CN1675202A - 被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、它们的制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的制备方法，及含有它们的药物组合物。本发明药理学上可以用于通过抗血管生成性质治疗癌症、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病，并且药理学上还可以用于保护心脏和神经元细胞免受局部缺血－多次灌注伤害或保存器官。

Description

被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、它们的制备方法 及含有它们的药物组合物
发明背景
发明领域
本发明涉及新颖的式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物。本发明还涉及制备所述新颖化合物的方法，以及包含一种或多种作为活性成分的所述化合物的药物制剂。
本发明还涉及被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物的药物用途。具体而言，本发明药理学上可以用于治疗癌症、类风湿性关节炎、通过抗血管生成性质的糖尿病性视网膜病，并且药理学上还可以用于保护心脏、神经元细胞、脑损伤，保存器官，或在主要的心血管外科手术中免受局部缺血-再灌注伤害或氧化压力。
式1
其中R1、R2、R3、R4和*各自在说明书中定义。
背景技术
尽管对于癌症的所有领域进行了相当多的研究，但是癌症在人类疾病中的比例正逐渐增加。自从J.Folkman在20世纪70年代的发现在肿瘤生长中涉及从预先存在的血管中形成新血管的血管生成，就将抗血管生长认作是最有希望和创新的药物种类之一。
传统的化学疗法通过使癌症细胞在它们的生产周期化学中毒而破坏肿瘤细胞群，其对正常细胞及肿瘤细胞产生影响，导致严重的副作用。因此，认为对于开发抗血管生成剂的研究是对于抗癌治疗的新途径之一，所述的抗血管生成剂抑制新血管的生成，以提供氧和营养素，并且提供转移至远处器管的途径。
虽然在成年人中血管生成通常发生在特殊的条件如伤口愈合和炎症下，但是认为血管生成是实体瘤的生成和转移的核心过程，原因在于实体瘤在没有进行血液供给的条件下只能生长至1-2mm(Folkman，J.等，J.Biol.Chem.267：10931-10934(1992))。在正常的条件下，血管生成过程是处于刺激和抑制因子的严密调节之下的。在某些病理条件如实体瘤生长、类风湿性关节炎、银屑病、AIDS并发症和糖尿病性视网膜病下，血管生成以更少受控的方式发生(Forkman，J.，Klagsbrun.M.Science 235：442-447(1987)。血管生成包括一系列的过程，如内皮细胞的迁移、增殖和分化，并且是癌症生长和转移的重要先决条件。详细地，由于生长中的肿瘤细胞需要由宿主细胞形成血管，衍生自肿瘤的血管生成促进剂刺激以诱导血管生成在肿瘤体中。然后，在恶性肿瘤周围形成的血管有利于将肿瘤细胞转移至其它部位。因此，血管生成的抑制导致癌症生长和转移的防止。作为开发抗癌药物的重要研究领域之一，大量的关注在于发现血管生成诱导剂和血管生成抑制剂，以及揭示它们工作机理。
由于血管生成是具有多个、连续和独立步骤的复杂过程，所以对于抑制产生了许多潜在的标靶，包括血管诱导剂生产的抑制，血管诱导剂与它们受体结合的抑制，基底膜降解的抑制，内皮细胞增殖和迁移的抑制，毛细管形成的抑制，及基底膜合成和迁移的抑制等。迄今，已经发现蛋白质如prostamine和肿瘤坏死因子，多糖，抗生素，各种类固醇衍生物，聚阳离子(polycataions)和聚阴离子可以作为血管生成抑制剂。具体而言，氢化可的松通过与肝素的共同处理显示抗血管生成活性(Lee，A.等，Science 221：1185-1187(1983)；Crum，R.等.，Science 230：1375-1378(1985))。近来，AstraZeneca’s Iressa被开始用于非小细胞肺癌，并且几种抗血管生成剂目前处于临床试验之中。Neovastat、Tarceva、CAI和Thalomid处于III期临床试验之中，具有一些积极的结果。
由于它们之间的不平衡，当氧供给与氧需求相对显著减少时，局部缺血心脏病通常是由于心肌缺血而发生的。在多数情况下，发现冠状动脉疾病是局部缺血心脏病的主要原因。如果冠状动脉的内径变窄，血管供给，导致氧供给，变得不足够，这可以引起心绞痛、心肌梗塞、急性心麻痹、心律不齐等(G.J.Grover，Can.J.Physiol.75，309(1997)；G.D.Lopaschuk等，Science & Medicine 42(1997))。由于局部缺血心脏病还由除冠状动脉疾病之外的其它复杂因子所导致，对于其治疗需要药物治疗以及手术如经皮的冠状动脉血管再建法(percutaneous transluminal coronary antioplasty，(PTCA))。为此，使用数种药物，包括抗血栓形成药剂，动脉硬化治疗物，特别是β-阻断药，硝酸酯，钙拮抗剂如弥新平，thromobolytics，阿斯匹林，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
不同于常规的钾通道开启剂，已报道了苯并吡喃基苯胺基甲基咪唑化合物(BMS-191095)选择性地作用于位于心脏的ATP-敏感性钾通道(KATP)(K.S.Atwal等，J.Mde.Chem.36，3971(1993)；K.S.Atwal等，J.Me.Chem.38，1966(1995))。发现BMS 191095化合物保护局部缺血性心脏，而没有显著地降低血压，其具有作为保心药而进行新药开发的前景。
Figure A0381919500091
BMS-191095
已知神经元的损伤或死亡是各种神经性疾病如中风、头部损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森病、婴儿窒息、青光眼和糖尿病性神经病等的主要原因(G.J.Zoppo等，Drugs 54，9(1997)；I.Sziraki等，Neurosci.85，110(1998))。神经元被神经元内的各种因子且典型地被增加的铁浓度、活性氧种类和过氧化物(peroxidants)损伤(M.P.Mattson等，Methods Cell Biol.46，187(1995)；Y.Goodman等，Brain Res.706，328(1996))。
本发明人对于具有上面所述的药理学疗效的化合物的开发进行了深入细致的研究，发现了式1表示的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物。该化合物显示各种药理学疗效，包括血管生成的抑制，在体内的抗癌活性，对于局部缺血-再灌注伤害的心保护，神经性保护活性，防止脂质过氧化和活性氧种类的生成。因此，本发明的化合物可以用于预防和治疗各种涉及血管生成的疾病，如癌症、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病；神经元损伤如婴儿窒息、青光眼、糖尿病性神经病和头部损伤；涉及氧自由基的疾病，如神经变性疾病和动脉粥样硬化；和涉及心血管系统的疾病，如心肌梗塞，充血性心力衰竭和心绞痛。
发明详述
本发明提供下式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，及它们的药用盐：
式1
其中
R1表示H、CN、NO2或NH2，
R2表示CH3， 或
Figure A0381919500103
Ra表示直链或支链C1-C4烷基；且Z为直链或支链C2-C6烷基，
R3和R4彼此独立且表示H、Cl、Br、F、C1-C3烷基、ORb、CF3、OCF3、NO2，或CO2Rb；Rb表示H或C1-C3烷基，
且*表示手性中心。
除了式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物及它们的药用盐外，本发明还包括可以从式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物制备的溶剂合物和水合物。
除了式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物的外消旋混合物或非对映体混合物外，本发明还包括所有的单独立体化学异构体，即非对映体纯的或对映体纯的化合物，所述的化合物在2、3和4-位具有一个或多个手性中心。
在2、3和4-位具有三个手性中心的情况下，根据本发明的3，4-二氢苯并吡喃衍生物由光学异构体如(I1)、(I2)、(I3)和(I4)表示(参见下式2)：
式2
其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
具体而言，本发明优选的化合物是：
1)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
2)(2S，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
3)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
4)(2R，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
5)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
6)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
7)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
8)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
9)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
10)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
11)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
12)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
13)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
14)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
15)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
16)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
17)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
18)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
19)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
20)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
21)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
22)(2S，3S，4R)-6-氰基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
23)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
24)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
25)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
26)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
27)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
28)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
29)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
30)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
31)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
32)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
33)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
34)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
35)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
36)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；和
37)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃。
式1的化合物可以作为衍生自药物学上或生理学上可接受的游离酸的药用盐使用。这些盐包括但不限于下列：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、磷酸等和有机酸如柠檬酸、乙酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、恩波酸(embonicacid)、谷氨酸、天冬氨酸等的盐。
根据本发明的化合物的酸式盐可以以常规的方法制备，例如，通过将式1的化合物溶解在过量的酸性水溶液中，且用水混溶性有机溶剂沉淀所述的盐，有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。也可以通过在水或醇如乙二醇一甲醚中加热等量的式1化合物和酸，然后将混合物蒸发至干燥，或通过抽吸过滤掉出沉积的盐。
此外，本发明提供制备式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物的方法。
具体而言，本发明通过如路线1所示在金属盐的存在下，使式II的化合物与式III的化合物反应来制备式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物的方法。
路线1
Figure A0381919500141
其中R1、R2、R3、R4，*和n各自如上面所定义。
通过使用相应的光学异构体作为原料，可以单独制备式1的衍生物作为光学活性异构体。
在使用外消旋混合物作为原料的情况下，将式1的衍生物制备为外消旋混合物，然后将所述的外消旋混合物分离为各自的光学异构体。可以通过普通的手性柱色谱法或重结晶法来分离光学异构体。
可以使用以下所述的反应和技术来合成式1的化合物。反应在溶剂中进行，所述的溶剂适宜于所采用的试剂和原料，并且适宜于进行转化。
I.原料的制备
(1)环氧化物(II)的制备
如下面的路线2所示的，由本发明人申请(axquired)的韩国专利申请No.2000-60467中所公开的方法，可以由烯烃化合物(IV1)制备环氧化合物(II1)和环氧化合物(II2)，且可以由烯烃化合物(IV2)制备环氧化合物(II3)和环氧化合物(II4)。
路线2
Figure A0381919500151
其中R1和R2各自如上式1所定义。
(2)包括咪唑的仲胺化合物(III)的制备
在路线1中所使用的包括咪唑环的仲胺化合物(III)，可以由如路线3所示的2-咪唑甲醛(2-imidazolecarboxaldehyde)与苯胺化合物的还原性氨基化(amination)而制备。
路线3
其中R3和R4各自如上式1所定义。
在上面的路线3中，可以将各种还原剂用来进行还原性氨基化，还原剂如硼氢化钠和氰基硼氢钠等。
优选的溶剂是醇如甲醇、乙醇等或乙酸乙酯。
优选保持反应温度在室温至所采用的溶剂的沸点。
II.制备方法
所述制备化合物(式1)的方法包含：环氧化合物(II)和仲胺化合物(III)在适宜的金属盐的存在下反应的步骤。
用于此反应的金属盐是Mg(ClO4)2、CoCl2、LiClO4、NaClO4、CaCl2、ZnCl2、LiBF4和Zn(Tf)2等，且优选的溶剂是乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺等。反应温度可以在室温至所采用的溶剂的沸点的范围内。
在使用每种环氧化合物(II)的立体异构体作为原料的情况下，分别得到具有与原料相同构型的产物。即，可以由环氧化合物(II1)、(II2)、(II3)或(II4)与胺化合物(III)分别制备式1的化合物(I1)、(I2)、(I3)或(I4)。
如下面的路线4所示，可以通过还原其R1为NO2的化合物(IV)来制备
其R1为NH2的式1的化合物(V)。
路线4
Figure A0381919500161
其中R2、R3、R4和*各自如上所定义。
通过在适宜溶剂中使用金属催化剂如铂、钯、碳载钯(Pd/C)、阮内镍等的氢化，可以将NO2基还原为NH2基。优选的溶剂是醇，如甲醇、乙醇等和乙酸乙酯。
此外，在CuSO4、Cu(OAc)2、CoCl2、SnCl2或NiCl2等的存在下，使用还原剂如NaBH4等，可以进行NO2基至NH2基的还原。此时，优选的溶剂是水和甲醇的混合物，且反应温度为室温至所采用溶剂的沸点。
此外，本发明提供药物组合物，其含有上式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物或它们的药用盐作为活性成分。具体而言，本发明提供用于抑制血管生成、保护神经元细胞、脑损伤、心脏，和保存器官或在心血管手术期间，和抗氧化剂的药物组合物。
本发明的化合物具有抑制血管生成的能力。详细地，本发明的化合物抑制由bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)诱导的HUVEC(人脐静脉内皮细胞)管形成，并且在小鼠基质胶插塞(matrigel plug)试验(皮下和口服给药)和CAM(尿囊绒膜试验)中，在体内抑制血管生成。而且，本发明的化合物显著地抑制在A549人非小细胞肺癌的裸鼠异种移植中的肿瘤生长，而没有任何明显的副作用如体重的降低。用本发明化合物治疗的小鼠没有死亡，表明与传统的细胞毒性抗癌药剂相比具有降低的毒性。因此，本发明的化合物可以用于抗癌药剂，并且可以用于治疗类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病。
此外，本发明的化合物具有保护神经元的性能。具体而言，本发明的化合物防止神经元受到由铁诱导的氧化性压力，和由过氧化氢诱导的神经元细胞损伤。因此，本发明的化合物可以用作神经保护剂，并且还可以用于预防和治疗由神经元细胞损伤或死亡导致的婴儿窒息、青光眼、糖尿病性神经病和头部损伤。
此外，本发明的化合物抑制由铁或铜诱导的脂质过氧化，并且抑制由H2O2诱导的在A7r5(大鼠胸主动脉平滑肌细胞系，ATCC)中的细胞内活性氧种类。因此，本发明的化合物可以用作抗氧化剂，并且可以有效地用于医学治疗由脂质过氧化引起的神经变性疾病和在神经元内的自由基种类的积聚，如衰老和老年痴呆。
在使用Langendorff装置分离出来的局部缺血大鼠心脏模型中，本发明的化合物显著地延长挛缩的时间(TTC，挛缩的时间)，改善后局部缺血(postischemic)收缩功能的恢复(LVDP×HR，(左心室舒张压)×(心率))，并且减少乳酸脱氢酶(LDH)的分泌，乳酸脱氢酶是细胞损伤的标志酶，于是显示与BMS-180448相比类似的心保护作用。此外，与BMS-180448和BMS-191095相反的，本发明的化合物显示低的血管松弛(vasorelaxant)活性。再有，在麻醉大鼠的局部缺血心肌损伤模型中，本发明的化合物与BMS-180448相比显示相同的抗局部缺血活性。如上所述，本发明的化合物在体外和体内都发挥优异的抗局部缺血活性，同时显示低的血管松弛活性，所以它们可以用作心保护剂，用于预防和治疗心肌梗塞，充血性心力衰竭和安定心绞痛。
本发明包括用于人类的药物制剂，其是以常规的方式由已知的方法制备的，例如，通过将一种或多种活性成分与例如填充剂、稀释剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂等混合。
用于口服给药的固体制剂是片剂、包衣片剂、扑粉、粒剂、胶囊和丸剂，其除了含有一种或多种活性成分外，还含有多于一种的添加剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。除了单纯的添加剂外，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。
用于口服给药的液体制剂是混悬剂、溶液、乳剂和糖浆剂，其可以含有常规的赋形剂，例如液体稀释剂如水和液体石蜡，湿润剂，甜味剂，防腐剂和改善嗅觉和味觉的添加剂。
用于肠胃外给药的制剂，其包含无菌液，混悬剂，乳剂，冻干粉和栓剂等，除了含有一种或多种活性成分外，还可以含有常规的水不溶性赋形剂和悬浮剂，例如丙二醇、聚乙二醇、植物油脂如橄榄油，和可注射酯类。栓剂可以含有常规的赋形剂，例如witepsol，聚乙二醇，吐温61，可可脂，月桂酸甘油酯(laurin fat)，甘油或明胶等。
通常，证明在人药中，以下面的量给药本发明的一种或多种活性成分是有利的：按70公斤体重的成年人计，总量约0.01至约1000，优选0.1至500mg/日，如果适宜的话，以数次单独的剂量形式，以达到所需要的结果。但是，可能需要偏离所述的剂量，且具体而言，作为下列因素的函数而这样做：待治疗的患者的状态和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的性质和药物的给药性质和给药发生内的期限或间隔。
因此，在某些情况下，可以用低于上面所述的活性成分的量来满足需要，而在另外的情况下，必须超过上面所述的活性成分的量。可由任何一名专家，基于他的专业知识，来确定活性成分需要的给药的特殊最佳剂量和方式。
由IR光谱、NMR光谱、质谱、液相色谱、X射线衍射、旋光度分析和元素分析来识别根据本发明的化合物的分子结构。
制备实施例
<制备实施例>包括咪唑杂环的仲胺的制备
4-氯苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
于60℃搅拌在甲醇(5ml)中的2-咪唑甲醛(570mg，5.9mmol)和4-氯苯胺(756mg，5.9mmol)的溶液4小时，并且允许冷却至室温。向反应中，加入NaBH4(337mg，8.9mmol)，并且再搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤且减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿中的5％甲醇)纯化剩余物，得到标题化合物(660mg，53％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.27(s，3H)，5.40(brs，1H)，6.54(m，2H)，6.97(m，4H)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.30(s，3H)，6.33-6.47(m，H)，6.63-6.68(m，1H)，6.98(m，3H)。
4-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.76(s，3H)，4.36(s，2H)，6.66-6.68(m，4H)，6.98(s，2H)。
2-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，4.47(d，2H，J＝4.6Hz)，4.81(brs，1H)，6.52(dd，1H，J＝8，1.6Hz)，6.67-6.86(m，3H)，6.98(s，2H)。
4-三氟甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.36(s，2H)，6.50(dd，2H，J＝6.8，2.2Hz)，6.96-7.26(m，4H)。
2-三氟甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，4.72(brs，1H)，6.61-6.75(m，2H)，7.00(s，2H)，7.02-7.17(m，2H)。
4-三氟甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.31(d，2H，J＝5.2Hz)，6.36(brs，1H)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87(s，2H)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)。
2-三氟甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.39(d，2H，J＝5.4Hz)，5.92(brs，1H)，6.68-7.00(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)。
4-甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，4.30(s，2H)，6.56(d，2H，J＝8.4Hz)，6.88-6.96(m，4H)。
4-氟苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.31(s，2H)，6.45-6.61(m，2H)，6.71-6.95(m，4H)。
4-溴苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.26(s，2H)，6.52(brs，1H)，6.53-6.58(m，2H)，6.87-6.89(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)。
2-异丙基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23-1.27(m，6H)，4.36(brs，1H)，4.47(s，2H)，6.54-6.59(m，1H)，6.76-6.84(m，1H)，6.99-7.28(m，4H)。
2，6-二甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.18(s，6H)，4.19(s，2H)，6.82-6.99(m，5H)。
2，3-二甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，4.38(s，2H)，4.56(brs，1H)，6.46-6.56(m，2H)，6.87-6.95(m，3H)。
2，4，6-三甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.16-2.27(m，9H)，4.19(s，2H)，6.82(s，2H)，7.00(s，2H)。
4-乙氧基羰基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H)，4.20(q，2H)，4.33(d，2H，J＝5.2Hz)，6.54-6.63(m，2H)，6.88(s，2H)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)。
1H-咪唑-2-基甲基苄胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.71-3.83(m，4H)，6.90-6.97(m，2H)，7.03-7.24(m，5H)。
<实施例1>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
向在乙腈(2mL)中的环氧化合物：(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(437mg，1.55mmol)的溶液中，加入无水CoCl2(202mg，1.55mmol)。于60℃搅拌反应混合物10小时，然后向混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化剩余物，得到标题化合物(304mg，40％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.60(s，3H)，3.63(s，3H)，4.32(m，1H)，4.57(s，1H)，5.14(br s，1H)，6.75(br s，2H)，6.97(m，4H)，7.27(m，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，1H)。
<实施例2>(2S，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(129mg，0.46mmol)和4-氯苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(95mg，0.46mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(76mg，34％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.66(s，3H)，3.60(s，3H)，3.69(s，3H)，3.87(br s，1H)，4.13(m，1H)，4.29(d，1H)，4.43(d，1H)，4.64(s，1H)，5.64(d，1H)，6.83(d，2H)，6.95(m，4H)，7.15(d，2H)，7.86(s，1H)，8.06(m，2H)，8.41(s，1H)。
<实施例3>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(129mg，0.46mmol)和4-氯苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(95mg，0.46mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(76mg，34％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.60(s，3H)，4.32(m，1H)，4.57(s，1H)，5.14(br s，1H)，6.75(br s，2H)，6.97(m，4H)，7.27(m，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，1H)
<实施例4>(2R，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(129mg，0.46mmol)和4-氯苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(183mg，0.88mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(269mg，63％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.66(s，3H)，3.60(s，3H)，3.69(s，3H)，3.87(br s，1H)，4.13(m，1H)，4.29(d，1H)，4.43(d，1H)，4.64(s，1H)，5.64(d，1H)，6.83(d，2H)，6.95(m，4H)，7.15(d，2H)，7.86(s，1H)，8.06(m，2H)，8.41(s，1H)。
<实施例5>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(356mg，1.26mmol)和4-三氟甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(305mg，1.26mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(146mg，22％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.51(s，3H)，3.60(s，3H)，3.61(s，3H)，4.32(m，3H)，4.57(s，1H)，5.14(br s，1H)，6.85(m，2H)，6.95(m，4H)，7.38(d，2H)，7.91(s，1H)，8.05(dd，2H)，8.42(m，1H)。
<实施例6>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(591mg，2.10mmol)4-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(427mg，2.10mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(280mg，28％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(s，3H)，3.59(d，6H)，3.68(s，3H)，4.30(m，2H)，4.54(m，2H)，5.02(d，1H)，6.67-6.78(m，4H)，6.89-7.26(m，3H)，8.04(m，2H)。
<实施例7>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(200mg，0.71mmol)和4-三氟甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(183mg，0.71mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(181mg，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50(s，3H)，3.60(d，6H)，4.2-4.50(m，2H)，4.58-5.65(m，2H)，5.18(s，1H)，6.91-6.95(m，7H)，8.00(s，1H)，8.05(dd，1H)。
<实施例8>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(400mg，1.42mmol)和4-溴苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(359mg，1.42mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(310mg，41％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.61(d，6H)，4.10-4.19(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，5.13(s，1H)，6.70-7.01(m，6H)，7.21(s，1H)，7.94(s，1H)，8.06(dd，1H)。
<实施例9>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(400mg，1.42mmol)和2，4-二甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(287mg，1.42mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(231mg，33％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(s，3H)，2.19(s，3H)，2.47(s，3H)，3.59(d，6H)，4.15-4.82(m，5H)，6.80-6.89(m，5H)，7.58(d，1H)，7.94-7.99(dd，1H)，8.62(m，1H)。
<实施例10>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(400mg，1.42mmol)和2-异丙基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(306mg，1.42mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(140mg，20％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22-1.29(m，10H)，3.60(d，6H)，4.07-4.63(m，5H)，6.79-7.35(m，6H)，7.78(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.61(m，1H)。
<实施例11>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(400mg，1.42mmol)和2，3-二甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(287mg，1.42mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(253mg，37％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(s，3H)，2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，3.61(d，6H)，4.26-4.74(m，5H)，6.76-6.95(m，4H)，6.98(m，1H)，7.58(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.63(d，1H)。
<实施例12>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(500mg，1.77mmol)和2，3-二甲基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(358mg，1.77mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(416mg，49％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(s，3H)，2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，3.61(d，6H)，4.26-4.74(m，5H)，6.76-6.95(m，4H)，6.98(m，1H)，7.58(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.63(d，1H)。
<实施例13>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(500mg，1.78mmol)和4-溴苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(450mg，1.78mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(570mg，60％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.61(d，6H)，4.10-4.19(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，5.13(s，1H)，6.70-7.01(m，6H)，7.21(s，1H)，7.94(s，1H)，8.06(dd，1H)。
<实施例14>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(300mg，1.06mmol)和4-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(216mg，1.06mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(446mg，86％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(s，3H)，3.59(d，6H)，3.68(s，3H)，4.30(m，2H)，4.54(m，2H)，5.02(d，1H)，6.67-6.78(m，4H)，6.89-7.26(m，3H)，8.04(m，2H)。
<实施例15>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(800mg，2.84mmol)和4-氟苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(380mg，2.0mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(650mg，48％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.60(d，6H)，4.30(m，2H)，4.60(m，2H)，5.05(m，1H)，6.76-6.97(m，7H)，7.95(s，1H)，8.03(dd，1H)。
<实施例16>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(500mg，1.78mmol)和2-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(253mg，1.25mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(500mg，58％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，3.60(d，6H)，3.91(s，3H)，3.97(m，1H)，4.74(d，1H)，4.60-4.84(m，3H)，6.80-7.03(m，6H)，7.58(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.86(m，1H)。
<实施例17>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.35mmol)和2-异丙基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(75mg，0.35mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(72mg，42％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22-1.29(m，10H)，3.60(d，6H)，4.07-4.63(m，5H)，6.79-7.35(m，6H)，7.78(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.61(m，1H)。
<实施例18>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(500mg，1.78mmol)和2-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(231mg，1.78mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(580mg，67％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，3.60(d，6H)，3.91(s，3H)，3.97(m，1H)，4.74(d，1H)，4.60-4.84(m，3H)，6.80-7.03(m，6H)，7.58(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.86(m，1H)。
<实施例19>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(500mg，1.77mmol)和3-氯氧苯基(chloroxyphenyl)-1H-咪唑-2-基甲基胺(366mg，1.77mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(337mg，39％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.51(s，3H)，3.61(d，6H)，4.20-4.57(m，2H)，4.57-4.59(m，2H)，5.17(s，1H)，6.69-6.73(m，3H)，6.94-7.01(m，4H)，7.89(m，1H)，8.04(dd，1H)。
<实施例20>(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(450mg，1.6mmol)和3-氯氧苯基(chloroxyphenyl)-1H-咪唑-2-基甲基胺(232mg，1.1mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(280mg，35％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.51(s，3H)，3.61(d，6H)，4.20-4.57(m，2H)，4.57-4.59(m，2H)，5.17(s，1H)，6.69-6.73(m，3H)，6.94-7.01(m，4H)，7.89(m，1H)，8.04(dd，1H)。
<实施例21>(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2R，3R，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(200mg，0.71mmol)和4-三氟甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(183mg，0.71mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(155mg，40％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.60(d，6H)，4.20-4.50(m，2H)，4.58-5.65(m，2H)，5.18(s，1H)，6.91-6.95(m，7H)，7.99(s，1H)，8.04(dd，1H)。
<实施例22>(2S，3S，4R)-6-氰基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用(2S，3S，4S)-6-氰基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-2-甲基-2H-1-苯并吡喃(210mg，0.8mmol)和4-氯苯基-1H-咪唑-2-基甲基胺(167mg，0.8mmol)，根据用于制备上面的实施例1的相同程序，制备标题化合物(106mg，28％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(s，3H)，3.58(s，3H)，3.62(s，3H)，4.35(m，1H)，4.57(s，1H)，5.16(br s，1H)，6.81-6.93(m，3H)，7.17(d，1H)，7.38(s，1H)，7.51(dd，1H)。
<实施例23>(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
向在甲醇(3mL)中的实施例3制备的硝基化合物(521mg，1.07mmol)的溶液中，加入10％Pd/C。在3个大气压的H2下，于室温将混合物氢化12小时，通过C盐垫过滤。浓缩滤出液，且通过硅胶柱色谱(二氯甲烷中的5％甲醇)纯化剩余物，提供标题化合物(368mg，75％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(s，3H)，3.61(s，6H)，4.27(m，2H)，4.42(s，1H)，4.52(d，1H)，5.24(m，1H)，6.29(s，1H)，6.58(d，2H)，6.70(d，2H)，6.98(m，3H)，7.41(m，2H)。
<实施例24>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
向在甲醇(2mL)中的实施例1制备的硝基化合物(177mg，0.36mmol)的溶液中，加入0.4M Cu(OAc)2(0.38mL，0.15mmol)水溶液，然后在30分钟内缓慢加入硼氢化钠(113mg，3.0mmol)。于室温搅拌反应混合物1小时，并且向反应混合物中加入乙酸乙酯(5mL)。通过过滤除去黑色沉淀物，然后向滤出液中加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)。用乙酸乙酯(30ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化剩余物，提供标题化合物(58mg，35％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(s，3H)，3.61(s，6H)，4.27(m，2H)，4.52(d，1H)，4.42(s，1H)，5.24(m，1H)，6.29(s，1H)，6.58(d，2H)，6.70(d，2H)，6.98(m，3H)，7.41(m，2H)。
<实施例25>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例5得到的硝基化合物(65mg，0.12mmol)，根据用于制备上面的实施例24的相同程序，制备标题化合物(34mg，57％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，3.60(s，3H)，4.06-4.85(m，3H)，4.41(s，1H)，5.06(br s，2H)，6.31(s，1H)，6.57(d，2H)，6.80-7.18(m，7H)。
<实施例26>(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例21得到的硝基化合物(100mg，0.19mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(23mg，24％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50(s，3H)，3.60(d，6H)，4.20-4.50(m，2H)，4.59(s，2H)，5.18(s，1H)，6.30(s，1H)，6.60(dd，2H)，6.70-6.96(m，6H)。
<实施例27>(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例12得到的硝基化合物(135mg，0.28mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(19mg，15％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，3.60(s，6H)，4.41-4.63(m，5H)，6.57(dd，1H)，6.70-7.19(m，6H)，7.40(d，1H)。
<实施例28>(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例14得到的硝基化合物(100mg，0.21mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(21mg，23％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.36(s，3H)，3.60(d，6H)，3.64(s，3H)，4.20-4.60(m，3H)，4.45(s，1H)，4.70-4.90(m，2H)，6.50(m，1H)，6.70(dd，1H)，6.80-7.00(m，6H)，7.40(d，1H)。
<实施例29>(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例13得到的硝基化合物(100mg，0.19mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(50mg，53％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.61(d，6H)，4.10-4.19(m，2H)，4.22(s，2H)，5.13(s，1H)，6.33-7.15(m，9H)。
<实施例30>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例11得到的硝基化合物(70mg，0.14mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(35mg，54％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，3.60(s，6H)，4.41-4.63(m，5H)，6.57(dd，1H)，6.70-7.19(m，6H)，7.40(d，1H)。
<实施例31>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例16得到的硝基化合物(80mg，0.16mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(74mg，66％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(s，3H)，3.60(d，6H)，3.80(s，3H)，4.10-4.30(m，2H)，4.45(s，1H)，4.70-4.90(m，2H)，6.50(dd，1H)，6.70-7.00(m，7H)，7.40(d，1H)。
<实施例32>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例6得到的硝基化合物(103mg，0.21mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(74mg，77％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.36(s，3H)，3.60(d，6H)，3.64(s，3H)，4.20-4.60(m，3H)，4.45(s，1H)，4.70-4.90(m，2H)，6.50(m，1H)，6.70(dd，1H)，6.80-7.00(m，6H)，7.40(d，1H)。
<实施例33>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例9得到的硝基化合物(86mg，0.18mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(54mg，67％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(s，3H)，2.20(s，3H)，2.43(s，3H)，3.58(s，6H)，4.36-4.54(m，3H)，4.60(m，2H)，6.56(dd，1H)，6.70(dd，1H)，6.80-7.15(m，6H)，7.36(d，1H)。
<实施例34>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例10得到的硝基化合物(45mg，0.09mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(30mg，73％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22-1.29(m，9H)，3.60(d，6H)，4.10-4.62(m，5H)，6.50-6.77(m，2H)，6.85-7.30(m，6H)，7.60(m，1H)。
<实施例35>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例7得到的硝基化合物(50mg，0.10mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(34mg，72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50(s，3H)，3.60(d，6H)，4.20-4.50(m，2H)，4.59(s，2H)，5.18(s，1H)，6.30(s，1H)，6.60(dd，2H)，6.70-6.96(m，6H)。
<实施例36>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例8得到的硝基化合物(50mg，0.10mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(41mg，88％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.61(d，6H)，4.10-4.19(m，2H)，4.22(s，2H)，5.13(s，1H)，6.33-7.15(m，9H)。
<实施例37>(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备
使用实施例15得到的硝基化合物(50mg，0.10mmol)，根据用于制备上面的实施例23的相同程序，制备标题化合物(44mg，95％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.60(d，6H)，4.30(m，4H)，4.98(s，1H)，6.33(s，1H)，6.55(dd，2H)，6.60-6.92(m，6H)。
实验实施例
对于式1的化合物，进行了下面的实验，以研究它们的药理作用。
<实验实施例1>对HUVEC管形成的抑制作用
通过HUVEC(人脐静脉内皮细胞)的脉管形成试验，测量式1的化合物对血管生成的抑制作用，脉管形成是主要的血管生成步骤之一。
从人脐静脉中分离出HUVEC，并且培养。从汇合培养物中分离出5代内的HUVEC，并且向bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)-还原和聚合的Matrigel层上，涂上HUVEC。在有或没有式1的化合物的条件下，孵育Matrigel培养物，并且通过相差显徽镜捕获细胞形态的改变且照相。
将试验化合物对于管形成的影响与载体处理的对照比较，于是间接地证实了它们在体外的抗血管生成作用。结果给于表示1。
                       表1
               对HUVEC管形成的抑制作用
实施例                 管形成
    10μM     50μM     100μM
实施例1     +     +     ++
实施例2     ++     +++
实施例3     ++
实施例4     +
实施例5     ++
实施例6     +
实施例7     +
实施例8     +
实施例9     +
实施例10     ++
实施例12     +
实施例13     +
实施例14     +
实施例22     +     ++
实施例23     +++
实施例24     +     +
实施例25     +/-     +/-
实施例26     +
实施例27     +/-
实施例28     +
实施例29     +
-；无抑制，     +/-；弱抑制，
+；中等抑制，   ++；强抑制
+++；完全抑制
如表1中所见，实施例2的化合物，以剂量依赖的方式，其中于10uM强抑制且于100uM完全抑制，显示对于HUVEC管形成的有效的抑制作用。实施例3、5，和10的化合物在50uM强烈地抑制HUVEC管形成，尤其是，实施例23的化合物在50uM显示没有任何管状结构。本发明的化合物通过抑制脉管形成而证明抗血管生成作用，脉管形成是主要的血管生成步骤之一。
由这种对血管生成的优异抑制活性，本发明的化合物可以有用地用于治疗由血管生成诱导的各种疾病，例如，癌症，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病，银屑病和AIDS并发症等。
<实验实施例2>小鼠体内基质胶插塞试验
由小鼠基质胶插塞试验，确定式1化合物在体内的抗血管生成活性。
向C57BL/6小鼠皮下注射Matrigel、肝素(30个单位)和bFGF(25ng)的混合物。将试验化合物以2.2mg/mL的浓度与matrigel一起皮下注射，或在4天的期间，以2mg/日(一日两次，每次1mg)口服给药(合计8mg/小鼠)。4-7天后，将小鼠的皮肤向后拉，并且切断基质胶插塞。使用用于血管形成定量化的Drabkin方法和Drabkin试剂(试剂盒525，Sigma)，测量在基质胶插塞内的血红蛋白的含量。结果给于表2。
             表2
     小鼠体内基质胶插塞试验
          ％抑制
    皮下     口服
    对照     0     0
    实施例1     79     94
如表2所示，实施例1的化合物通过皮下注射(2.2mg/mL)或口服给药(8.8mg/小鼠)，显著地抑制血红蛋白量各自至79％或94％，这证明在体内的抗血管生成活性。
由这种在体内对血管生成的优异抑制活性，本发明的化合物可以有用地用于治疗由血管生成诱导的各种疾病，例如，癌症，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病，银屑病和AIDS并发症等。
<实验实施例3>CAM(尿囊绒膜)试验
进行小鸡尿囊绒膜(CAM)试验，以测量式1的化合物在体内对血管生成的抑制作用。
在37℃的恒湿(90％)蛋孵化器(breeder)中孵化已受精的鸡蛋。在孵化的第三天，通过在鸡蛋窄端处钻孔的小孔，由18-规格皮下注射针抽出约2mL的卵清蛋白，以将发育中的CAM与壳体分离。并且将覆盖气囊的壳体打孔，且由钳子除去，并且将在气囊基层上的壳膜剥离。在两天多的更多孵化后，空气干燥负载样品的thermanox盖玻片，并且涂布在CAM表面上，以由试验化合物测试血管抑制作用。三天后，向尿囊绒膜注射1至2mL脂肪乳剂(Intralipose)，并且在解剖显微镜下观察无血管区域。只将负对照植入thermanox盖玻片，同时用视黄酸(1μg/蛋)处理阳性对照。将CAM显示类似于用视黄酸处理过的无血管区域的响应记为阳性，并且计算阳性蛋对于所处理的蛋总数的百分比(％)。重复独立的实验三次，并且每次实验使用至少20只蛋。
                  表3
       在CAM试验中的抗血管生成活性
           ％抑制
   0.5μg/蛋     1.5μg/蛋
    实施例1    62     84
仅植入thermanox盖玻片的负对照从现存的脉管中形成了新的分枝，表明正常的血管发育，其类似于由未处理CAM所观察到的。用视黄酸处理的阳性对照显著抑制了微脉管的形成，特别较大的脉管的形成。实施例1的化合物在0.5μg/蛋和1.5μg/蛋浓度下各自显示62％和84％的抑制。实施例1的化合物的正响应是显著的，并且对于小鸡胚胎血管生成的抑制作用是与剂量有关的。
由这种对于体内CAM试验的优异抗血管生成活性，本发明的化合物可以有用地用于治疗由血管生成诱导的各种疾病，例如，癌症，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病，银屑病和AIDS并发症等。
<实验实施例4>在裸鼠中的人肿瘤异种移植
进行人类肿瘤异种移植实验，以评估式1的化合物是否抑制植入在裸鼠中的人类肿瘤的生长。
从Charls River Japan，Inc.购买裸鼠(BALB/c nu/nu，雄性)，并且根据NIH(国家健康学会(national institutes of health))的规定，在SPF(无特定病原体)的设施中饲养(house)和处理。从ATCC(美国典型培养物保藏中心，USA)购买分离自人类非小细胞肺癌(NSCLC)的A549细胞，并且在Korea Research Institute of Chemical Technology中保持为按指数规律生长的单层。本发明的化合物对于植入的肿瘤生长的影响通过比较肿瘤大小来测量，此外，观察体重的改变和裸鼠的存活％。
(1)对A549 NSCLC生长的抑制
裸鼠购买来后，使其适合实验室2-3周，并且所有程序都是对8周龄、体重在18-20g之间的雄性小鼠进行的。
通过皮下注射在3×3×3mm3大小的培养物中的细胞，在小鼠的右肋进行A549肿瘤的异种移植。细胞植入后24小时，开始给药所述的化合物，并且将此日确定为第1天。用实施例23的化合物(50mg/kg)或载体(含0.5％吐温80的PBS)从第1天至第20天每天一次腹膜内注射。通过测径器测量，使用数学式1评估肿瘤的体积(V)，其中a是通过肿瘤的最长直径，且b是对应的垂直短直径：
[数学式1]
体积(mm3)＝a×b2/2
根据(1-(VT)n/-(VC)n)×100计算抑制(％)，其中(VT)n和(VC)n是在给药所述的化合物后的n天处理组和对照组的平均肿瘤体积。每个组由8只小鼠组成，并且由student-T形检验(*p＜0.05)，表示统计显著性。
                                   表4
             化合物对在裸鼠异种移植中生长的A549 NSCLC的抑制
                 肿瘤体积(mm3)，抑制(％)
25天 35天 45天 65天
    对照 152.9 308.5 483.9 1034.9
    实施例23(50mg/Kg)(抑制％) 92.2(40％) 186.8(39％) 244.3*(50％) 494.8*(52％)
如表4中所示，实施例23的化合物在植入后的45天至61天显著地抑制A549 NSCLC生长，抑制率为50-52％。由在体内人类肿瘤异种移植实验中的优异抗癌活性以及抗血管生成性能，本发明的化合物可以有用地用作抗癌药剂。
(2)对体重改变的影响
确定式1的化合物对体重改变的影响。从开始给药化合物的那天开始，使用AND天平按5天的间隔测量裸鼠的体重，并且以处理组(WC)和对照组(WT)的平均值分别表示。
                         表5
   在植入A549的裸鼠中，式1的化合物对体重改变的影响
                         体重(g)
    1天     14天     25天     35天
对照     22.50     25.16     25.43     25.88
实施例23(50mg/Kg)     22.30     25.42     26.17     27.10
如表5中所示，通过实施例23化合物的治疗，未观察到体重增加的延迟或损失，于是本发明的化合物可以用作抗癌剂，而没有体重增加延迟或损失的副作用。
(3)对小鼠存活百分比的影响
通过给药式1的化合物，来测量小鼠的存活百分比，以确定毒性，并且以证明植入A549的小鼠随着时间流逝的存活率。使用下面的数学式2表示存活百分比，其中N0为给药第1天时的小鼠数量，且Nn为给药n天时的小鼠数量：
[数学式2]
存活率％＝Nn/N0×100
                         表6
       在植入A549的裸鼠中，化合物对存活％的影响
                     存活％
    1天     5天     15天     20天
对照     100％     100％     100％     100％
实施例23(50mg/Kg)     100％     100％     100％     100％
如表6中所见，实施例23的化合物显示100％的存活率，表明与传统的细胞毒性抗癌药剂相比，显著降低的副作用和毒性。如上所述，本发明的化合物显示对肿瘤生长优异的抑制性，而且具有显著降低的毒性，因此，本发明的化合物可以有用地用作抗癌药剂。
<实验实施例5>对铁诱导的神经元损伤的保护活性
为了检验式1的化合物是否抑制铁诱导的神经元损伤和死亡，如下进行实验。
从17-18日龄的大鼠胚胎的脑中，分离出大脑皮层神经元，然后在5％CO2培养箱中于37℃培养7-9天。用极限必须培养基(MEM)洗涤皮层细胞培养物两次，以降低血清的浓度至0.2％，并且用试验化合物在最终浓度为30、7.5、1.875和0.469μM时预处理，每次30分钟。将试验化合物溶解于DMSO中，并且稀释于培养基中。此时，不允许DMSO的最终浓度超过0.2％。对于对照组，只使用赋形剂。
在用试验化合物或赋形剂预处理后，加入FeSO4至最终浓度为50μM，在CO2培养箱中维持培养物24小时。在培育期间，由通过铁的氧化性毒性导致的神经元死亡，将乳糖脱氢酶(LDH)释放于培养基中。通过测量释放入培养基中的LDH的量，来评估神经元损伤的程度。通过计算处理组与对照组相比释放LDH的降低率，来评估感兴趣的化合物对神经元的保护作用，并且根据剂量响应曲线的最小线性回归分析，来计算IC50。结果给于下表7中。
                  表7
      式1化合物对神经元的保护作用
    化合物        神经元保护
    抑制％(30μM) IC50(μM)
    实施例2     92％     6.2
如表7中所见，实施例2的化合物对于LDH释放显示92％的抑制率，而且IC50为6.2μM，表明所述的化合物对铁诱导的对神经元的损伤具有非常强的保护活性。
由于本发明的化合物显示对神经元优异的保护作用，所以它们可以用作预防药剂或治疗药剂，用于由神经元损伤或死亡引起的神经性疾病如脑中风和痴呆的医学治疗，以及用于炎性疾病如关节炎，心肌梗塞和急性/慢性组织损伤的医学治疗。
<实验实施例6>对铁诱导的脂质过氧化的抑制活性
为了检验式1的化合物是否抑制铁诱导的脂质过氧化，如下进行实验。
将大鼠脑在Krebs缓冲液(15mM HEPES，10mM葡萄糖，140mMNaCl，3.6mM KCl，1.5mM CaCl2，1.4mM KH2PO4，0.7mM MgCl2，pH7.4)中匀浆，并且将在12,000rpm下离心10分钟而分离的上清液用于进一步的实验。加入FeCl2至在脑均浆中的最终浓度为400μM，然后使其在37℃放置30分钟，以促进氧化。以30μM的浓度加入每一种试验化合物，并且将赋形剂用作对照。
铁促进脑均浆的氧化，产生丙二醛(MDA)，一种脂质过氧化的产物。因此，通过MDA定量化来确定脂质的过氧化。通过计算试验化合物相对于对照组的MDA还原率，来评估试验化合物对于脂质过氧化的抑制作用。
典型地，通过使样品与2-硫代巴比土酸(TBA)反应并且测量在530nm处的吸光率，来实现MDA的定量化。但是，该方法因为沸腾步骤而不适宜于处理大量的样品。因此，在本实验中，使用N-甲基-2-苯基吲哚来代替TBA。在此情况下，1个分子的MDA与两个分子的N-甲基-2-苯基吲哚反应，生成色原，其在586nm处显示最大的吸光率并且不需要沸腾步骤。将BioxytechR LPO-586试剂盒用于MDA定量化。结果给于下表8中。
                   表8
式1的化合物对由铁导致的脂质过氧化的抑制作用
    化合物     浓度(μM)     ％抑制
    实施例24     30     83
    实施例25     30     97
如表8中所见，本发明的化合物抑制铁诱导的脂质过氧化。具体而言，实施例24和25的化合物显示对铁诱导的脂质过氧化非常强的抑制活性，其中抑制效果在浓度为30μM的条件下分别为83％和97％。
由对脂质过氧化优异的抑制活性，本发明的化合物可以用于预防和治疗神经变性疾病如脑中风和痴呆，炎性疾病如关节炎，心肌梗塞和急性/慢性组织损伤，这些疾病可以是由脂质过氧化及其在组织中的累积所引起的。
<实验实施例7>对大鼠分离出来的血管的血管舒张作用
进行下面的实验，以检验式1的化合物是否具有血管舒张作用。
将雄性Sprague-Dawly大鼠(350-450g，获自Experimental Animal Teamof the Korea Research Institute of Chemical Technology)通过击打枕区而打得失去知觉，通过断颈处死，并且进行胸廓切开术。在迅速地剥离后，将胸主动脉剥离掉脂肪组织，并且切割成为3mm宽的主动脉环。用浸渍有改性Krebs Henseleit缓冲液(生理盐溶液，PSS)的棉棒轻轻擦拭主动脉，以从那里除去内上皮层。在挂悬在含有生理缓冲液的器官浴中的同时，在2g的静止张力下，使脉管组织平衡，然后，通过供给由95％O2-5％CO2组成的碳合气(carbogen)在37℃静置稳定1小时。
然后，用10-5M的脱羟肾上腺素使脉管组织收缩，并且用PSS清洗数次，并且再次重复此过程，以确保脉管平滑肌对于重复收缩/扩张的稳定反应性。
此外，将3×10-6M的甲氧明用来诱导脉管平滑肌中的强烈收缩。当由甲氧明诱导的血管收缩达到且保持最大时，将试验化合物和对照以1、3、10和30μM的浓度渐增地加入至器官浴中，以便诱导血管舒张。将色满卡林、BMS-180448和BMS-191095用作对照。
在加入试验化合物后，计算由甲氧明诱导的在最大收缩中的变化，以绘制浓度-舒张响应曲线。通过线性回归分析，得到每一种化合物的IC50，在脉管组织扩张50％时的药物浓度。结果给于下表9中。
                    表9
式1的化合物对甲氧明诱导的血管收缩的血管舒张作用
    化合物     血管舒张作用(IC50，μM)
    色满卡林     0.067
    BMS-180448     1.38
    BMS-191095     2.14
    实施例1     9.83
对于用甲氧明(3μM)收缩的分离大鼠主动脉，色满卡林显示很强的血管舒张作用，具有的IC50为0.067μM，而BMS-180448和BMS-191095的IC50分别为1.38和2.14μM，表明其血管舒张效力弱于色满卡林20倍和30倍。另一方面，实施例1的化合物表示的IC50为9.83μM，所以其血管舒张作用明显弱于对照，色满卡林、BMS-180448和BMS-191095。
当将它们的作用施加于在心脏中存在的KATP时，根据本发明的化合物具有保护心脏的作用。另一方面，作用于在周围血管平滑肌中存在的KATP的KATP开启剂，扩张血管，使血压降低。血管过低由于在冠状动脉灌注压的降低可以掩蔽任何心保护作用，并且将限制在治疗心肌缺血中的应用。因此，本发明的化合物由于它们弱的血管舒张活性而可以更佳地用于心保护。
如上所解释的，本发明的化合物具有如此低的血管舒张效力使得它们改善了心脏保护功能的选择性。
<实验实施例8>在大鼠的离体的局部缺血心脏模型中的心保护活性
为了确定化学式1的化合物是否体外保护局部缺血心脏，如下进行确定化合物对离体的大鼠心脏的抗局部缺血作用的实验。
对于所有的体外研究，根据在某些改进后的公布的方法[HJ Ring，Arzneim.-Forsch./Drug Res.39(II)，1535(1989)：T.Krzeminski，et al.，J.Pharmacological Methods，25，95，(1991)]，使用离体的大鼠心脏。
用戊巴比妥钠(100mg/kg，i.p.)使300-450g重的雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。用肝素(1,000U/kg)注射入尾静脉，然后插入导管。在rodentventilator(Model 7025，Ugobasile，Italy)给大鼠机械通风的同时，通过逆行主动脉套管插入术，就地用氧合改性的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(本文所述)灌注它们的心脏。然后，切除心脏，并且移至Langendorff装置(H.S.E.，Germany)，在该装置中，用氧合改性的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液在恒定的灌注压(85mmHg)的条件下灌注，所述的缓冲液含(按mM计)NaCl116，NaHCO3 24.9，KCl 4.7，MgSO4 1.1，KH2PO4 1.17，CaCl2 2.52，葡萄糖8.32和丙酮酸盐2.0。将用溶剂(乙醇∶水＝1∶1(v/v))充满的且与金属套相连的乳胶气球通过肺静脉放置于左心室中，并且与Isotec压力传感器(H.S.E.，Germany)相连，以测量左心室压(LVP)。使心脏平衡15分钟，此时，将左心室端-舒张压(EDP)调节至5mmHg，并且在整个实验中保持气球的体积。然后，测量基线收缩功能，心率(HR)和冠状血流量(CF)(离体的电磁流量探针，Narco Bio-System，U.S.A.)。通过从LV峰收缩压(LVSP)减去LVEDP，得到舒张压(developed pressure)(LVDP)，来计算心收缩功能。二重积(DP)，用于评估心性能的另一个重要参数，是通过HR乘以LVDP来计算的。实验期间，测量所有这些参数，并且在用每一种化合物预处理前和之后10分钟，且在用缓冲液灌注后30分钟，计算。对于再灌注DP的数据进一步表达为对预处理DP的百分比。
在稳定15分钟后，在全身缺血开始之前，用相应的药物(10μM，0.04％DMSO)或赋形剂(0.04％DMSO)预处理心脏10分钟；将试验剂作为在灌注液中的溶液，以逆行的方式直接给药至在主动脉根直接上面的Langendorff装置的充氧器中。然后，发明人通过完全地关闭灌注液30分钟而使心脏整体缺血。在整体缺血期间，将局部缺血的严重性确定为至挛缩的时间(TTC，min)，确定，其中观察在EDP中第一次5mmHg升高。然后，再灌注心脏，且30分钟后，测量收缩功能(LVDP，DP)，以及累积再灌注乳酸脱氢酶(LDH)的释放。基于Wroblewski和LaDue[F.Wroblewski and JS.LaDue，Proc Soc Exp Biol Med 90，210，(1955)]的技术，用BoerhingerMannheim提供的试剂盒，测量作为细胞成活力损失敏感指数的LDH。
                      表10
              式1化合物的心保护作用
    试验药物            对局部缺血心脏的心保护(10μM)
    LDVP×HR(％)     EDP(MmHg)     TTC(min)  LDH(U/g)
    赋形剂     23.0     43.4     20.3  29.9
    BMS-180448     67.6     16.5     27.8  17.2
    实施例1     55.7     24.0     28.0  10.7
如上面的表10中所示，在赋形剂处理组中，再灌注DP(LVDP×HR)：收缩性函数的指数，降低至预处理DP的23.0％，并且EDP从5mmHg增加至43.3mmHg，且TTC为20.3min，并且再灌注LDH释放为29.9U/g。在BMS-190448处理组中，再灌注收缩函数(DP，LVDP×HR)为预处理DP的67.6％，与赋形剂处理组相比显著提高。EDP为16.5mmHg，显著低于对照，且TTC为27.8min，比对照延长了，且再灌注LDH释放为17.2U/g，比对照低。于是，在BMS-180448处理组中，所有的参数都显示对局部缺血心脏有效的保护作用。实施例1的化合物显示类似于BMS-180448的良好的心保护作用，其收缩函数(LVDP×HR)改善至预处理指数的55.7％，EDP为24.0mmHg，TTC为28min，且再灌注LDH释放为10.7U/g。但是，由于实施例1的化合物的血管舒张效力(IC50＝9.83μM)比BMS-180448剂量(IC50＝1.38μM)低7倍，其在心选择性抗局部缺血活性方面优于BMS-190448。比BMS-180448(IC50＝1.38μM)低的血管舒张效力。因而，本发明的化合物由于它们对局部缺血心血管疾病如心肌梗塞，心力衰竭和心绞痛等优异的选择性和保护活性，而可以用于治疗局部缺血心脏疾病。
<实验实施例9>在大鼠的局部缺血心脏模型中的心保护作用
为了确定化学式1的化合物是否保护局部缺血心脏，如下进行确定化合物对大鼠的抗局部缺血作用的实验。
通过腹膜内注射75mg/kg剂量的戊巴比妥，而使雄性大鼠(350-450g，获自Experimental Animal Team of the Korea Research Institute of ChemicalTechnology)麻醉。在气管切开口术(trachetomy)后，用10ml/kg的心搏动以60/min的速率使大鼠人工呼吸。将导管插入股(fermoral)静脉和股动脉，并且分别用于给药和血压测量。
在局部缺血心肌损伤模型中，体温对结果具有重要的影响。为了避免体温的改变，将体温测量探针插入每只大鼠的直肠中，并且在恒温毯控制单元的帮助下，将体温恒定地保持在37℃。
然后，在试验中，连续地测量大鼠的平均的动脉血压和心率。对于血压的测量，使用压力传感器(Statham P23XL，Grass Ins.，MA，U.S.A.)。通过被称为Biotachometer的转速计(ECG/RATE Coupler，Hugo Sachs Electronic，German)测量心率。此外，通过Gould 2000图表记录器(GraphtechLinearcorder WR 3310，Hugo Sachs Electronic)，连续地记录发生着的所有变化。
根据Selye H.方法，如下封闭左冠状动脉。将大鼠进行部分打开胸部的左开胸术手术，通过左手的中指加压右侧胸部将心脏推出。在使用具有5-0结扎丝线的医用缝合针，将以下称作(LAD)的左前下冠状动脉仔细缝合之后，立即将心脏复位于胸腔中，同时将丝线的两端放置于体外。使相对的丝线端通过PE管(PE100，2.5cm)，并且使其松施地放置稳定20分钟。通过插入股静脉的导管，将赋形剂或药物给药至大鼠，使大鼠站立30分钟，以有效地释放药物的功效。将BMS-180448用作对照药物，且对于所有感兴趣的试验化合物和对照药物，静脉内给药剂量都为0.3mg/kg。
接着，将具有双股丝线通过的PE管推向心脏，然后，通过用止血钳，轻轻地拉起丝线的端部而使PE管直立，同时压迫冠状动脉。使PE管放置45分钟，以阻断冠状动脉，接着除去止血钳，然后再灌注90分钟。
在根据上面所述的程序，重新阻断冠状动脉后，通过静脉内路径，用2ml的1％伊文斯蓝给药大鼠。接着，静脉注射过量的戊巴比妥，以处死大鼠，然后，取出心脏，然后剥离右心室和两个心房。水平切开左心室至心尖，成为5块或6片，称重。从每片的表面，在Hi-scope的帮助下，将图像输入配备有图像分析程序(Image Pro Plus)的计算机中。由输入进计算机的图像，测量在计算机监视器中呈现蓝色的正常血流组织区的面积，和呈现无色的面积。计算每片的无色区域与总面积的百分比，并且乘以每片的重量，以确定每片处于危险中的面积(AAR)。如下面的数学式3中所示，将从每片得到的AAR对于所有的片求和，并且AAR之和除以左心室的总重量，得到％AAR：
[数学式3]
AAR(％)＝(所有片的AAR之和)/
(左心室的总重量)×100
此外，将心脏片在37℃的2，3，5-三苯四唑鎓氯化物(TTC)磷酸盐缓冲液(pH7.4)中温育15分钟，并且在10％的福尔马林溶液中固定20-24小时。在固定期间，通过心肌脱氢酶及其辅助因子NADH，将2，3，5-三苯四唑鎓氯化物还原为甲染料，所以组织的正常区域被着色为砖红。相反，组织的梗死区域缺乏脱氢酶及其辅助因子，所以2，3，5-三苯四唑鎓不发生还原，使颜色保持不变。
根据组织区域是否被2，3，5-三苯四唑鎓着色，在每片心室中进行正常区域与梗死区域面积的测量。如下面的数学式4中所示，对于所有的片，对每片的梗死区域面积求和，并且将得到梗死区域面积之和除以AAR的总重量或总的左心室重量，得到％IZ：
[数学式4]
IZ(％)＝(梗死区域面积之和)
/(总的左心室面积)×100
                 表11
        式1化合物的抗局部缺血作用
化合物     大鼠体内的抗局部缺血作用(0.3mg/kg)
    AAR/LV(％)     IZ/AAR(％)
    赋形剂     39.8     60.8
    BMS-180448     38.8     39.1
    实施例1     33.4     41.2
在麻醉大鼠的局部缺血心肌损伤模型中，如表4中所见，赋形剂处理组对于处于危险之中的区域显示的心肌梗死率(IZ/AAR)为60.8％，表明在心肌肌肉中严重的损伤。由于测量的心肌梗死率为39.1％，BMS-180448显示显著的抗局部缺血活性。当只比较心肌梗死率时，实施例1的化合物类似于BMS-180448。但是，由于实施例1的化合物在血管舒张活性(IC50＝9.83μM)方面显著低于BMS-180448(IC50＝1.38μM)，其在血管选择性抗局部缺血活性方面优于传统药物。此外，本发明的化合物在本实验中未降低血压。因而，本发明的化合物通过它们对于局部缺血心血管疾病如心肌梗塞、心力衰竭和心绞痛等的优异保护活性，而可以用于治疗局部缺血心脏疾病的药品。
<实验实施例10>在大鼠中的急性口服毒性试验
如下进行证实式1化合物毒性的试验。
在此试验中，使用6周龄SPF SD大鼠，其中每个组指定两只大鼠。分别将实施例1-37的化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中，并且以10ml/kg/15mL的单剂量口服给药。给药之后，观察动物的毒性临床征象或死亡率，并且测量体重的改变。将观察结束时所有幸存者在乙醚麻醉下进行剖腹术，并且从腹主动脉中采取血液样品，用于血液学试验和生化分析。在将动物处死后，进行尸体解剖，以肉眼观察器官和组织。从肉眼可见的区域(legion)中除去生命器官的组织样品，并且固定于10％的中性缓冲福尔马林溶液中，然后由标准的组织病理学程序处理，且在光学显微镜下观察。临床症状、体重和死亡率没有明显的变化。并且对于血液学、血清化学参数和肉眼观察，未观察到涉及药物的变化。结果，所有试验的化合物在大鼠中的毒性未达到10mg/kg的剂量，且口服给药的致死剂量(LD50)在大鼠中确定为超过100mg/kg。
以举例说明的方式描述了本发明，应当理解的是，所使用的术语为意图描述而不是限制的目的。根据上述教导，本发明的许多修改和变化是可以的。因此，应当理解的是，在后附权利要求的范围内，除了具体描述，本发明是可行的。
制剂实施例
含有作为活性成分的式1的化合物的药物组合物可以口服给药或肠胃外给药。以下举例说明制备用于口服给药的片剂的方法，制备粉末剂和胶囊剂的方法，和制备用于肠胃外给药的注射液的方法。
<制剂实施例1>片剂的制备(定向压力(direct pressure))
如下制备含有5mg作为活性成分的式1化合物的片剂。研磨5mg的所述化合物，并且使其通过筛子，将其与14.1mg的乳糖、0.8mg的crossphobidone USNF和0.1mg的硬脂酸镁混合。在压力下，将得到的混合物制成片剂。
<制剂实施例2>片剂的制备
如下制备含有5mg作为活性成分的式1化合物的片剂。
5mg的所述化合物通过筛子，并且与16.0mg的乳糖、4.0mg的淀粉混合，然后加入适宜量的多乙氧基醚(0.3mg)溶液。研磨得到的混合物，并且使其通过筛子，然后干燥。加入胶体二氧化硅和2.0mg的硬脂酸镁，并且混合。通过常规的方法，将得到的混合物制成片剂。
<制剂实施例3>粉末剂和胶囊剂的制备
使5mg的所述化合物通过筛子，并且与14.8mg的乳糖、10.0mg的聚乙烯吡咯烷酮、0.2mg的硬脂酸镁混合。混合得到的混合物，并且由常规的方法，使用适宜的装置将其填充入明胶胶囊(No.5)中。
<制剂实施例4>注射液的制备
制备所述的注射液，其在2974mg的蒸馏水中含有100mg作为活性成分的式1化合物和180mg的甘露糖醇，26mg Na2HPO4·12H2O。

Claims (11)

1.下式1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体化学异构体及它们的药用盐：
式1
Figure A038191950002C1
其中
R1表示H、CN、NO2或NH2，
R2表示CH3，
Figure A038191950002C2
或
Figure A038191950002C3
Ra表示直链或支链C1-C4烷基；且Z为直链或支链C2-C6烷基，
R3和R4彼此独立且表示H、Cl、Br、F、C1-C3烷基、ORb、CF3、OCF3、NO2，或CO2Rb；Rb表示H或C1-C3烷基，
且*表示手性中心。
2.根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体化学异构体及它们的药用盐，其中式1的化合物选自由下述物质组成的组：
1)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
2)(2S，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
3)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
4)(2R，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
5)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
6)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
7)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
8)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
9)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
10)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
11)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
12)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
13)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
14)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
15)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
16)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
17)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
18)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
19)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
20)(2S，3S，4R)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
21)(2R，3R，4S)-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
22)(2S，3S，4R)-6-氰基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
23)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
24)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
25)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
26)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
27)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
28)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
29)(2R，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
30)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
3 1)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
32)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
33)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
34)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
35)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；
36)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃；和
37)(2S，3S，4R)-6-氨基-3，4-二氢-2-二甲氧基甲基-3-羟基-2-甲基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-2H-1-苯并吡喃。
3.一种制备根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物方法，该方法包含下面的步骤：如路线1所述的，在金属盐的存在下，在反应溶剂中，使环氧化合物(II)与包括咪唑的仲胺化合物(III)反应，得到化合物(I)：
路线1
其中R1、R2、R3、R4，*和n各自如上面权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属盐选自由Mg(ClO4)2，CoCl2，LiClO4，NaClO4，CaCl2，ZnCl2，LiBF4和Zn(Tf)2组成的组。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述反应溶剂选自由乙腈，四氢呋喃和二甲基甲酰胺组成的组。
6.一种制备根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物的方法，该方法包含以下步骤：
1)如下面的路线4所述的，在适宜溶剂中，通过使用金属催化剂如铂、钯、碳载钯(Pd/C)、阮内镍等的氢化来还原硝基化合物(IV)，以得到氨基化合物(V)，或
2)如下面的路线4所示的，在CuSO4、Cu(OAc)2、CoCl2、SnCl2或NiCl2的存在下，使用还原剂来还原硝基化合物(IV)，以得到氨基化合物(V)，
路线4
Figure A038191950006C1
其中R2、R3、R4和*各自如上面权利要求1所定义。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的还原剂是NaBH4。
8.药物组合物，其在药理学上可以用于通过抑制血管生成来治疗癌症、糖尿病性视网膜病和类风湿性关节炎，所述的药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，或它们的药用盐。
9.药物组合物，其在药理学上可以用作用于预防和治疗婴儿窒息、青光眼、糖尿病神经病变和头部损伤的神经保护剂，所述的药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，或它们的药用盐。
10.药物组合物，其在药理学上可以用作用于预防和治疗神经变性疾病，包括衰老、老年性痴呆和动脉粥样硬化症的抗氧化剂，所述的药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，或它们的药用盐。
11.药物组合物，其在药理学上可以用作用于预防和治疗心肌梗塞、心力衰竭和心绞痛的心保护剂，所述的药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1的被包括咪唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，或它们的药用盐。
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