CN101462971B - 高纯度的用于制备福莫特罗的关键中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高光学纯度化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)及其制备方法，该化合物是制备(R，R)-福莫特罗的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种高光学纯度化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇及其制备方法。
背景技术
福莫特罗是一种新型β2-肾上腺素能受体激动剂，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。福莫特罗分子中有两个手性中心，每个手性中心可能存在两种构型，因此，福莫特罗分子可存在四种构型即(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)，其中(R，R)构型的生物活性最好。福莫特罗在临床上主要使用富马酸盐水合物的一对构型为(R，R)和(S，S)的外消旋体。本发明提供的化合物是制备单一(R，R)构型福莫特罗(式II化合物)的重要中间体，通过本化合物制备的(R，R)-福莫特罗其光学纯度可达到99.7％(HPLC法)以上。
在已公知的文献中，WO0021487和US6040344公开了式II化合物(即福莫特罗)及其制备方法以及治疗用途。
式I化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，是合成(R，R)-福莫特罗的重要中间体。专利WO0021487和US6040344中报道了式I化合物以及其类似物的合成方法，均通过环氧化合物与游离碱开环反应而得到。我们的实验研究表明，通过环氧化合物开环反应制备式I化合物时会发生部分异构现象，导致光学异构体的含量增加10-13％。
式I化合物的光学纯度将直接影响到(R，R)-福莫特罗的光学纯度的提高，同时光学异构体的存在会影响到(R，R)-福莫特罗的药效，因此有必要寻找一种易于操作、经济高效地制备高光学纯度式I化合物的方法。
发明内容
本发明的目的提供一种高光学纯度化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)，可通过式III化合物与式IV化合物，在一种单一或混合溶剂中，在一定温度下反应获得。
本发明进一步提供式I化合物的制备方法，其中式III与式IV为原料，III化合物的光学纯度大于95％，IV化合物的光学纯度达到100％。
本发明进一步提供式I化合物的制备方法，其中制备式I化合物时所述的溶剂为乙醇、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物。
本发明进一步提供制备式I化合物的方法，其中反应温度为60～110℃。
本发明进一步提供提高式I化合物光学纯度的方法，将式I化合物粗品重结晶时所用的溶剂为乙醇。
本发明进一步提供一种HPLC法检测光学纯度不低于99.7％的(R，R)-福莫特罗，采用本发明中高纯度的式I化合物作为中间体。
本发明路线较专利公开的合成路线简捷方便且后处理简单，适于实验室制备和工业化生产，制备的产品光学纯度高、消耗成本较低。
附图说明
图1表示实施例1的式I化合物HPLC光学纯度检测图。
图2表示实施例2的式I化合物HPLC光学纯度检测图。
图3表示实施例3的式I化合物HPLC光学纯度检测图。
图4表示实施例4的式I化合物HPLC光学纯度检测图。
图5表示实施例5的式I化合物HPLC光学纯度检测图。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向500ml三口瓶中加入20g(R)-α-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g(R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入200ml乙醇，加热回流。TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到20.4g白色固体，即(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为68.2％，HPLC检测光学纯度为97.5％。
实施例2
向500ml三口瓶中加入20g(R)-α-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g(R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入200ml氯仿，加热回流。TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到18.4g白色固体，即(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为61.8％，HPLC检测光学纯度为96.8％。
实施例3
向500ml三口瓶中加入20g(R)-α-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g(R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入200ml N，N-二甲基甲酰胺，反应温度控制在90-100℃。TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到17.7g白色固体，即(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为59.2％，HPLC检测光学纯度为95.9％。
实施例4
向500ml三口瓶中加入20g(R)-α-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g(R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入100ml氯仿和100ml甲苯，反应温度控制在95-105℃。TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到15.4g白色固体，即(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为51.5％，HPLC检测光学纯度为95.1％。
实施例5
向500ml三口瓶中加入20g(R)-α-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g(R)-4-甲氧基-α-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入100ml乙醇和100ml N，N-二甲基甲酰胺，反应温度控制在90-100℃。TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到18.7g白色固体，即(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为62.5％，HPLC检测光学纯度为99.8％。
Claims (1)
1.一种制备化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基_4-(苯甲氧基)-苯甲醇的方法，其特征在于：向500ml三口瓶中加入20g(R)-α-(溴甲基)_4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g(R)-4-甲氧基-α-甲基_N-(苄基)苯乙胺，加入200ml乙醇，加热回流，TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂，残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到20.4g白色固体，即(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为68.2％，HPLC检测光学纯度为97.5％。
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