CN102006872A - 含有吡啶酚衍生物的眼科制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种眼科用组合物，其分别包含3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐，可用来治疗眼内出血和黄斑变性。

Description

含有吡啶酚衍生物的眼科制剂
技术领域
本发明涉及眼科用组合物。
具体而言，本发明涉及用于治疗眼内出血和黄斑变性的眼科用组合物。
背景技术
眼内出血(眼球出血或眼球积血)为眼球内出血的病症，它可以是物理损伤(对眼睛的直接损伤)和/或内科疾病的结果。严重的出血尤其当眼内压力增高时可导致失明。
眼内出血具有多种形式，诸如结膜下出血、前房出血、玻璃体出血、视网膜下出血和黄斑下出血。造成不同部位出血的不同原因包括：特尔森综合征(由蛛网膜下腔出血造成)、血友病(严重出血性障碍，通常是遗传性的)、抗凝血药及溶栓(分别是减少凝血或分散血块的药物)。
已证明眼球积血通常伴有自由基氧化过程的激活，并以链反应的形式进行，同时涉及到玻璃体和视网膜内分子的氧化产物的蓄积。在眼内出血的早期保守治疗中抗氧化制剂的应用基本上能够加快吸收过程，从而降低出现诸如玻璃体纤维化和视网膜脱离等严重并发症的危险。
过去十年的研究已经证实，炎症反应总是伴随着自由基氧化过程的激活、相互加重，并导致多种炎症后并发症的发生。在眼睛炎症病理的早期保守治疗中使用抗氧化剂能够加快恢复，同时能够改善疾病预后。
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐及其他此类盐属于新型生物活性化合物，这些化合物表现出了重要的药理活性，诸如血管性及炎性眼病的抗氧化剂。3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸及其他此类盐也具有老年性保护作用，同时能够用于治疗角膜、视网膜、晶状体、巩膜、眼内前段和后段的病症、疾病或障碍。
使用上述化合物的另一关键适应症为黄斑变性(眼睛退行性疾病)。在黄斑变性中，脂褐素的蓄积是与之相关的主要危险因素。脂褐素是细颗粒状黄棕色色素，由溶酶体消化的含脂质残基组成。脂褐素被认为是老化或“磨损(wear and tear)”色素之一，可能是不饱和脂肪酸的氧化产物，也可能是细胞膜损伤或线粒体和溶酶体损伤的症状。
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶已被发现是脂质的过氧化物氧化的活性抑制剂。因此，能够中和脂褐素颗粒的毒性，从而具有老年性保护作用。
现有技术
PCT/IB2005/003636公开了一种制备具有抗氧化活性、老年性保护和抗心肌缺血活性的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物及其盐的方法。
这项专利申请提出2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物可用作老年性保护和抗心肌缺血的用途。上述PCT申请的公开仅限于2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物及其盐的合成方法。然而，包含所述的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物及其盐的制剂细节并未公开。
因此，希望能够制备一种用于治疗各种眼病的含有2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶的可药用剂型。
发明目的
本发明的目的是提供老年性保护和抗氧化的制剂。
本发明的另一目的是提供用于治疗和/或预防各种眼病的眼科制剂。
本发明的又一目的是提供稳定的可药用的眼科制剂。
本发明的又一目的是提供不会在使用部位引起刺激的眼科制剂。
本发明的又一目的是提供患者依从性良好的眼科制剂。
本发明的又一目的是提供易于制备并符合成本效益的眼科制剂。
发明内容
根据本发明提供眼科用组合物，其包含约0.05％-约10％组合物质量范围内的3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐、酯、衍生物和多晶型物、约0.005％-约0.5％组合物质量范围内的防腐剂、约0.01％-约1％组合物质量范围内的稳定剂、约0.02％-约5％组合物质量范围内的赋形剂和载体，其中该眼科用组合物的pH值在约4-约7.5范围内。
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的可药用盐通常选自：琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、巴莫酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
防腐剂通常为选自下列的至少一种：苯扎氯铵、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯丁醇、间甲酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硫柳汞、十四烷基对甲基吡啶氯化物、苯酚、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、苯乙醇、氯己啶和过硼酸钠。
稳定剂通常选自：硫脲、硫代山梨糖醇、磺基琥珀酸二辛酯钠或一硫代甘油、依地酸钠、肌酐、甘氨酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、糖精钠、柠檬酸及其盐。
赋形剂通常选自：增稠剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、张力剂、pH值调节剂和溶剂。
增稠剂通常为选自下列的至少一种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖和阿拉伯胶。
螯合剂通常选自依地酸二钠、依地酸二钠钙和依地酸四钠。
缓冲剂通常为选自下列的至少一种：醋酸、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、乳酸、马来酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸、柠檬酸钠二水合物、醋酸钠三水合物。
表面活性剂通常为选自下列的至少一种：烷基聚氧乙烯、烷基酚聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、甘油、聚甘油、脂肪酸、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚烷基糖苷、神经酰胺、聚乙二醇/烷基乙二醇共聚物、和聚乙二醇/聚亚烷基醇醚二嵌段或三嵌段共聚物、二乙酰单甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇醚、聚西托醇1000、乙氧硬化醇、壬苯醇醚、辛苯昔醇、四丁酚醛、聚乙烯醇、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯、十六醇、油醇、西吡氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、吐温20和吐温80。
张力剂通常为选自下列的至少一种：甘油、丙二醇、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠和山梨醇。
pH调节剂通常选自氢氧化钠、盐酸、三乙醇胺、氨及其混合物。
载体通常为注射用水，且上述组合物以溶液形式存在。
载体通常为选自油和蜡的至少一种软膏基质，且眼科用组合物以软膏形式存在。
油通常为选自下列的至少一种：肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂酸酯、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸油醇酯、乙基己基椰油酸酯、碳酸二辛酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、辛基十二烷醇、聚癸烯、角鲨烷、二辛基醚、三异硬脂精、丁二醇二辛酸/二癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、橄榄油、葵花籽油、大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、小麦胚芽油、葡萄籽油、蓟油、硅油、羊毛脂油、鳄梨油和澳洲坚果油。
蜡通常为选自下列的至少一种：坎地里拉蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、北非芦苇草蜡、软木蜡、guaruma蜡、大米胚芽油蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡、蒙旦蜡、霍霍巴蜡、乳木果油、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、尾羽油脂、白地蜡、地蜡、石蜡、向日葵蜡、柠檬蜡、葡萄柚蜡和月桂树蜡。
载体通常包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波普的至少一种聚合物，且眼科用组合物以凝胶形式存在。
发明详述
根据本发明所制备的眼科用组合物包含约0.05％-约10％组合物质量范围内的3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐、酯、衍生物和多晶型物、约0.005％-约0.5％组合物质量范围内的防腐剂、约0.01％-约1％组合物质量范围内的稳定剂、约0.02％-约5％组合物质量范围内的辅料和载体，其中该眼科用组合物的pH值在约4-约7.5范围内。
根据本发明所制备的眼科用组合物包含3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的可药用盐，该盐选自：琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、巴莫酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
眼科用组合物中所用防腐剂通常为选自下列的至少一种：苯扎氯铵、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯丁醇、间甲酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硫柳汞、十四烷基对甲基吡啶氯化物、苯酚、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、苯乙醇、氯己啶和过硼酸钠。
稳定剂选自：硫脲、硫代山梨糖醇、磺基琥珀酸二辛酯钠或一硫代甘油、依地酸钠、肌酐、甘氨酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、糖精钠、柠檬酸及其盐。
根据本发明所制备的眼科用组合物中所用的可药用赋形剂选自：增稠剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、张力剂、pH值调节剂和溶剂。
眼科用组合物优选包括选自如下的至少一种增稠剂：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖和阿拉伯胶。
根据本发明所制备的眼科用组合物包括选自依地酸二钠、依地酸二钠钙和依地酸四钠的螯合剂。
为了使眼科用组合物pH值保持在有效和眼科安全范围内，添加至少一种缓冲剂。该缓冲剂选自：醋酸、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、乳酸、马来酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸、柠檬酸钠二水合物、醋酸钠三水合物。
根据本发明所制备的眼科用组合物进一步包括选自下列的至少一种表面活性剂：烷基聚氧乙烯、烷基酚聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、甘油、聚甘油、脂肪酸、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚烷基糖苷、神经酰胺、聚乙二醇/烷基乙二醇共聚物、和聚乙二醇/聚亚烷基醇醚二嵌段或三嵌段共聚物、二乙酰单甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇醚、聚西托醇1000、乙氧硬化醇、壬苯醇醚、辛苯昔醇、四丁酚醛、聚乙烯醇、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯、十六醇、油醇、西吡氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、吐温20和吐温80。
根据本发明所制备的眼科用组合物的张力通过添加张力剂来调整泪液的张力。
眼科用组合物中用来调节渗透压的张力剂选自下列的至少一种：甘油、丙二醇、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠和山梨醇。
此外，眼科用组合物的pH值在约4-约7.5范围内调节以免发生眼部刺激。pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、三乙醇胺、氨及其混合物。
根据本发明的一个实施方案，眼科用组合物呈溶液形式，用来制备眼科用组合物的载体为注射用水。
根据本发明的另一实施方案，眼科用组合物呈软膏形式，用于制备眼科用软膏的载体为选自由油和蜡的至少一种软膏基质。
油为选自下列的至少一种：肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂酸酯、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸油醇酯、乙基己基椰油酸酯、碳酸二辛酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、辛基十二烷醇、聚癸烯、角鲨烷、二辛基醚、三异硬脂精、丁二醇二辛酸/二癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、橄榄油、葵花籽油、大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、小麦胚芽油、葡萄籽油、蓟油、硅油、羊毛脂油、鳄梨油和澳洲坚果油。
蜡为选自下列中的至少一种：坎地里拉蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、北非芦苇草蜡、软木蜡、guaruma蜡、大米胚芽油蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡、蒙旦蜡、霍霍巴蜡、乳木果油、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、尾羽油脂、白地蜡、地蜡、石蜡、向日葵蜡、柠檬蜡、葡萄柚蜡和月桂树蜡。
根据本发明的另一实施方案，眼科用组合物以凝胶形式存在，根据本发明用来制备眼科用凝胶的载体为选自下列的至少一种聚合物：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素和卡波普。
以下实施例描述本发明，但不限制本发明的范围。
根据本发明使用3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的不同盐来制备溶液、凝胶和软膏形式的眼科制剂。
实施例1
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐溶液
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐            -1.0％
苯扎氯铵                                     -0.01％
盐酸                                         -QS
氢氧化钠                                     -QS
磷酸二氢钾                                   -QS
磷酸氢二钠                                   -QS
HPMC 15cps                                   -0.50％
注射用水                                     -QS
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐及其他成分溶解于注射用水。将溶液pH值调节至6。所得溶液灭菌，并无菌填充至小瓶内。
实施例2
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐            -1.0％
苯扎氯铵                                     -0.01％
盐酸                                         -QS
氢氧化钠                                     -QS
苯甲酸钠                                     -0.15％
磷酸二氢钾                                   -QS
磷酸氢二钠                                   -QS
HPMC 15cps                                   -0.50％
注射用水                                     -QS
实施例3
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐            -1.0％
苯扎氯铵                                     -0.01％
氯化钠                                       -0.06％
盐酸                                         -QS
氢氧化钠                                     -QS
磷酸二氢钾                                   -QS
磷酸氢二钠                                   -QS
注射用水                                     -QS
实施例4
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐            -1.0％
苯扎氯铵                                     -0.01％
EDTA                                         -0.05％
甘露醇                                       -2.9％
醋酸钠                                       -QS
冰醋酸                                       -QS
盐酸                                         -QS
氢氧化钠                                     -QS
注射用水                                     -QS
实施例5
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐            1.0％
苯扎氯铵                                     0.01％
EDTA                                         0.05％
甘露醇                                       2.0％
氯化钠                                       0.2％
盐酸                                         Qs
氢氧化钠                                     Qs
HPMC(15cps)                                  0.50％
注射用水                                     QS
实施例6
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的凝胶：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐          1.0％
卡波普934P                                 2％
三乙醇胺                                   QS
苯扎氯铵                                   QS
注射用水                                   QS
将卡波普934P分散于注射用水中，并搅拌1小时。所得分散液浸泡10小时形成透明凝胶。在不断搅拌下添加此溶解于注射用水的3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐。此外，添加苯扎氯铵，搅拌10分钟。最后，添加三乙醇胺，将凝胶的pH值调节至5.9。将制剂灭菌，无菌填充至管内。
实施例7
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐          1.0％
白软石蜡                                   80.0％
液体石蜡                                   5.0％
鲸脂醇(Cetsteryl alcohol)                  5.0％
硬石蜡                                     5.0％
苯扎氯铵                                   QS
缓冲剂                                     QS
注射用水                                   QS
将白软石蜡、液体石蜡、鲸脂醇和硬石蜡融化在一起制备软膏基质。向此基质中，添加溶解于注射用水的3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐和苯扎氯铵，混合均匀。将软膏pH值调节至5.8。将软膏灭菌，无菌填充至管内。
实施例8
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐        1.0％
白软石蜡                                 65.0％
液体石蜡                                 10.0％
鲸脂醇                                   7.0％
硬石蜡                                   12.0％
苯扎氯铵                                 QS
缓冲剂                                   QS
注射用水                                 QS
实例9
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐        1.0％
白软石蜡                                 65.0％
硬石蜡                                   5.0％
液体石蜡                                 25.0％
防腐剂                                   QS
缓冲剂                                   QS
注射用水                                 QS
实施例10
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏：
3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐        1.0％
白软石蜡                                 67.0％
液体石蜡                                 29.0％
防腐剂                                   QS
缓冲剂                                   QS
注射用水                                 QS
临床前试验：
基于眼球现代超声研究及血清、泪液、前房液和眼组织的生化研究的参数，研究根据本发明所制备的包含3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的眼科用组合物在创伤性眼球出血方面的功效。
材料和方法：
研究在12只体重为2.0-2.5kg的丝毛兔中进行。在局部麻醉的情况下，从角膜缘后5mm处用巩膜穿刺针将0.5ml至0.7ml自血注入玻璃体内，建立创伤性眼球积血模型。基础组：6只兔子(12只眼睛)，每天球周注射根据本发明制备的制剂(0.5ml，1％溶液)。对照组：6只兔子(12只眼睛)，同样剂量每天球周注射emoxipin(2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶)。治疗在创伤后14天内进行。
除了生物显微镜、直接和间接眼底镜等传统眼科检查以外，所有动物借助Voluson 730(Kretz)设备进行眼睛的超声扫描。研究在试验的第1、3、7、10和14天进行。利用以下测试对疗效进行评估：眼球积血的密度、面积和体积及眼底的眼底镜检查机会(可能性)。眼球积血的密度以标准(传统)密度单位(SUD)来评估。对应超声巩膜密度，100SUD为可接受最大值。根据眼球出血的超声密实度，可分为高(100-50SUD)、中(50-25SUD)、低密度(小于25SUD)。为了确定眼球积血面积，使用sm2进行面积测量。借助灰阶和测量的B-regimen(以sm3为单位)的三维建模对眼内出血量进行研究。
完整兔眼的超声检查、玻璃体的平均体积(1.0±0.9sm3)和玻璃体的平均面积(1.04±0.8sm2)固定不变。从所得数据出发，总眼球积血(100％至50％玻璃体体积)体积为0.5-1.0sm3，面积为0.5-1.0sm2。广泛眼球积血(50％至25％玻璃体体积)相应体积为0.5-0.25sm3，面积为0.5-0.25sm2，而部分眼球积血体积则达到0.25sm3，面积为0.25sm2(高达25％玻璃体体积)。
依据图像清晰度，以3分(点)制来评估检眼镜眼底检查能力(0-眼底镜看不到(不能)看到任何东西，3-眼底细节清晰可见)。
用来生化检查的材料如下：血液、前房液、泪液、眼球膜(视网膜、玻璃体)。自耳静脉采血3ml。将蒸馏水灌注至结膜腔内，随后利用毛细管对泪液进行采样。借由穿刺得到前房液。血液、前房液和泪液采样均在试验的第1、7、14天进行。在研究的第15天，空气栓塞处死动物(破坏脊髓)，摘除双眼，分离眼睛外膜，得到视网膜和玻璃体。
为了评估制剂活性，测定自由基氧化产物(与硫代巴比妥酸反应的TBA-活性产物)浓度、蛋白浓度和抗氧化活性(AOA)。
结果
试验中眼球积血的临床前和超声检查动力学数据可见下表1。表1试验中基础(A)组和对照(B))组眼球积血的临床前和超声检查的动力学参数。
Figure BPA00001239983200131
在试验的第一天，所有组超声和临床检查的参数几乎相同：眼底出血密度平均：81至85SUD；面积：0.52-0.55sm2；体积：0.47-0.5sm3；眼底的眼底镜检查能力则为1-2分。因此，所有动物眼内出血均伴随有显著的眼底镜检查、小体积出血量和必要的密度。
试验第3天，血液有规律地分布在玻璃体内，因此眼球积血的密度略有降低。出血的面积和体积相当于总眼球出血标准(约80％玻璃体)，密度仍然很高(超过70SUD)，眼底几乎看不出(0-0.5分)。自试验的第三天起，基础组内兔眼出血的快速吸收初见端倪，然而超声检查并未见统计学显著差异。为了表征规定时间内临床趋势，有必要与试验组相比较，对照组中动物眼睛对创伤有更为清晰的反应(流泪、畏光、眼球射出、前房液呈乳白光)。
第7天，眼球积血的临床前和超声参数的差异更加明显。在基础组，眼球出血面积降至0.51±0.6sm2，体积降至0.47±0.4sm3，密度降至49±1.4SUD，眼底的眼底镜检查能力为1.5分。在基础组，观察到平均密度的广泛眼球出血。在对照组，出血吸收的趋势并不明显：眼球出血面积为0.7±0.1sm2，体积为0.68±0.9sm3，密度为65±2.1SUD，眼底的眼底镜检查能力为1分。因此，对照组动物的临床情况几乎没有发生改变。
第10天，在基础组2例动物眼球积血完全溶解，其他动物中，出血面积(0.24±0,1sm2)、体积(0.2±0.1sm3)和密度(23±1.1SUD)均有显著下降，眼底清晰可见(2.2分)。眼内出血密度较低，相当于部分眼球出血。对照组中，治疗效果不明显：平均眼球出血面积为0.53±0.4sm2，体积为：0.5±0.2sm3，密度为48±1.5SUD，眼底的眼底镜检查能力为1.8分。在第10天的研究中，一些接受emoxipin的兔子玻璃体内已经出现了玻璃样膜(sheet-anchor)形成的趋势。
第14天，在基础组50％动物眼球积血已经完全溶解，出血面积、体积和密度均显著降低，分别为0.15±0.2sm2、0.11±0.7sm3和13±0.6SUD。而其他动物的眼底也清晰可见(2.6分)。在对照组，治疗结果则不明显：眼球积血面积为0.47±0.7sm2，体积为0.39±0.4sm3，密度为32±0.8SUD，眼底的眼底镜图像不清晰(2分)。与第10天相比，对照组并未发生明显变化，30％动物出现显著玻璃体纤维化和玻璃样膜形成。
表2显示了试验中基础(A)组和对照(B)组眼球积血血清(BS)、泪液(TL)和前房液(ACL)的生化参数。
表2生化参数
Figure BPA00001239983200151
从上述数据可知，试验第1天各组蛋白浓度和所有生物学液体AOA几乎未发生变化。血清内TBA活性产物的浓度也无实质性差异，然而，基础组内兔子的泪液和前房液中TBA活性产物的浓度低于对照组。
生化参数的最大差异出现在试验的第7天，与基础组兔子积血开始主动吸收相吻合。基础组动物所有测量基质的AOA是对照组的平均1.5倍。在基础组，血清AOA为2.4±0.02-1.8±0.07/100mcl，泪液为0.24±0.02-0.18±0.05/200mcl，前房液为0.8±0.07-0.55±0.04/100mcl。反之，对照组内TBA活性产物浓度增大(血清：2.4±0.09nmol/ml，泪液：0.46±0.07nmol/ml，前房液：2.2±0.4nmol/ml)，而基础组内TBA活性产物浓度降低(血清：1.17±0.05nmol/ml，泪液：0.13±0.05nmol/ml，前房液：0.8±0.5nmol/ml)。在对照组和基础组兔子血清的蛋白浓度检查中观察到类似变化，对照组血清蛋白浓度为103.0±5.0mg/ml，而基础组为82.4±1.3mg/ml。所有动物第7天的泪液和前房液的蛋白浓度均有增加。
到试验的第14天，生化参数出现统计学显著差异。两组AOA均未出现显著降低，然而接受根据本发明所制备的制剂的动物参数要高一些(血清：1.9±0.7/100mcl，泪液：0.08±0.02/200mcl，前房液：0.5±0.05/100mcl)，接受emoxipin则要低一些(血清：1.3±0.03/100mcl，泪液：0.06±0.03/200mcl，前房液：0.33±0.06/100mcl)。所有兔子的TBA-活性产物浓度均有降低，因此，基础组要低于对照组(相应地，血清TBA-活性产物浓度为：0.9±0.15-1.6±0.2nmol/ml，泪液：0.04±0.07-0.3±0.2nmol/ml，前房液：0.6±0.2-2.2±0.3nmol/ml)。两组动物的蛋白浓度检查参数也由类似显著变化。在AOA研究中，观察到基础组中兔子眼膜、视网膜和玻璃体与对照组相比，给定参数增大2倍。
结论：
1.根据本发明所制备的眼科用组合物在创伤性眼球积血试验的吸收过程中表现出积极效果。
2.基于创伤性眼球积血动物实验中眼睛的临床和超声检查动态参数，可确定根据本发明所制备的组合物功效远高于emoxipin。
3.血清、泪液、前房液和眼组织(体内)生化研究结果表示与emoxipin相比，根据本发明所制备的组合物具有较高抗氧化活性。
观察性试验
由患有缺血、眼内出血和黄斑变性的个别观察性病例已观察到戏剧性和显著结果，其中病症被逆转或好转。
申请人渴望提交正式数据，借助解释确认疗效显著改善，以此支持这些初步发现。
虽然本文把值得考虑的重点放在了优选制剂的具体成分上，需要理解的是可能添加许多其他成分，并在不违背本发明的原则的情况下，在优选制剂中作多种变化。本领域技术人员可从本文所公开的内容理解到本发明优选制剂的这些和其他改变，借此可清楚地认识到以上描述只是作为本发明的解释，而非限制。

Claims (17)

1.眼科用组合物，其包含约0.05％-约10％组合物质量范围内的3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐、酯、衍生物和多晶型物、约0.005％-约0.5％组合物质量范围内的防腐剂、约0.01％-约1％组合物质量范围内的稳定剂、约0.02％-约5％组合物质量范围内的赋形剂和载体，其中该眼科用组合物的pH值在约4-约7.5范围内。
2.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的可药用盐选自：琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、巴莫酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
3.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中防腐剂为选自下列的至少一种：苯扎氯铵、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯丁醇、间甲酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硫柳汞、十四烷基对甲基吡啶氯化物、苯酚、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、苯乙醇、氯己啶和过硼酸钠。
4.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中稳定剂选自：硫脲、硫代山梨糖醇、磺基琥珀酸二辛酯钠或一硫代甘油、依地酸钠、肌酐、甘氨酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、柠檬酸及其盐。
5.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的赋形剂选自：增稠剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、张力剂、pH值调节剂和溶剂。
6.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中增稠剂为选自下列的至少一种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖和阿拉伯胶。
7.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中螯合剂选自依地酸二钠、依地酸二钠钙和依地酸四钠。
8.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中缓冲剂为选自下列的至少一种：醋酸、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、乳酸、马来酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸、柠檬酸钠二水合物、醋酸钠三水合物。
9.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中至少一种表面活性剂选自：烷基聚氧乙烯、烷基酚聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、甘油、聚甘油、脂肪酸、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚烷基糖苷、神经酰胺、聚乙二醇/烷基乙二醇共聚物、和聚乙二醇/聚亚烷基醇醚二嵌段或三嵌段共聚物、二乙酰单甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇醚、聚西托醇1000、乙氧硬化醇、壬苯醇醚、辛苯昔醇、四丁酚醛、聚乙烯醇、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯、十六醇、油醇、西吡氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、吐温20和吐温80。
10.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中张力剂选自下列的至少一种：甘油、丙二醇、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠和山梨醇。
11.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、三乙醇胺、氨及其混合物。
12.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的浓度在约0.5％至约3％组合物总质量范围内。
13.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的载体为注射用水，所述组合物以溶液形式存在。
14.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的载体为选自油和蜡的至少一种软膏基质，且所述眼科用组合物以软膏形式存在。
15.如权利要求14所述的眼科用组合物，其中所述的油为选自下列的至少一种：肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂酸酯、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸油醇酯、乙基己基椰油酸酯、碳酸二辛酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、辛基十二烷醇、聚癸烯、角鲨烷、二辛基醚、三异硬脂精、丁二醇二辛酸/二癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、橄榄油、葵花籽油、大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、小麦胚芽油、葡萄籽油、蓟油、硅油、羊毛脂油、鳄梨油和澳洲坚果油。
16.如权利要求14所述的眼科用组合物，其中蜡为选自下列的至少一种：坎地里拉蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、北非芦苇草蜡、软木蜡、guaruma蜡、大米胚芽油蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡、蒙旦蜡、霍霍巴蜡、乳木果油、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、尾羽油脂、白地蜡、地蜡、石蜡、向日葵蜡、柠檬蜡、葡萄柚蜡和月桂树蜡。
17.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的载体包含选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波普的至少一种聚合物，且所述眼科用组合物以凝胶形式存在。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102755468A (zh) * 2012-03-11 2012-10-31 李国� 一种降低糖尿病眼病的眼压的外用保健品
CN103501782A (zh) * 2011-03-30 2014-01-08 韩国化学研究院 黄斑变性预防或治疗用药物组合物
CN109030474A (zh) * 2018-06-13 2018-12-18 迦娜生物科技（武汉）有限公司 一种脂质自由基尿液检测试剂及其应用
CN112770740A (zh) * 2018-08-17 2021-05-07 纳米智能生物医学工程有限公司 用于治疗和预防龈牙周炎或种植体周围炎的组合物以及涂覆有该组合物的牙间刷

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201001327A1 (ru) * 2008-02-19 2011-04-29 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Инъецируемые составы и способ их получения
EP3530262A1 (en) 2018-02-27 2019-08-28 The Procter & Gamble Company Personal care compositions and uses
RU2703306C1 (ru) * 2018-09-27 2019-10-16 федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ повышения зрительных функций при эндовитреальной хирургии регматогенной отслойки сетчатки

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2276138C2 (ru) * 2004-05-12 2006-05-10 Марвел Лайф Сайнсез Лтд. Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103501782A (zh) * 2011-03-30 2014-01-08 韩国化学研究院 黄斑变性预防或治疗用药物组合物
CN102755468A (zh) * 2012-03-11 2012-10-31 李国� 一种降低糖尿病眼病的眼压的外用保健品
CN102755468B (zh) * 2012-03-11 2014-03-05 汪甬伟 一种降低糖尿病眼病的眼压的外用保健品
CN109030474A (zh) * 2018-06-13 2018-12-18 迦娜生物科技（武汉）有限公司 一种脂质自由基尿液检测试剂及其应用
CN112770740A (zh) * 2018-08-17 2021-05-07 纳米智能生物医学工程有限公司 用于治疗和预防龈牙周炎或种植体周围炎的组合物以及涂覆有该组合物的牙间刷
CN112770740B (zh) * 2018-08-17 2023-01-17 纳米智能生物医学工程有限公司 用于治疗和预防龈牙周炎或种植体周围炎的组合物以及涂覆有该组合物的牙间刷

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