CN101391962A - 一种高纯度的(R)-α-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇及其制备方法 - Google Patents

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李雪梅
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Abstract

本发明公开了一种高光学纯度的(R)－α－(溴甲基)－4－苄氧基－3－硝基苯甲醇(式I化合物)，其可通过本发明公开的包括重结晶的步骤方法获得，该化合物是制备(R，R)－福莫特罗的重要中间体。

Description

一种高纯度的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种高光学纯度的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇及其制备方法。
背景技术
福莫特罗(式II化合物)，其化学名称是甲酰胺，N-2-羟基-5[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸酯(1:1)(盐)，分子式是C19H24N2O4·C4H6O6。福莫特罗(式II化合物)是一种长效β2—肾上腺素能受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病的长期治疗。
WO0021487和US6040344公开了式II化合物、其的制备方法以及治疗用途。
式I化合物，化学名、分子式，是合成式II化合物的重要中间体。WO0021487和US6040344中报道了式I化合物的合成方法，其通过不对称还原4-苄氧基-3-硝基—α—溴代苯乙酮而得到。按照专利WO0021487和US6040344报道的方法合成式I化合物，实验结果重现性不好，光学纯度小于90％。
Figure A200710122131D00032
式I化合物光学纯度不高将增加提高式II化合物光学纯度的难度，同时光学异构体的存在将增大式II化合物的安全隐患，因此有必要获得具有高光学纯度的式I化合物，并开发一种简单有效、易于操作、经济高效地制备高光学纯度的式I化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高光学纯度高于96％的(R)—α—(溴甲基)-4苄氧基-3-硝基苯甲醇(式I化合物)。
本发明进一步提供高光学纯度(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇的制备方法：包括将(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇粗品，重结晶的过程。其中(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇粗品可以采用如WO0021487公开的方法制备。
本发明进一步提供高光学纯度的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇的制备方法，其中重结晶时所用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明进一步提供了高光学纯度的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇的制备方法，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：1～6：1。
本发明方法简单具有可操作性、产品的光学纯度高、成本较低、利于工业化生产。
附图说明
图1：石油醚与乙酸乙酯的体积比为2：1时得到式I化合物的HPLC光学纯度检测图。
图2：石油醚与乙酸乙酯的体积比为4：1时得到式I化合物的HPLC光学纯度检测图。
图3：石油醚与乙酸乙酯的体积比为6：1时得到式I化合物的HPLC光学纯度检测图。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向500ml单口瓶中加入10g光学纯度82.4％的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇，加入30ml乙酸乙酯，搅拌溶解，再缓慢加入60ml石油醚，室温搅拌0.5小时。冷却析晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到3.6g白色固体，即(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇，收率为43.7％，HPLC检测光学纯度为96.1％。
实施例2
向500ml单口瓶中加入10g光学纯度82.4％的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇，加入30ml乙酸乙酯，搅拌溶解，再缓慢加入120ml石油醚，室温搅拌0.5小时。冷却析晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到6.6g白色固体，即(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇，收率为80.1％，HPLC检测光学纯度为98.5％。
实施例3
向500ml单口瓶中加入10g光学纯度82.4％的(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇，加入30ml乙酸乙酯，搅拌溶解，再缓慢加入180ml石油醚，室温搅拌0.5小时。冷却析晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到5.2g白色固体，即(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇，收率为63.1％，HPLC检测光学纯度为98.0％。

Claims (4)

1.(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇(式I化合物)，其特征在于其光学纯度高于96％。
2.一种制备如权利要求1所述高光学纯度式I化合物的方法，其特征在于包括将(R)—α—(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇粗品重结晶的步骤。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于采用石油醚和乙酸乙酯的混合物作为重结晶溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述重结晶溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2：1～6：1。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998021175A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Sepracor, Inc. Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol
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