RU2276138C2 - Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения - Google Patents

Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2276138C2
RU2276138C2 RU2004114314/04A RU2004114314A RU2276138C2 RU 2276138 C2 RU2276138 C2 RU 2276138C2 RU 2004114314/04 A RU2004114314/04 A RU 2004114314/04A RU 2004114314 A RU2004114314 A RU 2004114314A RU 2276138 C2 RU2276138 C2 RU 2276138C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
hydroxypyridine
trimethyl
preparing
equal
Prior art date
Application number
RU2004114314/04A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Марвел Лайф Сайнсез Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2004114314/04A priority Critical patent/RU2276138C2/ru
Application filed by Марвел Лайф Сайнсез Лтд. filed Critical Марвел Лайф Сайнсез Лтд.
Priority to AT05807224T priority patent/ATE440819T1/de
Priority to PCT/IB2005/003636 priority patent/WO2007017713A1/ru
Priority to CA002614857A priority patent/CA2614857A1/en
Priority to JP2008520971A priority patent/JP2009501712A/ja
Priority to DE602005016317T priority patent/DE602005016317D1/de
Priority to EP05807224A priority patent/EP1911746B1/en
Priority to PL05807224T priority patent/PL1911746T3/pl
Priority to CN2005800510376A priority patent/CN101233110B/zh
Priority to BRPI0520433-0A priority patent/BRPI0520433A2/pt
Application granted granted Critical
Publication of RU2276138C2 publication Critical patent/RU2276138C2/ru
Priority to US12/338,342 priority patent/US8044210B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с низшими дикарбоновыми кислотами общей формулы 1а-г, обладающие антиоксидантной активностью,
Figure 00000001
при X, равном простой связи (соединение 1а, оксалат, C8H11NO·C2H2O4; при X, равном СН2 (соединение 1б, малонат, С8Н11NO·С3H4O4); при X, равном СН2СН2 (соединение 1в, сукцинат, C8H11NO·C4H6O4); при X, равном группе СН2СН(ОН), (соединение 1г, малат, C8H11NO·C4H6O5). Также изобретение относится к фармацевтической соли формулы 1в, обладающей геропротекторной и противоишемической активностями, и к способу получения солей. 2 н. и 1 з.п.ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым биологически активным соединениям, конкретно к солям 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с низшими дикарбоновыми кислотами (соединения общей формулы 1 - соединения а-г), обладающими антиоксидантным, геропротекторным и противоишемическим действием. Соединения «а-г» проявляют антиоксидантную активность в отношении процесса перекисного окисления липидов, что свойственно всем производным 3-оксипиридина. Это свойство позволяет предполагать, что соединения «а-г», как и их аналоги, эмоксипин (гидрохлорид 2-метил-6-этил-3-гидроксипиридина) и мексидол (сукцинат 2-метил-6-этил-3-гидроксипиридина), могут быть применены в качестве лечебных средств в офтальмологии, а именно при субконъюктивальных и внутриглазных кровоизлияниях в любые отделы и ткани глаза, ангиоретинопатиях различной этиологии, включая диабетическую, хориоретинальных дистрофиях, тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей, осложненной миопии, дистрофических кератитах, для защиты и лечения роговицы и сетчатки при воздействии света высокой эффективности, после операций с отслойкой сетчатки. Кроме того, наличие у соединения «в» выраженного противоишемического действия предполагает возможность применения в кардиологии для лечения ишемической болезни сердца и атеросклероза.
Соединение «в» также оказалось активным ингибитором фотоиндуцированного перекисного окисления липидов, сенсибилизированного «старческим пигментом» - липофусциновыми гранулами, выделенными из глаз пожилых людей. Это свидетельствует о том, что это соединение способно нейтрализовать токсическую активность липофусциновых гранул, накапливающихся в пожилом возрасте, т.е. проявлять геропротекторное действие. Исходя из этого можно предполагать, что соединение «в» может быть использовано для инактивации токсического действия липофусцина. Липофусцин, как сейчас общепринято, является основным фактором, приводящим к развитию старческой макулярной дегенерации сетчатки. Старческая макулярная дегенерация сетчатки относится к наиболее распространенным глазным заболеваниям, развивающимся у людей в возрасте свыше 60 лет. Согласно статистическим данным эта болезнь сетчатки, приводящая к полной слепоте, поражает почти 30% американцев в возрасте свыше 65 лет и процент заболевших быстро увеличивается с возрастом.
Известно средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза, которое представляет собой биорастворимый полимер с гидрофильной пластифицирующей добавкой и содержит в качестве лекарственного средства эмоксипин и пиридоксина гидрохлорид (RU 2070010, 1993).
Известна биологически активная пищевая добавка «глутапирон», обладающая в том числе геропротекторным действием, которая в качестве активного вещества содержит соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты (RU 95116403, 1995).
Известно использование дикалиевой соли N-(3-хлоро-1,4-нафтохинонил)-2-глутаминовой кислоты в качестве вещества, проявляющего в том числе противоишемическую активность.
Наиболее близким аналогом к изобретению является сукцинат 2-метил-6-этил-3-гидроксипиридина (мексидол) (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», ч.II, 1993, М.: Медицина, с.216), обладающий антиоксидантным и мембранопротекторным действием, который получают нагреванием спиртового раствора 2-метил-6-этил-3-гидроксипиридина с янтарной кислотой в течение 1 ч (А.с. СССР 509047, 1973 г.).
Задачей изобретения является разработка и создание новых веществ, производных 3-гидроксипиридинового ряда, проявляющих антиоксидантные, геропротекторные и противоишемические свойства и не проявляющие раздражающего действия на ткани глаза.
Сущность изобретения достигается новыми соединениями - фармацевтически приемлемыми солями 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с низшими дикарбоновыми кислотами, общей формулы 1a-г, обладающими антиоксидантной активностью:
Figure 00000003
 при X, равном простой связи (соединение Ia, оксалат, С9Н11NO·С2Н2О4);
при X, равном СН2 (соединение Iб, малонат, С9Н11NO·С3H4O4);
при X, равном CH2CH2 (соединение Iв, сукцинат, C9H11NO·C4H6O4);
при X, равном группе СН2СН(ОН),
соединение 1 г, малат, С9H11NO·C4Н6O5)
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль формулы 1в обладает также геропротекторной и противоишемической активностями.
Задача изобретения решается также способом получения солей 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина, обладающих антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностями, который включает взаимодействие эквимолекулярных количеств 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с дикарбоновой кислотой в растворе низшего спирта при кипячении с последующей обработкой реакционной массы органическим растворителем и, при необходимости, выдержкой в течение 2-5 ч при 10-15°С.
Пример 1. Получение органических солей 2,4,6-триметил-3-оксипиридина
А) Получение оксалата 2,4,6-триметил-3-оксипиридина (Ia).
В колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником загружают 0.8 г (0.00583 моль) основания 2,4,6-триметил-3-оксипиридина, 0.525 г (0.00583 моль) безводной щавелевой кислоты и 10 мл метанола. При работающей мешалке реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 0.5 часа. Затем нагревание прекращают, растворитель отгоняют в вакууме, добавляют к реакционной массе 5 мл ацетона, растирают в течение 5-10 мин стеклянной палочкой. Образовавшийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре ацетоном, сушат в вакууме. Получают 1.1 г (83% от теории) соли. Т. пл. 140-142°С. Найдено, %: С 53.4, Н 5.9. Вычислено, %: С 52.9, Н 5.8. ЯМР1H Bruker WM-400 (400 МГц) (DMSO-d6): 2,20 (3Н, с, СН3); 2,34 (3Н, с, СН3); 2,37 (3Н, с, СН3); 7,05 м.д. (1Н, с, СН).
Б). Получение малоната 2,4,6-триметил-3-оксипиридина (Iб).
В колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником загружают 0.8 г (0.00583 моль) основания 2,4,6-триметил-3-оксипиридина, 0.607 г (0.00583 моль) малоновой кислоты и 10 мл этанола. При работающей мешалке реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 0.5 часа. Затем нагревание прекращают, растворитель отгоняют в вакууме, добавляют к реакционной массе 5 мл ацетона, выдерживают 3 часа при 10-15°С. Образовавшийся осадок растирают, отделяют фильтрованием, промывают на фильтре ацетоном, сушат в вакууме. Получают 1.2 г (85.3% от теории) соли. Т. пл. 118-120°С. Найдено, %: С 55.0, Н 6.5. Вычислено, %: С 54.8, Н 6.3. ЯМР1H Bruker WM-400 (400 МГц) (DMSO-d6): 2,16 (3Н, с, СН3); 2,30 (3Н, с, СН3); 2,33 (3Н, с, СН3); 3,11 (2Н, с, СН2); 6,93 м.д. (1Н, с, СН).
В) Получение сукцината 2,4,6-триметил-3-оксипиридина (Iв).
В колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником загружают 3.4 г (0.025 моль) основания 2,4,6-триметил-3-оксипиридина, 2.93 г (0.025 моль) янтарной кислоты и 50 мл изопропанола. При работающей мешалке реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 0.5 часа. Затем нагревание прекращают и постепенно добавляют к реакционной массе 30 мл ацетона, выдерживают 3 часа при 10-15°С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре ацетоном, сушат в вакууме. Получают 5.6 г (88.5% от теории) соли. Т. пл. 128-129°С. Найдено, %: С 56.5, Н 6.9. Вычислено, %: С 56.5, Н 6.7. ЯМР 1H (ДМСО-d6): 2.12 (3Н, с, СН3), 2.26 (3Н, с, СН3), 2.31 (3Н, с, СН3), 2.42 (4Н, с, СН3), 6.79 (1Н, с, СН-Ру), 10.57 (уш.с, СООН).
Г) Получение малата 2,4,6-триметил-3-оксипиридина (г).
В колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником загружают 0.8 г (0.00583 моль) основания 2,4,6-триметил-3-оксипиридина, 0.782 г (0.00583 моль) яблочной кислоты и 10 мл метанола. При работающей мешалке реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 0.5 часа. Затем растворитель удаляют в вакууме. Маслообразный остаток дважды промывают ацетоном при перемешивании, растворитель удаляют декантацией. Полученную массу вакуумируют и выдерживают в течение часа при остаточном давлении 0.5 мм рт.ст., затем оставляют для кристаллизации на 48-72 ч. Получают белое твердое соединение с т.пл.70-75°С. Выход 1.12 г (70.8% от теоретического). Найдено, %: С 53.5, Н 6.4. Вычислено: 53.1. Н 6.3. ЯМР1H Bruker WM-400 (400 МГц) (DMSO-d6): 2,12 (3Н, с, СН3); 2,26 (3Н, с, СН3); 2,30 (3Н, с, СН3); 3,11 (2Н, с, СН3); 2,41 (1Н, дублет дубл. J2 HAHB=15,7 Гц; J3 HACH=5,4 Гц СНAНB); 2,58 (1Н, дублет дубл. J2 HAHB=15,7 Гц; J3 HACH=7,4 Гц СНAHB); 4,2 м.д. (1Н, дублет дубл. J3 CHHA=5,4 Гц; J3 CHHB=7,4 (1Н, с, СН-Ру).
Пример 2. Геропротекторное действие соединения 1 на примере ингибирования фотоиндуцированной липофусциновыми гранулами человека пероксидации липосом.
Липосомы приготавливали из метанольного раствора кардиолипина (исходная концентрация 5 мг/мл) путем выпаривания метанола и солюбилизации кардиолипина в фосфатном буфере. Смесь, содержащую суспензию липосом и липофусциновых гранул, выделенных из ткани ретинального пигментного эпителия глаза человека, подвергали облучению интенсивным синим светом при постоянном перемешивании. Через 20, 40, 60 и 90 мин определяли концентрацию продуктов пероксидации липидов (ТБК-активных продуктов). Опытная проба содержала либо 2 мМ раствор соединения «в», либо 2 мМ раствор мексидола. Результаты эксперимента приведены в таблице 1.
Таблица 1
Ингибирующее действие соединения «в» (в сравнении с мексидолом) на индуцированную липофусцином фотопероксидацию кардиолипина
Время облучения, мин Концентрация ТБК-активных продуктов, нмоль/мг липида Ингибирование, %
Контроль Соединение «в» Мексидол Соединение «в» Мексидол
0 1,83 1.83 1,83 0 0
20 3,0 2,42 2,84 20 5
40 3,5 2,53 3,5 28 0
60 4,52 2,85 4,5 40 0
90 5,38 3,28 5,0 40 7
Результаты свидетельствуют о защитном эффекте соединения «в» в отношении фототоксического действия старческого пигмента - липофусциновых гранул глаза человека. Мексидол в этих условиях практически не оказывал ингибирующего действия.
Пример 3. Антиоксидантное действие соединения 1 на индуцированную аскорбатом пероксидацию фоторецепторных клеток глаза свиньи.
Наружные сегменты фоторецепторных клеток получали из сетчаток глаза свиньи по стандартной методике, используя методы дифференциального центрифугирования в градиенте плотности сахарозы. Смесь, содержащую натрий-фосфатный буфер (рН 7.3), 108 сегментов/мл наружных сегментов фоторецепторных клеток, 0.5 мМ аскорбиновую кислоту и 17 мМ соединения 1в, инкубировали в темноте при постоянном перемешивании в течение 15 и 30 минут. Затем процесс останавливали 15% трихлоруксусной кислотой и определяли концентрацию ТБК-активных продуктов. Контролем служили пробы без добавления соединения «в». Полученные результаты представлены в таблице 2а.
Таблица 2а
Ингибирующее действие соединения «в» на аскорбатиндуцированную пероксидацию наружных сегментов фоторецепторных клеток.
Время реакции, мин Концентрация ТБК-активных продуктов, относит. единицы Ингибирование, %
контроль Соединение «в»
0 1 1 -
15 4,37 2,70 49,6
30 7,04 5,09 32,3
Сравнение антиоксидантной активности соединений «а», «б», «в» и «г» приведены в таблице 2б. В этих экспериментах проведено сравнение скорости аскорбатиндуцированной пероксидации наружных сегментов фоторецепторных клеток глаза свиньи, измеренное по накоплению ТБК-активных продуктов, в присутствии различных солей соединения I.
Таблица 2б
Сравнение ингибирующего действия соединений «а», «б», «в», «г» на аскорбатиндуцированную пероксидацию наружных сегментов фото-рецепторных клеток.
Соединение I, концентрация в мМ Скорость накопления ТБК-активных продуктов за 30 мин реакции, нмоль/мг Ингибирование, %
Контроль, 0 мМ 0,77 -
Соединение «а», 44 мМ 0 100
Соединение «б», 44 мМ 0,23 70
Соединение «в», 43 мМ 0,05 93,5
Соединение «г», 43 мМ 0,1 87
Результаты свидетельствуют о том, что все соли соединения I проявляют выраженную антиоксидантную активность в отношении темновой пероксидации фоторецепторных клеток глаза.
Пример 4. Определение антирадикальной активности соединения 1в в сравнение с мексидолом.
Эффективность производных 3-гидроксипиридина как ингибиторов свободно радикальных реакций была оценена хемилюминесцентным методом посредством измерения констант скорости их реакции с перекисными радикалами этилбензола k7.
Измерения интенсивности хемилюминесценции (ХЛ) проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в ИХФ РАН СССР. В качестве приемника света использовали фотоумножитель ФЭУ-38. Стационарная концентрация радикалов в процессе окисления кумола обеспечивалась инициатором азо-бис-изобутиронитрилом.
Для усиления свечения ХЛ использовали активатор хелат Eu (тристеноил трифторацетонат европия с 1,10-фенатролином), что позволило проводить измерения при низких значениях скорости инициирования радикалов (W1=10-8·10-9 моль/л.с) и, следовательно, малых добавках препарата. Навеску исследуемых образцов растворяли в подходящем растворителе (хлорбензоле или ацетонитриле), затем небольшое количество приготовленного раствора (0,1-0,25 мл) вводили в реакционную смесь (5-6 мл), помещенную в термостатируемый реакционный сосуд ХЛ-установки, и регистрировали изменение интенсивности свечения. Полученные результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
Антирадикальная активность р-оксипроизводных азотистых гетероциклов относительно перекисных радикалов этилбензола
Соединение К7×10-4 л/моль × с
Мексидол 4,5
Соединение Iв 9,5
Сравнительная оценка по антирадикальной активности соединения 1 и мексидола показала, что первый проявляет в два раза более высокую антирадикальную активность.
Пример 5. Исследование влияния соединения «в» на размеры зон ишемии некроза при острой ишемии миокарда.
Эксперименты поставлены на нелинейных крысах самцах массой 250-300 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). У животных, переведенных на управляемое дыхание, моделировали инфаркт миокарда перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка предсердия.
Размеры зоны некроза и зоны ишемии определяли через 4 часа после окклюзии коронарной артерии дифференциальным индикаторным методом, принцип которого основан на раздельном количественном определении синьки Эванса (индикатор зоны ишемии) и красного формазана (индикатор зоны некроза).
Таблица 4
Противоишемическая активность соединения «в» в сравнении с другими производными 3-оксипиридина (через 4 часа после окклюзии коронарной артерии у крыс).
Условия опыта Доза, мг/кг Число животных Отношение зоны некроза к общей массе миокарда (%) Отношение зоны некроза к зоне ишемии (%)
Контроль - 17 22±2.0 68±4.3
Соединение 1 16 7 4±2.3 11±3.3
Эмоксипин 26 8 9±2.4 32±4.6
Мексидол 26 8 8±1.4 46±5.6
Никорандил 12 8 10±1.6 42±5.4
Видно, что соединение «в» проявляет значительно более высокую противоишемическую активность по сравнению с другими 3-оксипиридинами.
Пример 6. Исследование местно раздражающего действия соединения «в» на ткани глаза.
Экспериментальные исследования выполнены на шести кроликах. Всем животным однократно произведены инстилляции 1% раствора соединения 1 в правый глаз и 1% раствора эмоксипина в левый глаз. Через 1 минуту после закапывания капель проводили осмотр переднего отрезка глаза методом фокального освещения при помощи лупы в 20Д. Результаты показали, что:
На правых глазах животных реакции со стороны конъюнктивы век и глазного яблока роговой оболочки не обнаружено.
На левых глазах 4 животных наблюдалась выраженная конъюнктивальная инъекция глазного яблока и гиперемия конъюнктивы нижнего века, у двух остальных животных имела место умеренная конъюнктивальная инъекция глаза.
Результаты, таким образом, показывают, что заявляемое соединение I обладает антиоксидантной, геропротекторой и противоишемической активностями и не проявляют местнораздражающего действия на ткани глаза.
Сравнительная оценка антиоксидантных, антирадикальных геропротекторных и противоишемических свойств соединения «в» и широко используемых в медицинской практике препаратов мексидола и эмоксипина свидетельствует о значительно большей эффективности и меньшей токсичности предлагаемого препарата, а также о перспективности его применения в офтальмологической и кардиологической практике и других областях медицины.

Claims (3)

1. Фармацевтически приемлемые соли 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с низшими дикарбоновыми кислотами, общей формулы 1а-г, обладающие антиоксидантной активностью,
Figure 00000004
при X, равном простой связи (соединение 1а, оксалат, C8H11NO·C2H2O4) при X, равном СН2 (соединение 1б, малонат, C8H11NO·C3H4O4); при X, равном СН2СН2 (соединение 1в, сукцинат, С8Н11NO·С4Н6O4); при X, равном группе СН2СН(ОН), (соединение 1г, малат, C8H11NO·C4H6O5).
2. Фармацевтически приемлемая соль формулы 1в, как указано в п.1, обладающая геропротекторной и противоишемической активностями.
3. Способ получения солей по п.1, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие эквимолекулярных количеств 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с дикарбоновой кислотой в растворе низшего спирта при кипячении с последующей обработкой реакционной массы органическим растворителем и, при необходимости, выдержкой в течение 2-5 ч при 10-15°С.
RU2004114314/04A 2004-05-12 2004-05-12 Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения RU2276138C2 (ru)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004114314/04A RU2276138C2 (ru) 2004-05-12 2004-05-12 Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения
PCT/IB2005/003636 WO2007017713A1 (en) 2004-05-12 2005-07-11 The substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for preparing thereof
CA002614857A CA2614857A1 (en) 2004-05-12 2005-07-11 Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
JP2008520971A JP2009501712A (ja) 2004-05-12 2005-07-11 抗酸化性の高齢者に安全な抗虚血活性を有する物質並びにそれらの製造方法
AT05807224T ATE440819T1 (de) 2004-05-12 2005-07-11 Substanz mit oxidationshemmender, geroprotektiver und antiischämischer wirkung und verfahren zu deren herstellung
DE602005016317T DE602005016317D1 (de) 2004-05-12 2005-07-11 Substanz mit oxidationshemmender, geroprotektiver und antiischämischer wirkung und verfahren zu deren herstellung
EP05807224A EP1911746B1 (en) 2004-05-12 2005-07-11 The substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for preparing thereof
PL05807224T PL1911746T3 (pl) 2004-05-12 2005-07-11 Substancja wykazująca działanie przeciwutleniające, przeciwstarzeniowe i przeciwniedokrwienne oraz sposób jej wytwarzania
CN2005800510376A CN101233110B (zh) 2004-05-12 2005-07-11 具有抗氧化、老年保护和抗局部缺血活性的物质及其制备方法
BRPI0520433-0A BRPI0520433A2 (pt) 2004-05-12 2005-07-11 sais farmaceuticamente aceitáveis de 2,4,6-trimetil-3-hidroxipiridina, com ácidos dicarboxìlicos inferiores e método para preparação dos mesmos
US12/338,342 US8044210B2 (en) 2004-05-12 2008-12-18 Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004114314/04A RU2276138C2 (ru) 2004-05-12 2004-05-12 Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2276138C2 true RU2276138C2 (ru) 2006-05-10

Family

ID=36021747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004114314/04A RU2276138C2 (ru) 2004-05-12 2004-05-12 Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8044210B2 (ru)
EP (1) EP1911746B1 (ru)
JP (1) JP2009501712A (ru)
CN (1) CN101233110B (ru)
AT (1) ATE440819T1 (ru)
BR (1) BRPI0520433A2 (ru)
CA (1) CA2614857A1 (ru)
DE (1) DE602005016317D1 (ru)
PL (1) PL1911746T3 (ru)
RU (1) RU2276138C2 (ru)
WO (1) WO2007017713A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
US8044210B2 (en) 2004-05-12 2011-10-25 Marvel Lifesciences Limited Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
RU2671200C2 (ru) * 2015-12-07 2018-10-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2231603T3 (da) * 2007-12-18 2013-06-03 Dmitri Valerievich Biryukov Substituerede 3-hydroxypyridiner og farmaceutiske sammensætninger deraf
WO2009116078A2 (en) * 2008-02-19 2009-09-24 M. J. Biopharm Pvt. Ltd. Oral dosage formulations and process of preparation thereof
CN102006872A (zh) * 2008-02-19 2011-04-06 马韦尔生命科学有限公司 含有吡啶酚衍生物的眼科制剂
WO2009116077A2 (en) * 2008-02-19 2009-09-24 M.J.Biopharm Pvt. Ltd. Injectable preparations and a process of preparation thereof
EA020371B1 (ru) 2012-07-19 2014-10-30 Хэндельсорт Аг Алкилзамещенные 3-гидроксипиридины для лечения депрессии

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2847926B2 (ja) * 1990-08-01 1999-01-20 トヨタ自動車株式会社 自動変速機の変速制御装置
JPH0496277A (ja) * 1990-08-06 1992-03-27 Fujitsu Ltd 不揮発性半導体記憶装置
RU2070010C1 (ru) * 1993-08-31 1996-12-10 Эдуард Сергеевич Аветисов Средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза
RU2112512C1 (ru) 1995-09-22 1998-06-10 Иванов Евгений Васильевич Биологичеcки активная пищевая добавка "глутапирон", обладающая антиканцерогенным и геропротекторным действием
RU2153872C2 (ru) * 1997-10-15 2000-08-10 Амбалов Юрий Михайлович Способ лечения дифтерии
RU2197199C2 (ru) * 2000-05-12 2003-01-27 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" Способ лечения амблиопии
JP2002017295A (ja) * 2000-07-05 2002-01-22 Yamagami Suehito 眼疾患改善作用及び眼の機能維持作用を有する健康補助食品
RU2250210C1 (ru) * 2003-07-25 2005-04-20 Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина и способ его получения
RU2276138C2 (ru) 2004-05-12 2006-05-10 Марвел Лайф Сайнсез Лтд. Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М., 2001, т.2, с.186. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8044210B2 (en) 2004-05-12 2011-10-25 Marvel Lifesciences Limited Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
RU2671200C2 (ru) * 2015-12-07 2018-10-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
US8044210B2 (en) 2011-10-25
CA2614857A1 (en) 2007-02-15
PL1911746T3 (pl) 2010-07-30
WO2007017713A1 (en) 2007-02-15
BRPI0520433A2 (pt) 2009-05-12
EP1911746A1 (en) 2008-04-16
DE602005016317D1 (de) 2009-10-08
CN101233110B (zh) 2011-09-14
EP1911746B1 (en) 2009-08-26
US20090198068A1 (en) 2009-08-06
JP2009501712A (ja) 2009-01-22
CN101233110A (zh) 2008-07-30
ATE440819T1 (de) 2009-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8044210B2 (en) Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
JP5591720B2 (ja) 抗神経変性疾患剤
US20110045065A1 (en) Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
CN102686578A (zh) Pde4的双环杂芳基抑制剂
US10485786B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
CN105367582B (zh) 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用
JP2012006918A (ja) イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤
US7511036B2 (en) Dihydrothiazine prodrugs of thiazolium agents
JP2021535093A (ja) 緑内障の治療のためのカルパイン−２選択的阻害剤化合物
JP2002527382A (ja) ヒストクロームおよびその眼科治療における使用
JPH05506020A (ja) 目に関して局所用活性を有するジェム―ジアシルチアジアゾールスルファミド炭酸脱水酵素抑制剤
KR20080034912A (ko) 항산화성, 항노화 및 항허혈 활성을 가지는 물질 및 이들의제조 방법
CN114621140B (zh) 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
WO2023246924A1 (zh) 苯并噻唑化合物及其应用
US20010020020A1 (en) Method for treating patients with macular degeneration by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids and alcohols
CA3186586A1 (en) Compound embodiments for treating retinal degeneration and method embodiments of making and using the same
CN108699033A (zh) N3，n6-双(2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基)-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)吡啶-3，5-二甲酰胺及其在神经毒性领域的应用
AU5998399A (en) Composition for treatment of light-injured retinal degeneration disease
PL136417B1 (en) Method of obtaining novel /1-benzyl-1h-indazolyloxy-3/acetic salt with lysine