6.59；N,13.74。实测值：C,47.04；H,6.81；N,13.42。
化合物48的制备：(1-羟基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(5g,29.0mmol)的叔丁醇(80mL)溶液中顺序地加入叔丁醇钾(4.88g,43.5mmol)和3,4,5-三甲氧基苄基氯(6.91g,31.9mmol)并且室温搅拌过夜。第二天，加入另一个部分的叔丁醇钾(2.44g)和3,4,5-三甲氧基苄基氯(1.4g)并且回流2小时，两种起始原料都有剩余。反应混合物用饱和的NH4Cl(15mL)处理，过滤，用Na2SO4干燥并且真空蒸发溶剂。在通过柱色谱法(硅胶,己烷,己烷:EtOAc(9:1))纯化残余的浆状物之后，得到纯的产物1-氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(6.1g)。收率为60％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向在冰水浴中冷却的1-氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(2.0g,5.13mmol)中缓慢地加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液(20mL)。半小时之后，真空除去溶剂。在加热下将固体残余物溶解于MeOH(30mL)并且在搅拌下加入二异丙基醚(50mL)。有白色固体形成。将混合物置于冷藏器中过夜，得到纯的产物(1.0g,2.56mmol)。收率为50％。1HNMR(300MHz,DMSO)12.02(1H,s),11.43(1,s),6.61(2H,s),4.44(2H,s),3.99-3.92(1H,m),3.75(6H,s),3.62(3H,s),2.23-2.20(2H,m),1.99-1.91(2H,m),1.49-1.31(12H,m)。13CNMR(75MHz,DMSO)152.76,136.77,134.07,104.82,69.64,67.54,67.4,59.96,55.83,41.12,27.48,20.2.元素分析，计算值C19H32ClNO5:C,58.53；H,8.27；N3.59。实测值：C,58.45；H,8.42；N,3.54。
化合物49的制备：(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)戊酰胺盐酸盐)
步骤1
在0-5℃向(±)-α-硫辛酸(2.06g,10mmol)、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.71g,10mmol)和4-DIMETHYL氨基吡啶(DMAP)(0.6g,5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中滴加含DDC(2.3g,11mmol)的二氯甲烷(50mL)。在添加完成之后，将混合物室温搅拌4小时。向反应混合物添加100mL的水并将反应混合物保持在室温搅拌过夜。在过滤之后，混合物用水(2x50mL)、1NHCl(20mL)和饱和的Na2CO3(20mL)洗涤并用MgSO4干燥。在将MgSO4过滤掉之后，真空除去溶剂，得到固体。固体通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷1:10)。产物为橙色固体(3.58g)。收率为94.9％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向上述橙色固体(1.8g)的2-丙醇(10mL)溶液中加入饱和氯化氢的甲醇溶液(20mL)，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。TLC显示起始原料消失。溶液为浅黄色。真空除去溶剂，得到浅黄色固体(1.5g)。收率为75％。熔点164.7℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.35(m,1H),3.62(m,1H),3.18(m,2H),2.22(m,4H),1.94(m,4H),1.69(m,6H),1.54(s,12H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ175.64,69.97,57.64,43.02,41.37,40.45,39.42,36.79,29.82,28.33,27.03,26.63,25.30,20.41.元素分析，计算值C17H33ClN2O2S2:C,51.43；H,8.38；N,7.06。实测值：C,51.64；H,8.51；N,6.68。
化合物50的制备：(1-羟基-2,3,6-三氢-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
将1,2,3,6-四氢-4-碘-2,2,6,6-四甲基吡啶-1-氧基(T.Kalai等人，Synthesis,3,439-446,2006)(0.54g,1.9mmole)、吲哚-5-硼酸(0.41g,1.9mmole)、碳酸钾(0.69g,5mmole)和PdCl2(Ph3P)2(0.09g,0.25mmole)在二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中的混合物搅拌并且回流直到起始化合物耗尽。四小时之后，TLC显示起始原料消失。在过滤之后真空除去溶剂。粗的混合物通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc/己烷＝1:2)纯化。得到0.43g的带褐色的固体。
步骤2
向上述带褐色的固体(0.43g)的2-丙醇(5mL)溶液中加入饱和氯化氢的2-丙醇(10mL)溶液，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。TLC显示起始原料消失，并且溶液变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体(0.35g)。收率为76.7％。熔点159.9℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.76(s,2H),6.10(s,1H),3.91(s,6H),3.83(s,3H),2.98(dd,2H),1.66(s,6H),1.63(s,3H),1.56(s,3H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ125.67,102.98,59.74,55.40,38.50,26.10,24.92,20.89,19.59(Dept135)。
化合物51的制备：(3-((2,5-二氢-1-羟基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲氧基-4-异丙基-1,2,5-噻二唑盐酸盐)
步骤1
3-异丙基-4-羟基-1,2,5-噻二唑根据前述“一般方法A”中所述的方法合成。1HNMR(300MHz,CDCl3,δ),1.00(6H,d,J＝6.7Hz),2.22(1H,m),2.71(2H,d,J＝6.7Hz)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),22.39,27.57,37.59,152.28,162.86。
步骤2
向搅拌的3-异丙基-4-羟基-1,2,5-噻二唑(0.39g,2.7mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.2g,8.1mmol)和3-(溴甲基)-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基(H.O.Hankovszky等人，Synthesis,914-916,1980)(0.7g,3mmol)。将混合物加热并且在65℃回流16小时。将其冷却到室温，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)并且依次用1M氢氧化钠水溶液(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并且真空浓缩。得到的残余物使用制备性TLC(己烷/EtOAc(6/1))纯化，得到棕色油状物(0.66g)。收率为82.5％。
将0.45g的上述棕色油状物溶解于10mL的2-丙醇。加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液直到溶液变为酸性。将溶液在水浴(45℃)中温热直到颜色消失。真空除去溶剂并将残余物在5mL的EtOAc和15mL的己烷中稀释。保持溶液过夜以便结晶化。收集白色晶体并用洗涤己烷(2x5mL)。得到0.41g的产物。mp155.7℃。收率为80.7％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.25(6H,d,J＝6.9Hz),1.49(12H,m),3.13(1H,sep.J＝6.9Hz),5.04(2H,s),6.05(1H,s),11.73(1H,s),12.35(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO)δ20.95,28.92,65.56,130.99,138.23,157.20,161.51.元素分析，计算值C14H24ClN3O2S:C,50.36；H,7.25；N,12.59。实测值：C,50.57；H,7.51；N,12.33。
化合物52的制备：(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑二盐酸盐)
步骤1
在105-110℃将3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(4.65g,30mmol)在30分钟时间内加入到13.3ml(120mmol)的n-甲基哌嗪中。在添加之后，将反应混合物在105-110℃搅拌2小时(通过TLC监控，己烷/EtOAc1/3)。将混合物冷却到室温，加入氨水(20mL)并将混合物用CH2Cl2提取(5x20mL)。合并的有机相用氨水(10mL)、水(2x10mL)洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂并纯化残余物(硅胶,EtOAC)。得到5.9g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氯-1,2,5-噻二唑。收率为90.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)2.37(3H,s),2.58(4H,t,J＝5.0Hz),3.53(4H,t,J＝5.0)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),46.16,48.80,54.52,135.26,159.15。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.02g,11.7mmol)和t-BuOK(1.7g,15.2mmol)在t-BuOH(30mL)中的溶液加入3-[(4-N-甲基哌嗪-1-基)]-4-氯-1,2,5-噻二唑(2.19g,10mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。反应通过TLC(MeOH/EtOAc1/9)监控。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。将其用CH2Cl2提取(3x20mL)。合并的二氯甲烷层用MgSO4干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc(1/1,1000mL),EtOAc/MeOH(10/1,1000mL))，得到3.10g的橙色固体。收率为87.5％。
在50℃将1.4g的上述橙色固体溶解于20mL的2-丙醇。加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液直到溶液变为浅黄色。除去溶剂并将残余物在丙酮中研磨，得到白色固体(1.5g)。收率为97.2％。1HNMR(300MHz,DMSO.)δ1.406(s,3H),1.545(s,3H),2.326(2H,t,J＝12.2Hz),2.450(2H,m),2.762and2.777(3H,两个个峰1/1),3.160(2H,m),3.442(4H,m.),4.090(2H,d,J＝13.4Hz),5.295(1H,m),11.387(1H,s),11.548(1H,s),12.594(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO)δ20.79,23.29,25.95,27.69,42.45,44.73,51.85,67.79,71.69,149.55,152.85.元素分析，计算值C16H31Cl2N5O2S:C,44.86；H,7.29；N,16.35。实测值：C,44.77；H,7.40；N,16.09。
化合物53的制备：(4-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)-4-氧基]-1,2,5-噻二唑盐酸盐)
步骤1
4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-3-氯-1,2,5-噻二唑根据前述“一般方法B”中所述的方法合成。NMR1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)2.36(4H,t,J＝5.0Hz),3.67(4H,t,J＝5.0),6.96(3H,m),7.32(2H,m)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),48.90,49.02,116.48,120.39,129.24,135.39,151.09,159.07。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.02g,11.7mmol)和t-BuOK(1.7g,15.2mmol)的t-BuOH(30mL)溶液中加入3-(4-N-苯基哌嗪-1-基)-4-氯噻二唑(2.81g,10mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。加入20mL的THF以便使胺溶解。反应通过TLC(己烷/EtOAc8/1)监控。加入水(10ml)并将混合物搅拌另外的30分钟。混合物用CH2Cl2提取(3x40mL)。将有机层合并，用MgSO4干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法分离(硅胶,己烷(300mL),己烷/EtOAc(85/15,1500mL))。得到2.63g的橙色固体。收率为63.2％。将1.3g的上述橙色固体在50℃溶解于30mL的2-丙醇。加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液直到溶液变为浅黄色。将体积浓缩到低于10mL并且加入丙酮(20mL)。收集灰白色的沉淀物并用丙酮洗涤。尝试在65℃将固体溶解于40mL的2-丙醇。加入甲醇(15mL)以帮助溶解。再次将体积浓缩到20mL并且静置过夜。收集白色固体，用丙酮洗涤并在烘箱中干燥(0.82g)。收率为80％。熔点205.8℃(分解)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.419(s,3H),1.553(s,3H),2.336(2H,t,J＝12.2Hz),2.475(2H,m),3.461(4H,sbr.),3.766(4H,s,br.),5.325(1H,m),7.096(1H,m),7.382(4H,m),11.564(1H,s),12.594(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO)δ.20.789,27.693,46.757,50.348,67.941,71.585,118.350,129.837,150.216。
实施例55的制备：(4-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)硫代吗啉盐酸盐)
步骤1
在109℃向在烧瓶中的21.0g的硫代吗啉在5分钟内滴加7.8g的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑。保持混合物在109℃搅拌2小时。在混合物冷却到室温之后，通过添加50mL的水猝灭反应。将其用EtOAc提取(3x100mL)。有机相用1NHCl洗涤(2x30mL)。在后处理之后将棕色油状物通过柱色谱法纯化。得到11.6g的3-氯-4-硫代吗啉-基-1,2,5-噻二唑。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.72g,10mmol)在50mL的t-BuOH中的溶液加入t-BuOK(1.36g,11mmol)。将溶液保持在室温搅拌半小时。然后在10分钟的时间内加入含3-氯-4-硫代吗啉-噻二唑(1.12g,20mmol)的5mLTHF。将反应混合物保持搅拌过夜。在搅拌下将反应混合物倾倒在400mL的水中。将其用EtOAc提取(3x200mL)并将有机相用200mL的盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥。在过滤之后，真空除去溶剂，得到固体。固体通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷1:5)。得到橙色固体(3.2g)，收率为81.1％。
步骤3
向上述橙色化合物(0.8g)的2-丙醇(～10mL)溶液中加入包含饱和氯化氢的甲醇溶液(～20mL)，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。TLC显示起始原料消失。溶液为浅黄色。真空除去溶剂，得到浅黄色固体(0.65g)。收率为64.3％。熔点218.0℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.74(b,1H),10.91(b,1H),5.35(m,1H),4.20(m,4H),2.73(m,4H),2.65(m,2H),2.39(m,2H),1.78(s,2H),1.54(s,6H)。元素分析，计算值C15H27ClN4O2S2:C,45.61；H,6.89；N,14.18。实测值：C,45.44；H,6.89；N13.93。
化合物56的制备：(2-(1-羟基2,2,6,6-四甲基哌啶-4-亚基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷盐酸盐)
步骤1
在0-5℃向三乙胺(2g,20mmol),4-苯基哌嗪(2.55g,20mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二乙基膦酰乙酸的酰氯(4.3g,20mmol)。在添加完成之后，将混合物室温搅拌2小时。真空除去溶剂到干燥。向残余物加入水(100mL)。混合物用乙酸乙酯提取(3X100ml)。将有机相干燥并且浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯)。得到4.0克的油状物。收率：59％。直接用于下一个步骤。
步骤2
在0-5℃向上述油状物(1.7g,5mmol)的THF(50mL)溶液中加入氢化钠(60，0.24g,6mmol)。然后将混合物在氮气下室温搅拌30分钟，随后添加4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.85g,5mmol)的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，向反应混合物中加入水(100mL)。将其用乙酸乙酯提取(3X100mL)。有机相干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯)。得到1.2g的橙色油状物。收率为67％。直接用于下一个步骤。
步骤3
将上述橙色油状物(0.38g1.07mmol)溶解于20mL的2-丙醇。一次性加入饱和氯化氢的2-丙醇溶液(10mL)。将溶液保持在40℃搅拌2小时。在真空除去溶剂之后，加入异丙基醚并且将其室温搅拌过夜。将溶剂倾析掉并将固体真空干燥，得到白色固体(0.34g,0.86mmol)。收率为80。熔点205.8℃(分解)。元素分析，计算值C15H27ClN4O2S2:C,45.61；H,6.89；N,14.18。实测值：C,45.44；H,6.89；N13.93。
化合物57的制备：(4-(4-氟苯基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇盐酸盐)
步骤1
在氮气下向含4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4.61g,27.1mmol)的无水THF(100mL)滴加4-氟苯基溴化镁(32.5mL,1.0M的THF溶液，32.5mmol)。在搅拌过夜(红色溶液)，并且在50℃加热2小时之后，反应混合物用饱和氯化铵(50mL)处理。将其用EtOAc提取(3X50mL)并将有机相用Na2SO4干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，得到红色浆状物(6.8g)。将其通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷和己烷:EtOAc(9:1))。得到4.4g的4-(4-氟苯基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇。收率为61％。直接用于下一个步骤。
步骤2
将4-(4-氟苯基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(0.64g,2.4mmol)和含饱和氯化氢的2-丙醇(20mL)在40℃搅拌2小时。然后真空除去溶剂。残余的浆状物在MeOH/二异丙基醚中结晶，得到很好的晶体(0.2g,0.658mmol)。收率为27％。熔点：220℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD)7.59-7.54(2H,m),7.11-7.05(2H,m),2.46(2H,d,J＝14.7Hz),2.17(2H,d,J＝14.9Hz),1.77(6H,s),1.5(6H,s)。13CNMR(75MHz,MeOD)165.17,145.56,127.97,127.86,116.18,115.89,72.38,69.37,48.72,29.71,21.52.元素分析，计算值C15H23ClFNO2:C,59.30；H,7.63；N,4.61。实测值：C,59.31；H,7.75；N,4.45。
化合物58的制备：((N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺二盐酸盐)
步骤1
向4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(6.97g,41mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分5个批次加入3,4,5-三甲氧基苄基氯(2.2g,10mmol)。在将混合物室温搅拌过夜之后，将其倾倒在水(100mL)中。将其用乙酸乙酯提取(3X150mL)。将合并的乙酸乙酯层干燥并且真空浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯)。得到3g的红色油状物。收率为85％。
步骤2
将上述红色油状物(1g,2.8mmol)加入到含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(30mL)中。在将混合物加热到80℃并保持30分钟之后，真空除去溶剂，得到固体，将其在甲醇/乙醚中重结晶。得到0.3g的产物。收率为27％。熔点181℃。1HNMR(300MHz,MeOD)δ6.96(s,2H),4.28(s,2H),3.91(s,6H),3.85(s,3H),3.6-3.5(m,2H),2.4-2.2(m,2H),1.62(s,6H),1.54(s,6H)。元素分析，计算值C19H32N2O4.2HCl.0.75H2O:C,52.00；H,8.10；N,6.39。实测值：C,52.02；H,8.20；N,6.58。
化合物59的制备：((4-(4-氟苯基)-1-羟基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇盐酸盐)
步骤1
将(4-溴-1-氧基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇(0.7g,2.8mmol)(A.V.Chudinov等人，Bull.Acad.Sci.USSR.Div.Chem.Sci.,32(2),370-375,1983)、二氧杂环己烷(25mL)、水(6mL)、碳酸钾(0.42g)、4-氟苯基硼酸(0.43g,3mmol)、PdCl2(Ph3P)2(0.11g)、Pd(Ph3P)4(0.06g)的混合物在氮气下回流3-4小时。然后真空除去二氧杂环己烷。向残余物加入20mL的水和50mL的乙酸乙酯。分离有机相并用硫酸钠干燥。将其真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯4:1)。得到0.5g的(4-(4-氟苯基)-1-氧基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇。收率为81％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向(4-(4-氟苯基)-1-氧基-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇(0.51g,2.16mmol)的2-丙醇(15mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(5mL)。将反应混合物加热到40℃并保持0.5小时，然后使其冷却到室温。真空除去溶剂并且加入2mL的二异丙基醚。通过过滤得到白色固体(0.45g)。收率为69.0％。熔点：191.7℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD),δ7.33(d,2H),7.25(d,2H),4.07(s,2H),1.74(s,6H),1.62(s,3H),1.47(s,3H)。13CNMR(75MHz,MeOD),δ164.76,161.48,139.52,138.91,131.14,127.59,115.46,115.17,77.22,55.17,22.51。
化合物62的制备：(1-羟基-4-(4-氟苯基)-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
在氮气下向含4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4.61g,27.1mmol)的无水THF(100mL)滴加4-氟苯基溴化镁(32.5mL,1.0M的THF溶液，32.5mmol)。在搅拌过夜(红色溶液)并且在50℃加热2小时之后，将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)处理。将其用EtOAc提取(3X50mL)并将有机相用Na2SO4干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，得到红色浆状物(6.8g)。将其通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷和己烷:EtOAc(9:1))。得到4.4g的4-(4-氟苯基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇。收率为61％。直接用于下一个步骤。
步骤2
在室温将4-(4-氟苯基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(0.84g,3.15mmol)溶解于20mL的甲苯，加入5滴浓硫酸。将红色溶液加热到回流过夜。在将其冷却到室温之后，将溶液用乙醚(30mL)稀释并用Na2CO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。除去溶剂并将残余物在制备性TLC(己烷/EtOAc85/15)上纯化。得到0.15g的橙色固体。收率：19.2％。将0.15g的上述橙色固体溶解于2-丙醇(10mL)。加入含氯化氢的乙醚(2N,1mL)。将混合物在45℃温热，直到颜色变为浅黄色。在真空除去溶剂之后，得到泡沫状物(0.14g)。收率为13.3％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(s,3H),1.47(s,3H),1.55(3H,s),1.62(3H,s)2.74(1H,d,J＝16.0Hz),3.12(1H,dJ＝16.0Hz),6.13(1H,s),7.23(2H,t,J＝8.8Hz),7.53(2H,dd,J＝5.5,8.5Hz),11.534(1H,s),12.512(1H,s)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ21.182,22.577,25.759,25.972,26.98,66.800,115.651,115.934,127.700,127.808,129.873,135.615,160.735,163.983.元素分析，计算值C15H21ClFNO:C,63.01；H,7.41；N,4.90。实测值：C,62.83；H,7.40；N,4.80。
化合物65的制备：(5-溴-2-羟基-1,1,3,3-四甲基二氢异吲哚盐酸盐)
将5-溴-1,1,3,3-四甲基二氢异吲哚-2-氧基(A.S.Micallef等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2,1,65–72,1999)(0.5g,1.9mmol)在20mL的含饱和氯化氢的2-丙醇中的混合物加热直到其变为无色。然后除去溶剂，得到残余物。将残余物溶解于2mL的甲醇并且加入乙醚，得到固体，将其用乙醚洗涤(3X2mL)。将其干燥，得到0.2克的白色固体。熔点：214.1℃。收率为35％。1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.67-7.63(m,2H),7.41-7.33(m,1H),1.96(s,12H)。元素分析，计算值C12H16NOBr.HCl:C,47.01；H,5.58；N,4.64。实测值：C,47.21；H,5.58；N,4.64。
化合物66的制备：(2-羟基-1,1,3,3-四甲基-5-吗啉基二氢异吲哚盐酸盐)
步骤1
将5-溴-1,1-3,3-四甲基二氢异吲哚-1-氧基(A.S.Micallef等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2,1,65-72(1999))(1.35g,5mmol)、吗啉(0.52g,6mmol)、DMSO(15mL)和氢氧化铯的混合物在120℃加热30分钟。将混合物倾倒在水(30mL)中。将其用乙酸乙酯提取(3X30mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc)。得到0.35g的橙色固体。收率为25％。
步骤2
0.35g的上述橙色固体与饱和氯化氢的2-丙醇溶液(20mL)混合。将其在80℃加热30分钟。将其真空浓缩，得到残余物，将其溶解于甲醇(1mL)。向混合物加入乙醚(3mL)，得到固体，将其用乙醚洗涤(2X3mL)。得到0.1g的固体。收率为25％。熔点148.9℃(分解)。
1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.77-7.75(m,2H),7.62-59(m,1H),4.15-4.08(m,4H),3.67-3.64(m,4H),1.9-1.6(br,12H)。13CNMR(75Hz,CDCl3)δ145.38,141.33,138.64,124.22,121.97,76.18,76.00,64.48,53.82,23.81。
化合物69的制备：(2,2,5,5,-四甲基-3-苯基-吡咯烷-1-羟基盐酸盐)
步骤1
将5-甲基-5-硝基-4-苯基己烷-2-酮(4.70g,20mmol)和NH4Cl溶解于THF/水(3/1,80ml)并且在冰-水中冷却。在剧烈搅拌下，加入Zn粉末(5.1g,81mmol)。使反应混合物回温到室温并且搅拌过夜。过滤掉固体并用MeOH洗涤(3x5ml)。将滤液蒸发到～20mL并用CH2Cl2提取(3x30mL)，合并的有机相层用干燥MgSO4。在除去溶剂之后，残余物在静置时固化。固体用乙醚洗涤(2x5ml)。得到灰黄色固体(3.2g)。收率：78.8％。熔点：84.0-86.9℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)0.98(3H,s),1.53(3H,s),2.15(3H,t,J＝1.53Hz),2.94(2H,qd,J＝1.54,8.65),3.40(1H,t,J＝8.65),7.22-7.40(5H,m)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),13.07,21.06,25.87,35.22,49.51,76.16,127.58,128.32,128.58,127.88,140.55.元素分析C13H17NO.0.2H2O:C,75.47；H,8.48；N,6.77。实测值：C,75.17；H,8.50；N,6.76。
步骤2
在室温将上述灰黄色油状物2,5,5-三甲基-4-苯基-3,4-二氢吡咯1-氧化物(2.56g,12.3mmol)在30mL的THF中的溶液缓慢加入到10mL的含MeMgCl的THF(3N,30mmol)中，将反应室温搅拌2小时。加入另外的3mL的MeMgCl并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC(MeOH/EtOAc1/9)显示只有少量的起始原料剩余。混合物用乙醚(50mL)稀释并用NH4Cl(30mL)猝灭。有机溶液用盐水洗涤(2x15mL)。真空除去溶剂并将残余物聚集在CHCl3(30mL)中。将黄色溶液与MgSO4和PbO2(0.7g)充分搅拌2小时。将混合物过滤通过硅胶(30g)并用EtOAc/hec(1/4,100mL)洗脱，得到橙色晶体(1.57g,58.5.将上述橙色固体(0.3g)溶解于2-丙醇并且加入含氯化氢的乙醚(1mL,2N)。将澄清的橙色溶液在45℃温热，直到颜色消失。除去溶剂，得到泡沫状物(0.25g)。收率为71.1％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.00(3H,s),1.39(3H,s),1.47(3H,s),1.62(3H,s),2.10(1H,ddJ＝13.3,6.7Hz),2.70(1H,t,J＝14.4Hz),3.36(1H,dd,J＝14.0,7.0Hz),7.36(5H,m),11.54(1H,s),11.96(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO)δ15.88,23.00,25.69,27.93,47.97,64.74,70.95,74.90,128.24,128.50,128.87,129.21,135.66.元素分析，计算值C14H22ClNO.0.1H2O:C,65.28；H,8.69；N5.44。实测值：C,65.12；H,8.71；N,5.32。
化合物71的制备：(4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5,-四甲基-哌啶-4-氧基)-1,2,5-噻二唑盐酸盐)
步骤1
4-[4-乙氧基羰基-哌啶-1-基]]-3-氯-1,2,5-噻二唑根据“一般方法B”中所述的方法合成。NMR1HNMR(300MHz,CDCl3,δ),1.29(3H,t,J＝7.1Hz),1.94(2H,m),2.03(2H,m),2.53(1H,m),3.02(2H,m),3.96(2H,m),4.18(2H,q,J＝7.1Hz)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),14.23,27.67,40.70,48.61,60.59,135.66,159.46,174.40。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(3.02g,17.7mmol)和t-BuOK(2.6g,23.2mmol)的t-BuOH(60mL)溶液中加入3-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-4-氯噻二唑(4.12g,15mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。反应通过TLC监控(己烷/EtOAc1/9)。加入水(10mL)并且将混合物搅拌另外的30分钟。混合物用CH2Cl2提取(3x20mL)。将有机层合并，用MgSO4干燥并且蒸发。残余物通过柱色谱法分离(硅胶,己烷/EtOAc(9/1))。将第四个斑点看作是预期的氮氧化物(0.96g)。收率为15.8％。直接用于下一个步骤。
在50℃将0.3g的上述氮氧化物溶解于20mL的2-丙醇。加入氯化氢的2-丙醇直到溶液变为浅黄色。除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷。除去溶剂，得到泡沫状物(0.25g)。收率：76.4％。元素分析计算值C19H33ClN4O4S.0.5H2O:C,49.82；H,7.48；12.23。实测值：C,49.72；H,7.35；N,12.04。
化合物72的制备：(4-(4-(4-F氟-苯基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5,-四甲基-哌啶-4-氧基)1,2,5-噻二唑盐酸盐)
步骤1
4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]]-3-氯-1,2,5-噻二唑根据“一般方法B”中所述的方法合成。NMR1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)3.27(4H,t,J＝5.0Hz),3.67(4H,t,J＝5.0),6.99(4H,m)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),48.91,50.01,115.83,115.53,118.30,118.40,135.40,147.73,147.76,155.96,159.01,159.14。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.02g,11.7mmol)和t-BuOK(1.7g,15.2mmol)的t-BuOH(30mL)溶液中加入3-(4-N-(4-氟苯基哌嗪-1-基)-4-氯噻二唑(2.98g,10mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。加入20mL的THF以便使胺溶解。反应通过TLC(己烷/EtOAc8/1)监控。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。收集沉淀物并用水(2x10mL)、叔丁醇(8mL)和己烷(2x8mL)洗涤。将红色固体在空气中干燥(2.60g)。收率为59.9％。在40℃将上述红色固体(0.5g)悬浮于20mL的2-丙醇中。加入含氯化氢的乙醚(2N,3mL)并且在46℃温热，直到溶液变为浅黄色。真空除去溶剂到接近干燥并加入丙酮(5mL)。溶液用EtOAc(20mL)稀释并且静置进行沉淀。收集灰白色沉淀并用丙酮(2x1mL)洗涤。将固体在烘箱中干燥(0.45g)。收率为82.8％。熔点89.4℃(分解)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.41(6H,s),1.55(6H,s),2.34(2H,m),2.47(2H,m),3.42(4H,m),3.76(4H,m),5.32(1H,m),7.22(2H,m),7.42(2H,m),11.56(1H,s),12.61(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO)δ20.76,27.64,40.56(inDMSO),46.66,51.03,67.89,71.56,116.23,116.53,120.51,120.55,150.15,152.84.元素分析，计算值C21H32Cl2FN5O2S.1.5H2O:C,47.10；H,6.59；N,13.08。实测值：C,46.92；H,6.62；N12.77。
化合物73的制备：(4-O-硝基-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
将4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.02g,11.7mmol)加入到10mL的浓硫酸中。将黄色混合物在冰水浴(3℃)中冷却。在20分钟内缓慢加入硝酸(10mL)。在添加之后，将混合物室温搅拌20分钟并且再次在冰水浴中冷却。将混合物倾倒在碎冰(100g)和二氯甲烷(40mL)的混合物中。分离有机相并将水相用二氯甲烷提取(3x15mL)。合并的有机相层用MgSO4干燥并且蒸发。将残余物过快速柱(硅胶,CH2Cl2/石油醚(1/1,500mL))。得到0.81g的红色固体。收率为32.4％。
步骤2
通过将0.61g的上述红色固体溶解于10mL的2-丙醇和2mL的含氯化氢的乙醚(2N)并在40℃温热1小时而将其转化为盐酸盐。将无色溶液浓缩并且加入EtOAc(5mL)。收集白色晶体，用EtOAc(2x2mL)、己烷(2mL)洗涤并在烘箱中干燥(0.35g)。收率为48.8％。熔点168.7-175.3℃(分解)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(6H,s),1.51(6H,s),2.29(4H,m),5.52(1H,m),11.61(1H,s),12.52(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.52,27.63,38.58,67.50,74.89.元素分析，计算值C9H19ClN2O4:C,42.44；H,7.52；N,11.00。实测值：C,42.56；H,7.73；N,10.81。
化合物74的制备：(1-羟基-4-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-2,2,6,6,-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
3-苄基氧基4-甲氧基苄基三鏻氯化物(2.63g,5mmol)悬浮在无水THF(30mL)中。在室温在15分钟时间内滴加BuLi(2.5M,己烷,3mL)。将红色溶液搅拌30分钟，直到所有的固体消失。一次性加入4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.28g,7.5mmol)。将透明的红色溶液加热回流4小时。反应混合物用石油醚(20mL)稀释并且用50g的硅胶过柱，用CH2Cl2(500mL)洗脱。将溶剂蒸发。残余物加载到制备性TLC上，用己烷/EtOAc(15/85)洗脱。得到1.73g的3-苄基氧基-4-甲氧基苄亚基2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基。收率为42％。直接用于下一个步骤。
步骤2
3-苄基氧基-4-甲氧基亚苄基2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.21g,0.55mmol)溶解于10mL的2-丙醇。加入Pd/C(60mg,10％)。将混合物抽空并且用气球进行氢化。TLC显示起始原料消失。通过硅藻土将催化剂过滤掉并将固体用丙酮洗涤。加入含氯化氢的乙醚(2N,2mL)并且除去溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2并且加入己烷，直到溶液变为混浊的。除去溶剂，得到泡沫状物(0.12g)。收率为75％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,6H),1.65(s,6H),1.73(2H,m),1.95(2H,m),2.04(1H,m),2.51(2H,d,J＝4.5Hz),3.90(3H,s),5.65(1H,s),6.62(1H,m),6.77(2H,m),10.49(1H,s),11.25(1H,s)。元素分析，计算值C17H27ClNO3:C,61.90；H,8.56；N,4.25。实测值：C,61.99；H,8.59；N,4.07。
化合物77的制备：((E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)丙烯基酰胺盐酸盐)
步骤1
将深棕色液体4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.57g,15mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.59g,4.8mmol)和反式-4-乙酰氧基-3-甲氧基-肉桂酸(3.54g,15mmol)、二氯甲烷(200mL)的混合物室温搅拌1小时，以允许大部分的固体溶解。然后在5分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(2.45g,25.5mmol)并将混合物搅拌另外的半小时。有更多的固体溶解，加入另一个部分的EDAC(2.45g,25.5mmol)。又过一个小时之后，将溶剂蒸发。将残余物再溶解于EtOAc(200mL)，用NH4Cl(三次)和NaHCO3(三次)洗涤，并用Na2SO4干燥。通过柱色谱法分离粗产物(硅胶,EtOAc/己烷(1:9,1:1))。得到粗产物(5.6g)，为(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基-苯基)-N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)丙烯酰胺。收率为96％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基-苯基)-N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)丙烯酰胺(0.2g,0.514mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入盐酸HCl(37％)(1mL)。在将溶液保持在水浴(40℃)中1.5小时之后，将溶剂蒸发并将粗产物真空干燥。然后将浆状物加载在TLC板上并在二氯甲烷:甲醇(9:1)中跑板。收集产物谱带并用二氯甲烷:甲醇(9:1)洗涤。将浓缩的产物再溶解于MeOH(1mL)，添加氯化氢/乙醚(1mL)并且吹干，得到纯的产物(110mg)。收率为56％。熔点190℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD-d4):δ7.55(1H,d,J＝15.1Hz),7.18(1H,s),7.08(1H,J＝7.85Hz),6.84(1H,J＝7.88Hz),6.55(1H,J＝15.4Hz),4.46(1H,b),3.9(3H,s),2.23-2.08(4H,m),1.55-1.52(12H,d)。13CNMR(75MHz,MeOD-d4):δ169.24,150.5,149.41,143.93,127.86,123.96,117.16,116.64,111.83,69.9,56.73,42.77,41.33,28.34,20.63。
化合物91的制备：(4-(4-(2-氟-苯基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5,-四甲基-哌啶-4-氧基)1,2,5-噻二唑盐酸盐)
步骤1
4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]]-3-氯-1,2,5-噻二唑根据前述“一般方法B”中所述的方法合成。NMR1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)3.26(4H,t,J＝5.0Hz),3.69(4H,t,J＝5.0),7.04(4H,m)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),49.01,50.16,116.13,116.41,119.12,119.16,122.93,123.04,124.52,124.56,135.35,139.70,139.82,154.18,157.44,159.08。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(3.02g,17.5mmol)和t-BuOK(2.2g,22.2mmol)的t-BuOH(45mL)溶液中加入3-(4-N-(4-氟苯基哌嗪-1-基)-4-氯噻二唑(3.5g,12mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。加入20mL的THF以便使胺溶解。反应通过TLC(己烷/EtOAc8/1)监控。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。收集沉淀物并用水(2x10mL)、叔丁醇(8mL)和己烷(2x8mL)洗涤。将红色的固体在空气中干燥(2.50g)，收率为57.6％。直接用于下一个步骤。
在40℃将0.5g的上述红色固体悬浮于20mL的2-丙醇。加入含氯化氢的乙醚(2N,3mL)并且在46℃温热，直到溶液变为浅黄色。除去溶剂到接近干燥，并且加入丙酮(10mL)。收集灰白色的沉淀物并用丙酮洗涤(2x1mL)。固体在烘箱中干燥。得到0.50g的产物。收率：85.5％。熔点199.0(分解)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(6H,s),1.51(6H,s),2.24(2H,m),2.47(2H,minDMSO),3.13(4H,m),3.60(4H,m),5.31(1H,m),6.99(1H,m),7.11(3H,m),11.56(1H,s),12.27(1H,s)。
元素分析，计算值C21H32Cl2FN5O2S0.5H2O:C,52.43；H,6.71；N,14.56。实测值：C,52.55；H,6.85；N,14.60。
化合物92的制备：(1-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-l)-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐)
将4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.80g,4.67mmol)溶解于无水CH2Cl2(20mL)。在室温加入1-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-甲酸(0.72g,3mmol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.07g,催化量)。将混合物在室温搅拌另外的20分钟，一次性滴加DCC(0.85,4.2mmol)。在添加之后，将混合物在室温搅拌3小时。TLC(EtOAc/己烷1:1)显示酸消失。加入水(2mL)。将混合物搅拌30分钟。将沉淀物过滤掉并用CH2Cl2洗涤(3x5mL)。合并的有机相溶液用HCl(1N,2x5mL)、盐水(2x5mL)、Na2CO3(饱和的，5mL)、盐水(2x5mL)洗涤并用MgSO4干燥。抽取溶剂并纯化残余物(硅胶,CH2Cl2/EtOAc(8/2,1000mL))。得到0.96g的粉红色固体。收率为80.0％。直接用于下一个步骤。
将0.3g的上述粉红色固体悬浮于2-PrOH(15mL)。加入含氯化氢的乙醚(2N,2mL)。将溶液在40℃加热，直到棕色的颜色变为浅黄色。得到0.24g的固体。收率为73.2％。熔点213.5(分解)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(6H,s),1.45(6H,s),1.75(4H,m),1.95(4H,m),2.36(1H,m),2.92(2H,dt,J＝3.6,11.3Hz),3.92(2H,m),4.11(1H,m),8.08,8.09(1H,s,s),11.35(1H,s),12.13(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.42,27.66,28.25,39.11,41.50,41.60,48.82,67.78,135.36,159.71,174.00.元素分析，计算值C17H29Cl2N5O2S:C,46.57；H,6.67；N,15.97。实测值：C,46.28；H,6.63；N,15.93。
化合物93的制备：(1-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-甲酸盐酸盐)
步骤1
4-[4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)]-3-氯-1,2,5-噻二唑根据前述“一般方法B”中所述的方法合成。
NMR1HNMR(300MHz,CDCl3,δ),1.29(3H,t,J＝7.1Hz),1.94(2H,m),2.03(2H,m),2.53(1H,m),3.02(2H,m),3.96(2H,m),4.18(2H,q,J＝7.1Hz)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),14.23,27.67,40.70,48.61,60.59,135.66,159.46,174.40。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(3.02g,17.7mmol)和t-BuOK(2.6g,23.2mmol)的t-BuOH(60mL)溶液中加入3-(4-乙氧基羰基l哌啶-1-基)-4-氯噻二唑(4.12g,15mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。反应通过TLC(己烷/EtOAc1/9)监控。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。将其用CH2Cl2提取(3x20mL)。有机相用MgSO4干燥并且蒸发。残余物通过柱色谱法分离(硅胶,己烷/EtOAc(9/1))。将第四个斑点看作是产物(0.96g)。收率为15.8％。将第4个斑点(0.51g,1.23mmol)溶解于15mL的乙醇和1mL的水中。加入NaOH(0.32g,8mmol)。混合物在40℃加热，直到TLC显示起始原料消失(1小时，己烷/EtOAc,4/1)。使用制备性TLC分离产物(用EtOAc展开，第2个斑点)。得到0.47g的产物。收率为65.9％。
步骤3
在50℃将0.3g的上述产物溶解于20mL的2-丙醇。加入含饱和氯化氢的2-丙醇，直到溶液变为浅黄色。除去溶剂并将残余物悬浮于CH2Cl2。收集固体并用CH2Cl2(2x3mL)、己烷(2x3mL)洗涤并在空气中干燥。得到0.14g的1-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-甲酸盐酸盐。收率为41.2％。熔点181.5℃(分解)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(6H,s),1.51(6H,s),1.59(2H,m),1.88(2H,m),2.25(2H,m),2.44(2,m),2.98(2H,m),3.96(2H,m),5.29(1H,m),11.53(1H,s),12.34(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.69,22.02,27.67,27.81,47.23,65.38,67.79,71.27,150.67,152.78,176.11.元素分析，计算值C17H29ClN4O4S:C,48.50；H,6.94；N,13.31。实测值：C,48.45；H,7.15；N,13.03。
化合物94的制备：(1,4-双(1-羟基-2,26,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪盐酸盐)
步骤1
1,4-双-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)哌嗪根据“一般方法B”中所述的方法合成。
NMR1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)3.67(s)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),48.39,135.46,158.87。
步骤2
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(5.25g,30mmol)和t-BuOK(4.24g,34mmol)的t-BuOH(100mL)溶液中加入1,4-双(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶(3.23g,10mmol)。加入THF(10mL)以便溶解起始原料。将深色的溶液室温搅拌过周末。反应通过TLC(己烷/EtOAc4/1)监控。加入水(50mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。收集沉淀物并用水(2x10mL)、叔丁醇(8mL)和己烷(2x8mL)洗涤。纯化红色固体(硅胶,二氯甲烷(1.5L))。得到0.5g的红色固体。将上述红色固体(0.5g)悬浮于2-丙醇(30mL)中并加入氯化氢的乙醚溶液(2N,3mL)。将混合物在60℃加热，直到透明溶液得以维持。尽可能地除去溶剂。收集残余物并用二氯甲烷漂洗。固体用二氯甲烷、丙酮洗涤并在空气中干燥(0.4g)。收率为71.0％。熔点215.2℃(分解)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.58,1.59(24H,s,s),2.17(4H,m),2.66(4H,m),3.62(8H,m),5.46(2H,m)。13CNMR(75MHz,CD3OD)δ19.22,23.85,26.97,63.35,68.76,69.95,149.97,152.31.元素分析，计算值C26H46Cl2N8O4S2:C,46.63；H,6.92；N,16.73。实测值：C,46.86；H,7.10；N,16.26。
化合物95的制备：(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸叔丁基酯盐酸盐)
将4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.1g,12mmol)溶解于30mL的t-BuOH。在室温加入t-BuOK(1.5g,12.3mmol)。将混合物搅拌1小时或直到完全溶解。加入4-乙氧基羰基-3-氯-1,2,5-噻二唑(1.92g,10mmol)。溶液立即变混浊。将混合物搅拌过夜。TLC显示在起始原料之间有两个新的斑点。加入水(10mL)。混合物用二氯甲烷提取(4x15mL)。将合并的有机层干燥并且蒸发。纯化残余物(硅胶,己烷/EtOAc(90/10))。分离得到两个纯化合物，斑点一(0.88g)和斑点二(0.34g)。还得到斑点一和斑点二的混合物(0.4g)。将第一个斑点(0.4g)溶解于CH2Cl2(15mL)并且加入含氯化氢的乙醚(2N,3ml)。将混合物在水浴中温热(40℃)。加入2-丙醇(1mL)，颜色在10分钟内消失。除去溶剂并将残余物溶解于丙酮(5mL)。使浅黄色溶液静置结晶。收集的固体用丙酮(2x2mL)、己烷(2x2mL)洗涤并在烘箱中干燥。得到0.38g的固体。收率为86.2％。熔点197.0℃(分解)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40,1.52,1.53(21H,s,s,s),2.29(2H,m),2.43(2H,m),5.30(1H,m),11.52,11.59(1H,s,s),12.34,12.38(1H,s,s)。13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.72,21.46,27.78,28.18,38.22,67.71,71.60,83.20,140.51,157.89,163.66.元素分析，计算值C16H28ClN3O4S:C,48.78；H,7.16；N,10.67。实测值：C,48.98；H,7.28；N,10.77。
化合物103的制备：(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸盐酸盐)
步骤1
4-乙氧基羰基-3-氯-1,2,5-噻二唑根据”一般方法A”中所述的方法合成。1HNMR(300MHz,CDCl3,δ),contwithDMF1.47(3H,d,J-7.1Hz),4.51(2H,d,J-7.1Hz)。13CNMR(75MHz,CDCl3,δ),14.11,62.77,147.31,148.63,158.50。
步骤2
将4-羟基2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.1g,12mmol)溶解于30mL的t-BuOH。在室温加入t-BuOK(1.5g,12.3mmol)。将混合物搅拌1小时或者直到完全溶解。加入4-乙氧基羰基-3-氯-1,2,5-噻二唑(1.92g,10mmol)。溶液立即变混浊。然后将混合物搅拌过夜。TLC显示在起始原料之间有两个新的斑点。加入水(10mL)。混合物用CH2Cl2提取(4x15mL)。将有机相干燥并且蒸发。纯化残余物(硅胶,己烷/EtOAc(90/10))。在2L中收集第一个斑点2L(0.88g,)，随后是两个个斑点的混合物(0.4g)，然后收集第二个斑点(0.34g)。将上述斑点一和斑点二的混合物(0.4g)用含NaOH的甲醇水解并且转化为HCl盐(0.25g)。。mp209.1℃(分解)。收率为74.1％
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(6H,s),1.52(6H,s),2.89(2H,m),2.43(2H,m),5.31(1H,m),11.50(1H,s),12.29(1H,s)。13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.75,27.73,67.79,71.60,140.74,160.28,163.69.元素分析，计算值C12H19N3O4S.0.9HCl:C,43.13；H,6.00；N,12.57。实测值：C,43.10:H,6.03；N,12.33。
化合物104的制备：(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酸乙酯盐酸盐)
将4-羟基2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.1g,12mmol)溶解于30mL的t-BuOH。在室温加入t-BuOK(1.5g,12.3mmol)。将混合物搅拌1小时或者直到完全溶解。加入4-乙氧基羰基-3-氯-1,2,5-噻二唑(实施例103,步骤1)(1.92g,10mmol)。溶液立即变混浊。然后将混合物搅拌过夜。TLC显示在起始原料之间有两个新的斑点。加入水(10mL)。混合物用CH2Cl2提取(4x15mL)。将有机相干燥并且蒸发。纯化残余物(硅胶,己烷/EtOAc(90/10))。在2L中收集第一个斑点2L(0.88g,)，随后是两个个斑点的混合物(0.4g)，然后收集第二个斑点(0.34g)。将第二斑点转化为HCl盐(0.20g)。mp183.7℃(分解)。收率为86.2％。
元素分析，计算值C12H24ClN3O4S:C,46.09；H,6.35；N,11.52。实测值：C,46.15；H,6.64；N,11.61。
化合物105的制备：(4-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)(呋喃-2-基)甲酮盐酸盐)
将4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.58g,15mmol)溶解于40mL的t-BuOH。在室温加入t-BuOK(2.64g,22mmol)。将混合物搅拌1小时或直到完全溶解。加入(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)呋喃-2-基)甲酮(2.99g,10mmol)和30mL的THF以溶解起始原料。然后将混合物搅拌过夜。加入水(15mL)。蒸发混合物以除去THF和大部分的t-BuOH。水相用CH2Cl2提取(4x15mL)。将合并的有机层干燥并且浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,CH2Cl2/MeOH/(99/1,3L)。得到1.2g的红色固体。收率为50.8％。通过将0.8g的上述红色固体溶解在含2mLi-PrOH的CH2Cl2(25mL)中并随后加入含氯化氢的乙醚(2N,3mL)而将其转化为HCl盐。将混合物在40℃加热，直到其变为无色。然后真空除去溶剂，得到泡沫状物(0.9g)。收率为100％。熔点198.1℃(分解)。元素分析，计算值C20H30ClN5O4S:C,50.89；H,6.41；N,14.84。实测值：C,50.88；H,6.50；N,14.48。
化合物106的制备：(1-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐)
将4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(3.42g,20mmol)溶解于40mL的t-BuOH。在室温加入t-BuOK(2.64g,22mmol)。将混合物搅拌1小时或直到完全溶解。加入1-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(3.41g,12.1mmol)和30mL的THF以溶解起始原料。然后将混合物搅拌过夜。加入水(15mL)。将混合物蒸发以除去THF和大部分的t-BuOH。收集红色固体并用水洗涤。然后通过柱色谱法纯化固体(硅胶,EtOAc/己烷(15/85,3L))。得到2.56g的固体。收率为50.8％。通过将1.3g的上述固体溶解在含2mLi-PrOH的CH2Cl2(25mL)中并随后加入含氯化氢的乙醚(2N,3mL)并将混合物在40℃温热而将其转化为HCl盐。除去溶剂，得到泡沫状物(1.5g)。收率为96.3％。元素分析，计算值C20H32Cl2N6O2S.0.5H2O:C,48.00；H,6.65；N,16.79。实测值：C,48.97；H,6.87；N,15.49
化合物107的制备：(2-(4-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐)
将4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.72g,10mmol)溶解于30mL的t-BuOH。在室温加入t-BuOK(1.35g,11mmol)。将混合物搅拌1小时或直到完全溶解。加入2-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(1.02g,3.6mmol)和10mL的THF以溶解起始原料。然后将混合物搅拌过夜。加入水(10mL)。蒸发混合物以除去THF和大部分的t-BuOH。收集红色固体并用水洗涤。然后通过柱色谱法纯化固体(硅胶,EtOAc/己烷(15/85,3L))。得到0.85g的红色固体。收率为56.3％。
通过将0.5g的上述红色固体溶解在含1mLi-PrOH的CH2Cl2(15mL)中并随后加入含氯化氢的乙醚(2N,3mL)而将其转化为HCl盐。将混合物在40℃加热直到其变为无色。然后除去溶剂，收集灰白色固体并用丙酮(2mL)、己烷(2x3mL)洗涤并且在烘箱中干燥。得到0.45g的产物。熔点206.5℃(分解)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.59(6H,s),1.61(6H,s),2.28(2H,t,J＝13.1Hz),2.66(2H,dd,J＝13.89,2.4Hz),3.75(4H,m),4.07(4H,m),5.47(1H,t,J＝5.3Hz)。8.66(2H,d,J＝5.3Hz)。13CNMR(75MHz,CD3OD)δ219.35,26.95,40.81,44.23,46.41,68.78,70.23,109.63,149.30,152.25,153.48,156.51。
化合物109的制备：(1-羟基-4-(6’-甲氧基-苯并噻唑-2’-基氧基)-2,2,6,6-四甲基-哌啶盐酸盐)
步骤1
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(0.947g,5.5mmol)的DMF(5mL)溶液中顺序加入NaH(0.24g,6mmol)和2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(0.998g,5mmol)。在将混合物在室温搅拌磁力搅拌过夜之后，加入EtOAc(80mL)。有机相用蒸馏水洗涤5次并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂之后残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷和EtOAc:己烷(1:9)作为洗脱剂，得到纯的产物(1.42g),4-(6’-甲氧基-苯并噻唑-2’-基氧基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。收率为84.6％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向4-(6’-甲氧基-苯并噻唑-2’-基氧基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶(0.5g,1.49mmol)的2-丙醇(4mL)溶液中加入含氯化氢的乙醚(2M,5mL)。溶液颜色立刻从深棕色变为无色。将溶液在水浴(40℃)中温热另外的5分钟。将溶剂蒸发，并将产物真空干燥，得到产物(0.56g)。收率为100％。熔点161℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6):δ12.38(1H,s),11.41(1H,s),7.66-7.58(2H,m),7.18(1H,s),7-6.97(1H,d,J＝8.71Hz),5.73-5.51(1H,m),3.84(3H,s),2.79-2.64(2H,m),2.47-2.43(2H,m),1.73-1.56(12H,m)。13CNMR(75MHz,CDCl3/DMSO-d6):δ170.27,156.8,141.04,131.65,121.35,120.88,114.51,114.28,105.25,74.32,72.79,68.24,66.6,55.81,40.55,38.54,28.13,27.92,22.36,21.05.元素分析，计算值C17H25ClN2O3S.0.5H2O:C,53.46；H,6.86；N,7.33。实测值：C,53.54；H,6.69；N,7.25。
化合物110的制备：(4-苯并噻唑-2’-基氧基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)(1.12g,6.5mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(0.28g,6mmol)并且随后缓慢地添加2-氯苯并噻唑(1.02g,6mmol)。将混合物室温磁力搅拌过夜。向混合物加入乙酸乙酯(80mL)。有机相用蒸馏水洗涤5次。在用硫酸钠真空干燥之后，真空除去乙酸乙酯。通过过柱进一步纯化，使用己烷和与乙酸乙酯的组合，得到4-(苯并噻唑-2’-基氧基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶(1.4g)。收率为76％。元素分析，计算值C16H21N2O2S:C,62.92；H,6.93；N,9.17。实测值：C,62.76；H,6.98；N,9.13。熔点109.0–110.0℃。
尝试在55℃加热的情况下将4-(苯并噻唑-2’-基氧基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶(0.5g,1.6mmol)溶解于2-丙醇(10mL)。有一些固体仍未溶解。在搅拌下在室温加入含氯化氢的乙醚(2M,5mL)。红色的颜色变浅并且固体逐渐消失。二小时之后，将溶液真空干燥，得到白色固体(0.57g)。收率为100％。熔点160℃(分解)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ11.8(s,1H),11.07(s,1H),7.21-7.68(m,4H),5.62(m,1H),2.9-2.69(m,4H),1.23-1.77(m,12H)。13CNMR(75MHz,CDCl3):δ171.6,149.09,131.97,126.23,126.02,123.9,123.72,121.41,121.16,120.87,71.23,68.82,67.11,64.67,40.78,38.84,28.63,28.32,25.19,22.49,21.25.元素分析，计算值C16H23ClN2O2S·0.3H2O:C,55.08；H,6.84；N,8.03。实测值：C,55.43；H,7.06；N,7.66。
化合物111的制备：(1-羟基-4-(6’-氟-苯并噻唑-2’-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.03g,6mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(0.26g,6.5mmol)；随后缓慢地加入2-氯-6-氟苯并噻唑(1.0g,5.33mmol)。将混合物在室温磁力搅拌过夜。向混合物加入乙酸乙酯(80mL)。有机相用蒸馏水洗涤5次。在用硫酸钠真空干燥之后，真空除去乙酸乙酯。在加热下将浆状物溶解于乙酸乙酯(5mL)，随后加入己烷(30mL)。在将溶液冷却到室温之后将溶液置于冷冻器中过夜，得到很好的红色晶体，1-氧基-4-(6’-氟-苯并噻唑-2’-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(1.28g)。收率为74％。熔点131-133℃。元素分析，计算值C16H20FN2O2S:C,59.42；H,6.23；N,8.66。实测值：C,59.65；H,6.26；N,8.74。通过在55℃加热尝试将1-羟基-4-(6’-氟-苯并噻唑-2’-基氧基)-2,2,6,6-四甲基-哌啶(0.5g,1.4mmol)溶解于2-丙醇(10mL)。有一些固体仍未溶解。在搅拌下在室温向混合物加入含氯化氢的乙醚(2M,5mL)。红色的颜色变浅并且固体逐渐消失。二小时之后，除去溶剂，得到预期的产物(0.558g)。收率为100％。熔点178℃(分解)。1HNMR(300MHz,MeOD-d4/DMSO-d6)7.72-7.65(m,2H),7.26-7.19(m,1H),5.66-5.57(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.23-2.14(m,2H),1.52(s,1H)。
13CNMR(75MHz,MeOD-d4/DMSO-d6)172.52,162.24,159.05,147.14,147.12,134.18,134.03,123.33,123.21,115.75,115.43,110.23,109.86,73.29,69.56,69.54,41.89,28.88,21.18。
元素分析，计算值C16H22ClFN2O2S:C,53.25；H,6.14；N,7.76。实测值：C,53.00；H,6.15；N,7.59。
化合物112的制备：(4-(2-((2,5-二氢-1-羟基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲氧基)苯基)吗啉盐酸盐)
步骤1
向4-(2-羟基苯基)吗啉(1.79g,10mmol)和碳酸钾(4.12g,40mmol)在150mL的丙酮中的混合物一次性加入3.5g的3-(溴甲基)-2,5-二氢-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-1-氧基(H.O.Hankovszky等人，Synthesis,914-916,1980)。将混合物回流搅拌48小时。在过滤之后，真空除去丙酮。固体通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷1:10)，得到2.47g的浅黄色固体4-(2-((2,5-二氢-1-硝基氧基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲氧基)苯基)吗啉,。收率为74.6％。
步骤2
向4-(2-((2,5-二氢-1-硝基氧基-2,2,5,5-四甲基-1H-吡咯-3-基)甲氧基)苯基)吗啉(1.66g,5mmol)的2-丙醇(～10mL)溶液中一次性加入包含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(～20mL)，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。TLC显示起始原料消失并且溶液变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体(1.43g)。收率为77.5％。熔点155.7℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ12.21(s,1H),10.9(b,1H),8.15(d,1H),7.45(d,1H),7.10(m,2H),6.05(s,1H),4.80(m,2H),3.94(m,2H),3.60(m,2H),1.86(s,3H),1.77(s,3H),1.58(s,3H),1.53(s,3H)。13CNMR(75MHz,CDCl3),δ131.91(CH),129.76(CH),123.95(CH),123.08(CH),115.05(CH),67.00(CH2),65.27(CH),63.86(CH2),52.44(CH2),25.03(CH3),23.79(CH3),23.09(CH3),22.88(CH3)(Dept135)。Anal.计算值forC19H29ClN2O3·1.5H2O:C,53.05；H,7.83；N,6.26；实测值:C,53.39；H,8.09；N,5.91。
化合物113的制备：((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)甲基磷酸二乙基酯盐酸盐)
在0-5℃向酸(6.6g,34mmol),tempamine(6.08g,35mol),二氯甲烷(200mL)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.2g)和二异丙基乙胺(4.78g,37mmol)的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)(7.11g,37mmol)。将混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到油状物。将其溶解于乙酸乙酯(200mL)。将溶液加入到水中(100mL)。水相用乙酸乙酯提取(2X100mL)。将合并的乙酸乙酯溶液干燥并且浓缩，得到固体，将其在乙酸乙酯-己烷中重结晶三次。得到5.5克的橙色固体(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氨基甲酰基)甲基磷酸二乙基酯。收率为47％。将0.1g的上述橙色固体溶解于2mL的含氯化氢的甲醇中。将其在60℃加热10分钟。真空除去溶剂，得到残余物。将残余物用无水乙醚处理(3X1mL)，得到半固体(0.05g)。元素分析C15H31N2O5P.HCl.2H2O:C,42.60；H,8.58；N,6.62；实测值:C,42.74；H,8.42；N,6.54。
化合物114的制备：((E)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基)-3-(4-吗啉基苯基)丙烯基酰胺盐酸盐)
步骤1
在0-5℃向酸(6.6g,34mmol)、tempamine(6.08g,35mmol)、二氯甲烷(200mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.2g)和二异丙基乙基胺(4.78g,37mmol)的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)(7.11g,37mmol)。将混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到油状物。将其溶解于乙酸乙酯(200mL)。将溶液加入到水中(100mL)。水相用乙酸乙酯提取(2X100mL)。将合并的乙酸乙酯干燥并且浓缩，得到固体，将其在乙酸乙酯-己烷中重结晶三次。得到5.5克的橙色固体(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氨基甲酰基)甲基磷酸二乙基酯。收率为47％。直接用于下一个步骤。
步骤2
在氮气下在0-5℃向(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氨基甲酰基)甲基膦酸酯(1g,2.9mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入氢化钠(0.14g,6mmol)。将混合物室温搅拌30分钟。然后一次性加入4-(4-吗啉基)苯甲醛(0.60g,3mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时。小心地向混合物加入水。将溶液用乙酸乙酯提取(3x50mL)。将乙酸乙酯层合并，干燥并且浓缩，得到固体，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯)，得到0.6克的(E)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)-3-(4-吗啉基苯基)丙烯酰胺，为橙色固体。收率为49％。直接用于下一个步骤。
步骤3
将含(E)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基)-3-(4-吗啉基苯基)丙烯酰胺(0.35g,0.24mmol)的甲醇(1mL)在50℃加热10分钟直到橙色的颜色消失。除去溶剂，得到残余物，将其用无水乙醚洗涤(3X2mL)，得到固体(0.3g)。熔点122.2℃。收率为78％。
1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.80-7.76(m,4H),7.59-7.54(d,J＝15Hz,1H),6.72-6.67(d,J＝15Hz,1H),4.50-4.35(m,1H),4.15-4.07(m,4H),3.8-3.67(m,4H),2.25-1.97(m,4H),1.59-1.47(m,12H)。
化合物116的制备：(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2H-色烯-2-甲酰胺盐酸盐)
步骤1
在0-5℃向6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(2.50g,10mmol)、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.71g,10mmol)和4-4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.6g,5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中滴加含EDAC(2.14g,11mmol)的二氯甲烷(50mL)。在添加完成之后，将混合物室温搅拌过夜。反应混合物用水(2x50mL)、1NHCl(20mL)和饱和的Na2CO3(20mL)洗涤并用MgSO4干燥。在将MgSO4过滤掉之后，真空除去溶剂，得到固体。固体通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷1:10)。得到产物3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(1-硝基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2H-色烯-2-甲酰胺，为橙色固体(2.61g)。收率为64.7％。直接用于下一个步骤。
步骤2
向3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-(1-硝基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2H-色烯-2-甲酰胺(0.8g,1.9mmol)的2-丙醇(～10mL)溶液中加入含饱和氯化氢的甲醇溶液(～20mL)，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。TLC显示起始原料消失。溶液的颜色是浅黄色。真空除去溶剂，得到浅黄色固体(0.72g)。收率为83.9％。熔点174.9℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.59(b,1H),10.82(b,1H),6.53(d,1H),4.09(m,1H),2.81(m.2H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),2.56(m,2H),2.53(s,3H),2.03(m,2H),1.95(m,2H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.43(s,6H),1.35(s,3H)。Anal.计算值(C23H37ClN2O4·2H2O)C57.91；H8.66；N5.87％；实测值edC58.23；H8.38；N5.94％。
化合物117的制备：(4-(4-溴丁氧基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
将4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(5.24g,31mmol)加入到包含苯(150mL)的三口烧瓶中。在氮气下加入NaH(1.11g,46mmol)并且回流搅拌24小时。在冰冷的水中冷却之后，加入100mL的水。将混合物用乙酸乙酯提取两次(2X150mL)。将合并的乙酸乙酯溶液干燥并且浓缩，得到已知为，将其通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷，然后用己烷/乙酸乙酯2:1)。得到6.6克的固体。
步骤2
将上述固体(0.3g,1mmol)溶解于2mL的甲醇并且加入含氯化氢的甲醇溶液(2mL)。加热混合物直到其变为无色。真空除去溶剂，得到残余物，将其用乙醚洗涤(3X1mL)。得到0.1g的固体。收率为30％。熔点130℃(分解)。1NMR(300MHz,MeOD)δ3.92-3.88(m,1H),3.61-3.42(m,4H),2.35-2.31(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.62-1.55(m,4H),1.48(s,9H)。13CNMR(75MHz,MeOD)δ66.99,65.98,65.78,40.33,36.94,31.30,27.98,26.68,25.91,25.60,18.83,17.69.元素分析，计算值(C13H26BrNO.HCl)C,45.3；H,7.89；N,4.06。实测值：C,45.55；H,8.04；N,4.04。
化合物119的制备：(2-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐)
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2.2g,12.8mmol)和t-BuOK(1.9g,15.5mmol)的t-BuOH(30mL)溶液中加入2-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基异喹啉(3.3g,10.6mmol)。将深色的溶液室温搅拌过周末。反应通过TLC监控(己烷/EtOAc1/9)。加入水(10mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。混合物用CH2Cl2提取(3x20mL)。合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc(9/1))。得到0.96g的红色固体。收率为15.8％。在50℃将0.3g的上述固体溶解于20mL的2-丙醇。加入含饱和氯化氢的2-丙醇直到溶液变为浅黄色。除去溶剂并将残余物溶解于CH2Cl2。再次除去溶剂，得到泡沫状物(0.28g)。熔点166.9℃(分解)。收率为86.1％。元素分析，计算值C22H33ClN4O4S.(CH3COCH3):C,55.29；H,7.24；N,10.32。实测值：C,55.38；H,7.05；N,10.29。
化合物120的制备：(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉基)甲酮盐酸盐)
向4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.45g,8.4mmol)和t-BuOK(1.0g,8.1mmol)的t-BuOH(30mL)溶液中加入(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉基)甲酮(1.2g,5.1mmol)。将深色的溶液室温搅拌。立即有固体出来。反应通过TLC监控(CH2Cl2/EtOAc8/2)。除去溶剂到干燥。通过制备性TLC分离残余物，使用包含1％甲醇的CH2Cl2。得到0.73g的红色固体。收率为38.8％。通过将0.38g的上述红色固体溶解于CH2Cl2(20mL)、2-丙醇(0.5mL)和含氯化氢的乙醚(1N,1ml)中二而将其转化为HCl盐。将溶液在40℃温热，直到红色的颜色变为浅黄色。除去溶剂并将残余物聚集在丙酮(10mL)中。收集沉淀物并用丙酮(2x3mL)、己烷(2x3mL)洗涤，在烘箱中干燥。得到0.31g的产物。收集沉淀物并用丙酮(2x3mL)、己烷(2x3mL)洗涤并在烘箱中干燥(0.31g)。
熔点186.9℃(分解)。元素分析，计算值C16H27ClN4O4S:C,47.22；H,6.69；N,13.77。实测值：C,47.44；H,6.85；N,13.62。
化合物122的制备：(4-(苯并[d]噻唑-2’-氨基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶盐酸盐)
步骤1
将4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(1.11g,6.5mmol)和2-氯苯并噻唑(1.02g,6mmol)在DMF(5mL)中的混合物在110℃磁力搅拌过夜。使用制备性TLC板纯化混合物(EtOAc:己烷1:1)，得到产物(1g)。在MeOH/EtOAc中重结晶，得到红色晶体(0.42g),4-(苯并[d]噻唑-2’-氨基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。收率为23％。熔点210℃(分解)。元素分析，计算值C16H22N3OS:C,63.12；H,7.28；N,13.80。实测值：C,63.11；H,7.32；N,13.61。
步骤2
在70℃加热的条件下将4-(苯并[d]噻唑-2’-氨基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶(0.5g,1.6mmol)置于2-丙醇(10mL)中。有一些固体仍未溶解。在室温搅拌下加入含氯化氢的乙醚(2M,5mL)。红色的颜色变浅，固体逐渐消失。有新的固体出来，得到产物(0.19g)。收率为31％。熔点183℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ15.62(1H,s),12.48(1H,s),11.19(1H,s),10.77(1H,s),8.01-7.99(1H,m),7.58-7.55(1H,m),7.44-7.39(1H,m),7.31-7.27(1H,m),5.33(1H,b),2.68-2.6(2H,m),2.22-2.18(2H,m),1.69(6H,s),1.66(6H,s)。13CNMR(75MHz,CDCl3):δ170.71,132.33,129.64,127.92,126.4,120.54,72.57,52.59,46.25,32.55,25.65.元素分析，计算值C16H25Cl2N3OS·0.7H2O:C,49.15；H,6.81；N,10.75。实测值：C,49.41；H,6.66；N,10.39。
化合物123的制备：(4-(6’-甲氧基-苯并[d]噻唑-2’-氨基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基-哌啶二盐酸盐)
步骤1
向4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基)(1.11g,6.5mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(1.02g,6mmol)。将混合物在110℃磁力搅拌18小时。在真空干燥之后，混合物用制备性TLC板纯化(EtOAc:己烷1:1)。通过在加热的情况下将产物溶解于EtOAc(2mL)进行结晶，得到红色晶体(0.48g)，4-(6’-甲氧基-苯并[d]噻唑-2’-氨基)-1-氧基-2,2,6,6-四甲基-哌啶。收率为24％。熔点170℃(分解)。
元素分析，计算值C17H24N3O2S:C,61.05；H,7.23；N,12.56。实测值：C,61.09；H,7.28；N,12.51。
步骤2
在室温搅拌下向4-(6’-甲氧基-苯并[d]噻唑-2’-氨基)-1-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶(0.3g,0.90mmol)的2-丙醇(1.5mL)/二氯甲烷(5mL)溶液中加入含氯化氢的乙醚(2M,5mL)。红色的颜色变浅。在一小时内出现白色晶体。向液体中加入己烷(15mL)。使反应混合物静置另外的一小时。在除去上部的透明的浅黄色溶液之后得到预期的产物(0.32)。收率为87％。熔点220℃(分解)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ15.37(1H,s),12.4(1H,s),11.2(1H,s),10.63(1H,s),7.87(1H,d,J＝8.91Hz),7.11(1H,s),6.91(1H,dd,J1＝8.93,J2＝2.4),5.23(1H,b),3.83(3H,s),2.65-2.57(2H,m),2.22-2.17(2H,m),1.68(6H,s),1.65(6H,s)。13CNMR(75MHz,CDCl3):δ164.67,156.7,131.92,123.94,115.78,114.24,105.67,67.32,55.39,47.08,40.97,27.27,20.31.元素分析，计算值C17H27Cl2N3O2S·0.5H2O:C,48.92；H,6.76；N,10.07。实测值：C,48.90；H,6.72；N,9.83。
化合物124的制备：(N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7-氯-苯并[c][1,2,5]二唑-4-磺酰胺)
步骤1
向在冰水浴中的4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(5.0g,29mmol),三乙胺(3.76g)的100mL的THF溶液中加入含4-氯-7-氯磺酰基-2,1,3-苯并二唑(5.0g,20mmol)的50mLTHF。在添加完成之后，除去冰水浴。将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物加入500mL的EtOAc，然后将混合物用水(2x100mL)、100mL的1NHCl、100ml的饱和碳酸钠水溶液和100mL的饱和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥并且过滤之后，真空除去溶剂。粗的固体通过快速硅胶柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷1:2)，得到5.8g黄色固体。收率为75.6％。
步骤2
在50℃将0.5g的上述黄色固体(1.29mmol)溶解在20mL的甲醇中半小时以形成透明的溶液，并且一次性加入10mL的含饱和氯化氢的甲醇。将溶液保持在50℃搅拌另外的2小时。TLC显示起始原料消失并且溶液的颜色为金黄色。真空除去溶剂，加入5mL的i-Pr2O并将残余物在室温搅拌3小时。将溶剂倾析掉并将残余物用i-Pr2O洗涤(2x5mL)。将固体真空干燥，得到0.39g的黄色固体。收率为71.3％。熔点176.0℃(分解)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.36(s,1H),10.66(s,1H),8.04(d,2H),7.58(d,2H),4.48(m,1H),2.50(m,2H),1.99(m,2H),1.57(s,6H),1.53(s,6H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)(dept)δ130.0,129.30,45.21,43.22,27.96,20.60。
化合物125的制备：(N-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-7-吗啉基苯并[c][1,2,5]二唑-4-磺酰胺)
步骤1
向在冰水浴中的4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(5.0g,29mmol),三乙胺(3.76g)在100mLTHF中的溶液加入含4-氯-7-氯磺酰基-2,1,3-苯并二唑(5.0g,20mmol)的50mL的THF。在添加完成之后，除去冰水浴。将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物加入500mL的EtOAc，然后将混合物用水(2x100mL)、100mL的1NHCl、100mL的饱和碳酸钠和100mL的饱和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥并且过滤之后，真空除去溶剂。粗的固体通过快速硅胶柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷1:2)，得到5.8g黄色固体。收率为75.6％。
步骤2
向含饱和氯化氢的2-丙醇(26mg)、和含t-BuOK(0.8g)的10mLTHF的混合物加入镍复合物(44mg)。将混合物在室温搅拌半小时。加入0.81g的磺酰胺。在半小时之后加入0.21g的吗啉。将混合物回流搅拌10小时。向混合物加入100mL的水并将混合物用EtOAc提取(3x100mL)。有机相用饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在过滤之后，真空除去溶剂。粗的固体通过快速柱纯化(EtOAc/己烷1:2)。得到0.75g的橙色固体。
步骤3
向上述橙色固体(0.5g)的2-丙醇(～10mL)溶液中加入含饱和氯化氢的2-丙醇溶液(～20mL)，并将反应混合物在40℃搅拌2小时。TLC显示起始原料消失并且溶液变为无色。真空除去溶剂，得到灰白色固体(0.43g)。收率为79.3％。熔点176.0℃(分解)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,1H),6.56(d,1H),4.18(m,1H),3.69(m,8H),2.07(dd,2H),1.81(t,2H),1.47(s,6H),1.41(s,6H)。
将化合物进一步表征在表1中。
表1
生物学数据
全血TNFα：
将不同浓度(0、1、2.5和10uM)的化合物与100ul的新收集的肝素化血液温育10分钟。添加LPS(25ng/mL)并将血液在室温下温育3小时。在与LPS温育之后，添加PBS(800uL)并将样品以1500g旋转10分钟。将不同浓度(0、1、2.5和10uM)的化合物与100ul的新收集的肝素化血液温育10分钟。使用R&DSystems高灵敏度ELISA试剂盒测量TNFα蛋白质浓度。
在THP-1细胞中测量LPS诱导的-TNFα
使用Ohkawa,H.；Ohishi,N.；Yaki,K.Anal.Biochem.1979,95,351的脂质过氧化测定法评价TNFα。将得自人急性单核细胞白血病细胞系的细胞—THP-1细胞(0.5x106细胞/mL)与化合物(0、1、2.5和10uM)在加湿的室中在37℃、5％CO2、含2％FBS的RPMI培养基中温育3小时。将细胞用25ng/mLLPS诱导另外的3小时。收集细胞并且以1500g旋转10分钟。收集上层清液并且分析TNFα。
本发明化合物对TNF-α的平均抑制百分率显示在表2中。TNF-α抑制数据阐述在表2a中。将OT-551作为纯净形式和纳米粒子的形式使用。表示了在将这种材料以纳米粒子形式使用时的改善的效力。预期本发明的其它含氮杂环类在以纳米粒子形式处理时显示出类似的效力改善。
本发明化合物的脂质过氧化抑制数据显示在表3中。
表2
表2aTNFα抑制数据
化合物编号 TNFα IC50(uM)
1 16.8
2 17
3 11.6
4 6.7
5 22.2
6 29.44
7 44.9
8 20.3
9 18.9
10 100
11 20.7
12 21.5
13 16.4
14 11.493 -->
20 100
21 21.7
23 87.4
24 100
25 30.9
26 100
27 100
29 45.5
30 100
31 38.2
32 100
33 55.7
34 2.4
35 3.8
36 4
37 100
38 100
39 100
40 100
41 0.9
42 1
43 100
44 100
45 30
46 1
47 100
52 3
56 12
57 100
62 100
66 100
表3脂质过氧化抑制数据
化合物编号(10uM) 抑制％
PQQ*(100uM) 93.7
1 90.8
2 81.0
3 77.894 -->
4 91.4
5 86.3
6 89.0
7 82.9
8 81.6
9 87.9
10 85.8
11 82.7
12 92.1
13 93.4
14 95.2
15 94.6
17 0.4
20 90.2
21 94.1
2-甲氧基雌二醇 92.3
*PQQ＝吡咯并喹啉的醌
表3a脂质过氧化抑制数据
化合物编号 脂质过氧化抑制％(在1uM时)
1 74.1
4 87.0
5 71.0
6 70.5
9 57.2
13 82.9
14 88.6
15 88.0
21 83.8
24 37.0
25 42.0
化合物编号 脂质过氧化抑制％(在1uM时)
27 53.4
29 92.3
33 54.9
35 64.4
39 44.8
40 46.895 -->
41 81.8
42 83.8
43 88.5
44 83.3
45 91.5
46 80.1
47 60.3
在CAM上的新血管化和CAM切片的微观分析
通过先前由Auerbach等人，(J.Dev.Biol.41:391-394(1974))描述的方法检查体内新血管化。从Spafas,Inc.(Preston,Conn.)购得十天大的鸡胚胎并在37℃和55％相对湿度下培养。在黑暗中，借助烛形灯的帮助，用皮下注射针在掩盖气囊的壳中刺一个小孔。如照光检查过程中观察的，在胚胎膜的血管部分正上方在蛋的侧部上在壳中刺第二个孔。通过使用小的橡胶挤压球状物对第一个孔施加柔和的真空在第二个孔的下面产生人造的气囊。所述真空使得绒膜尿囊(CAM)从壳上分离开。
借助于小的工艺砂轮(Dremel,DivisionofEmersonElectricCompanyRacine,WI)在被吸回的CAM上方的壳中切成大约1.0cm2的窗口。该窗口允许直接接触下面的CAM。
加入促血管生成药，以便在10天大的胚胎上诱导新血管分支。使用小的穿孔器冲压#1滤纸(WhatmanInternational,UnitedKingdom)的过滤片并且在3mg/mL醋酸可的松(Sigma,St.Louis,Mo.)在(95％乙醇和水)的溶液中浸泡。随后将过滤片在无菌条件下空气干燥。然后将过滤片悬浮在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中并且置于在生长的CAM上。在3天培养的第一天放置用TP-H(TEMPOL-H)或TEMPOL和/或H2O2或TP-H和/或bFGF或VEGF处理的过滤器。
为了诱导血管生成，将无菌的过滤片用bFGF(1mg/ml)(LifeTechnologies,Gaithersburg,Md.)或其它促血管生成因子饱和并将对照过滤片用不含钙和镁的PBS饱和。将对照过滤片用不含钙和镁的PBS饱和。
使用无菌镊从窗口放置一个过滤器/CAM。将窗口用Highland商标的透明带密封。
在24-48小时后，将10-25ul的检验试剂静脉内注射或局部添加到CAM膜中。每个处理组使用8-10个蛋。
从用化合物或对照之前处理48小时的胚胎收获过滤片正下方的CAM组织。将组织用PBS洗涤三次。将所述切片置于35mm的陪替氏培养皿(NalgeNunc,Rochester,N.Y.)中并在SV6立体显微镜(KarlZeiss,Thornwood,N.Y.)下以50x倍率进行检查。。
使用SV6立体显微镜(KarlZeiss)以50X倍率检查得自陪替氏培养皿的CAM部分。使用3-CCD彩色视频照相机系统(ToshibaAmerica,NewYork,N.Y.)收集得自陪替氏培养皿的CAM部分的数字图像。使用Image-ProPlus软件(MediaCybernetics,SilverSpring,Md.)分析这些图像。
为每个切片计数与过滤片的区域重叠的圆形区域内的相关分支点数目。在37℃、55％相对湿度培养3天之后，从对照和经过处理的CAM样品切除在每个过滤片正下方的CAM组织。将组织用PBS洗涤三次。将所述切片置于35-mm陪替氏培养皿(NalgeNunc；Rochester,NY)中并在SV6立体显微镜(KarlZeiss；Thornwood,NY)下以50X倍率进行检查。使用3-CCD彩色视频照相机系统(ToshibaAmerica；NewYork,NY)收集与过滤器邻接的CAM部分的数字图像并用Image-ProPlus软件(MediaCybernetics；SilverSpring,MD)分析。
为每个切片计数与过滤片的区域相等的圆形区域中所含的的血管分支点数目。抑制百分率数据表示为实验值减去阴性对照值除以阳性对照值与阴性对照值之差的商。为每个CAM制剂计数一个图像，并且为每个治疗状态分析得自八个CAM制剂的结果。另外，每个实验进行三次。得到的血管生成指数为每周治疗条件下的新分支点的平均值±SEM(测量的标准差)。通过单因素方差分析(ANOVA)进行血管分支模式的统计学分析，对比相应的对照组实验结果。在<0.05的P值评价统计显著性差异。结果在表4和4a中给出。
在CAM模型中观察到H2O2对TEMPOL-H的剂量依赖性影响。这种影响描述在图1中。在CAM模型中TEMPOL-H抑制氧化应激、b-FGF、和VEG-F诱导的血管生成的抗血管生成效力描述在图2中。
表4CAM数据
表4aCAM数据
化合物编号 在30ug时在CAM模型中的血管生成的IC50
1 89.9
2 76.0
3 54.7
4 92.8
6 40.4
7 100
8 88.0
9 82.2
10 78.2
11 71.0
13 51.2
14 75.1
15 71.8
20 78.6
21 60.9
23 48.8
24 65.8
25 62.9
26 72.0
27 88.3
29 100
30 90.4
31 38.8
33 77.8
化合物编号 在30ug时在CAM模型中的血管生成的IC50
38 62.8
39 96.9
40 73.8
41 84.4
42 61.9
43 85.5
44 71.2
45 50.0
46 45.1
47 55.298 -->
50 92.3
51 43.0
52 68.3
56 66.1
57 100
58 39.0
59 53.0
62 43.8
63 100
64 87.8
使用bFGF刺激物在CAM模型中评价血管生成
对CAM模型规程进行改变以包括使用bFGF刺激物。试验了注射的OT-551的影响。结果显示在表5中。
表5
OT-551纳米粒子在LPS、血管紧张素II、和缓激肽-刺激的CAM模型中的作用描述在表6中。
表6
化学抗性的评价
用于评价化合物克服癌细胞化学抗性的倾向的方法描述在“CaspaseInhibitionSwitchesDoxorubicin-InducedApoptosisToSenescence”,AbdelhadiRebbaa,XinZheng,PaulineMChou和BernardLMirkin,Oncogene(2003)22,2805–2811中。通过在3个月内逐步暴露于从10-9M–10-6M的药物浓度范围，选择对多柔比星有抗药性的人癌细胞。然后使它们经历用单独的多柔比星治疗或用多柔比星与羟基胺化合物1-12、16、20、和21的联合治疗(表4)。将细胞与药物温育72小时，并且通过MTT试验测量细胞存活力。另外，研究了可能与用这些化合物增加化学响应性有关的分子途径。
某些羟基胺类在有或者没有多柔比星的存在下的癌细胞存活力数据列举在表4中。这些数据显示了能够同时靶向由NFkB介导的存活途径、由NADH氧化酶介导的氧化应激、和血管生成的一系列羟基胺对抗药性的影响。用单独的化合物4进行的细胞处理增强了多柔比星敏感性细胞(P<0.001)和多柔比星耐受性细胞(P<0.001)的杀死，提示这些抑制剂能够绕过抗药性。在与多柔比星联合使用时，化合物4显示出强烈的逆转骨肉瘤、乳腺癌、和神经母细胞瘤中的抗药性的能力。使用其它化疗剂显示出与使用化合物4相似的化学耐受性逆转。潜在的机理似乎是通过促进细胞周期停滞和诱导凋亡介导的，如p21/WAF1表达增加和半胱天冬酶-3激活所证明的。
用于评价化合物克服癌细胞化学抗性的倾向的方法描述在“CaspaseInhibitionSwitchesDoxorubicin-InducedApoptosisToSenescence”,AbdelhadiRebbaa,XinZheng,PaulineMChou和BernardLMirkin,Oncogene(2003)22,2805–2811中。将人神经母细胞瘤SKN-SH细胞(ATCCCat.No.HTB-11)在补充有10％胎牛血清(FBS；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM；Gibco,GrandIsland,NewYork)中在37℃在95％空气/5％CO2气氛中培养。通过在3个月内逐步暴露于从10-9M–10-6M的药物浓度范围，选择对多柔比星有抗药性的人癌细胞。然后使它们经历使用单独的多柔比星或多柔比星与羟基胺化合物的组合进行的治疗。将细胞与药物温育72小时，并且通过MTT试验测量细胞存活力。包括添加10μl/孔的MTT(5mg/ml溶液)并在37℃培养4小时。然后通过添加100μl的HCl0.5N/异丙醇溶解所形成的沉淀物并在37℃培养15小时。在570nm测量光密度并且通过与未经处理的细胞进行比较来估算细胞存活。每个点表示4孔的数据，表示为平均值+/-SE。另外，研究了可能与用这些化合物增加化学响应性有关的分子途径。
通过利用3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)2,5-二苯基四唑溴化物(MTT；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)进行的比色定量来定量测定多柔比星和羟基胺类似物的细胞毒活性。简而言之，将细胞以104个细胞/孔接种在96孔板中并且在补充有10％FBS的DMEM中在37℃下在培养基中保持24小时。向指定的孔中加入药物，并将细胞培养96小时，之后向每个100μl孔中加入MTT(10μl的5mg/ml溶液)并且在37℃培养4小时。通过与100μl的含HCl0.5N的异丙醇中在37℃培养15小时将细胞溶解。在570nm测量这个溶液的光密度并且通过与未经处理的对照细胞进行比较来估算活细胞的百分比。
某些羟基胺类在有或者没有多柔比星的存在下的癌细胞存活力数据列举在表7中。这些数据显示了能够同时靶向由NFkB介导的存活途径、由NADH氧化酶介导的氧化应激、和血管生成的一系列羟基胺对抗药性的影响。用单独的化合物4进行的细胞处理增强了多柔比星敏感性细胞(P<0.001)和多柔比星耐受性细胞(P<0.001)的杀死，提示这些抑制剂能够绕过抗药性。在与多柔比星联合时，化合物4显示出强烈的逆转骨肉瘤、乳腺癌、和神经母细胞瘤中的抗药性的能力。使用其它化疗剂显示出与使用化合物4相似的化学耐受性逆转。潜在的机理似乎是通过促进细胞周期停滞和诱导凋亡介导的，如p21/WAF1表达增加和半胱天冬酶-3激活所证明的。
表7化学抗性数据：化合物在有或者没有多柔比星的存在下对癌细胞存活力的影响
如本文中所示，OT-551HCl是一种具有抗氧化活性和抗血管生成活性的药物，其具有良好的角膜渗透性并且在局部给药之后在视网膜中实现良好的水平。认为OT-551的系统给药或者局部给药可以减少罹患色素性视网膜炎或有可能发展为色素性视网膜炎的人中的视网膜细胞死亡。在35rd10小鼠上进行暗适应和明适应ERG，然后将5只小鼠无痛处死并测量一个眼睛中的外核层并且在另一个眼睛中量化锥体密度。其余的小鼠分成3组。第1组(n＝10)每天腹膜内注射100mg/kg的OT-551。(2)第2组(n＝10)每天腹膜内注射媒介物。(3)第3组(n＝10)在一个眼睛中每天一次给予3％的OT-551滴眼剂，并在另一个眼睛中给予媒介物。在P25进行暗适应和明适应ERG，然后将每组的5只小鼠无痛处死并测量一个眼睛中的外核层并且在另一个眼睛中量化锥体密度。每组的其余5只小鼠继续治疗并且在P35进行ERG，之后将小鼠无痛处死并测量一个眼睛中的外核层并且在另一个眼睛中量化锥体密度。预期数据表现出以下模式，显示化合物在加强视锥细胞死亡方面的效力。
在P35rd10小鼠中明适应ERGb-波波幅
本文中指出的合成方法和生物试验可以由上述本领域技术人员容易地实践。关于方法、分析、和试验的另外的信息可以在例如以下论文中找到，所述文献中的每一个都被全文并入本文作为参考：Endocrinology.2006；147(4):1602-7；JCardiovascularPharmacology2005；45(5):462-467；CirculationResearch2004；94(11):1500-1506；AnticancerRes.2005；25(1A):197-206；CancerResearch63:2020-2023,2003；JThrombosisHaemostasis1(1)；164-173,2003；ClinExpMetastasis19(2):145-153,2002。
在前述说明书中，已经参考特定的实施方案描述了基本原理。上述描述了许多方面和实施方案，其只是示例性的而非限制性的。在阅读本说明书之后，本领域技术人员会理解，在不脱离本发明的范围的情况下，其它方面和实施方案也是可能的。此外，本领域技术人员理解，可以在不脱离以下权利要求所述的本发明的范围的情况下进行各种修饰和改变。因此，说明书和附图是说明性的，而不是限制性的，并且所有这种修饰都被包括在本发明范围内。
在本文中使用范围表示物理特性例如分子量或化学性质例如化学式时，意在包括所述范围和特定实施方案的所有组合和再组合。
在本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的公开内容都被全文并入本文作为参考。
本领域技术人员会理解，可以对本发明的优选实施方案进行许多的改变和修饰，并且可以在不脱离本发明的精神实质的情况下进行这种改变和修饰。因此，意在权利要求涵盖落入本发明的精神实质和范围内所有这种等价的变体。

Claims (5)

1.式I的化合物：
或其药学可接受的盐；
其中：
A和B各自为H；
Z为-C(B)(R2)-；
R1和R3各自为H；
R2为-OR4；
n为1；
R4为和
R10为吗啉基；卤素；苯基；任选被C1-C6烷基或-C(O)R”取代的哌嗪基；任选被卤素取代的苯基哌嗪基；吡啶基哌嗪基；嘧啶基哌嗪基；被-COOH或-COOR”取代的哌啶基；或硫代吗啉基，其中R”独立地是C1-C6烷基或呋喃基。
2.权利要求1的化合物，其中R10为吗啉基。
3.权利要求1的化合物，其中R10为卤素。
4.化合物，其中所述化合物为：
4-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉；
4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
1-羟基-4-(4-苯基-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶；
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)]-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)]-1,2,5-噻二唑；
4-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-[(2,2,6,6-四甲基-1-羟基哌啶基)-4-氧基]-1,2,5-噻二唑；
4-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)硫代吗啉；
4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5,-四甲基-哌啶-4-氧基)-1,2,5-噻二唑；
4-(4-(4-氟-苯基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5,-四甲基-哌啶-4-氧基)1,2,5-噻二唑；
4-(4-(2-氟-苯基)哌嗪-1-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5,-四甲基-哌啶-4-氧基)1,2,5-噻二唑；
1-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌啶-4-甲酸；
4-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)(呋喃-2-基)甲酮；
1-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪；
2-(4-(4-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶；
或其药学可接受的盐。
5.药物组合物，其包括药学可接受的载体和权利要求1-4任一项的化合物或其药学可接受的盐。
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