CN115368250A - 拆分福莫特罗手性中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种拆分福莫特罗手性中间体2 1‑(4‑苄氧基‑3‑硝基苯)‑2‑{苄基‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑甲基乙基]氨基}‑乙醇的方法,所述方法包括:在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福莫特罗手性中间体2进行成盐反应,然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶。本发明提供了一种不同于现有工艺的异构体拆分方法,且拆分后收率较高,收率约为47.65%~56.04%。此外,本发明将手性拆分步骤前置,在中间体2处将异构体拆掉大部分,降低了在中间体3处拆分的风险,提高工艺的安全可控性。进一步地,本发明所使用的拆分方法所用的试剂为常规使用试剂二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯,提高了生产的安全性。
Description
技术领域
本发明属于生物化学领域,具体地,本发明涉及一种拆分福莫特罗手性中间体的方法。
背景技术
福莫特罗(Formoterol)分子式为C19H24N2O4,其化学名为n-(2-羟基-5-((s)-1-羟基-2-(((s)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺,其是一种选择性长效、速效β2受体激动剂,有强支气管扩张作用,还有抗过敏和抑制水肿的作用。可以用于缓解由支气管哮喘,急、慢性支气管炎,喘息性支气管炎及肺气肿所引起的呼吸困难等多种症状。
为了保证福莫特罗的药品纯度和质量,福莫特罗有关物质的研究未曾间断。专利CN103864627报导了一种福莫特罗手性中间体3的拆分方法,其方法流程如下:
该方法利用乙醚、异丙醚、乙醚和异丙醚任意比例混合得到的溶剂通过2-3次重结晶,可以得到含量>99.8%的(RR+SS)福莫特罗中间体4,而混合溶剂A或混合溶剂B通过1-2次重结晶可以得到含量>99.8%或含量>99.9%的(RR+SS)福莫特罗中间体4。该专利方法从福莫特罗手性中间体3开始进行拆分,将异构体杂质控制在≤0.1%。
然而,该专利方法存在以下缺点:(1)该专利方法从手性中间体3进行拆分,是对于福莫特罗手性中间体3游离碱的拆分,而实际上在手性中间体2时就已经产生了两个手性中心,该方法将手性拆分步骤后置一步,通过对手性中间体3进行拆分,增加了拆分中间体3的压力,且大大降低了产品的收率,增加了生产成本。(2)现有技术的拆分溶剂利用了乙醚、异丙醚以及乙醚和异丙醚的混合溶剂,而乙醚属于二类溶剂,且为易制毒溶剂;另外经查证,异丙醚的毒理数据尚不明确,且具有难闻的气味,对人体可能造成潜在的危害。
因此,本领域亟需一种新的福莫特罗手性中间体的拆分方法,该拆分方法不使用乙醚、异丙醚等溶剂,并且不需要进行多次重结晶即可进行拆分。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种全新的异构体拆分方法,通过对福莫特罗手性中间体2进行拆分来将拆分步骤提前一步,并且重结晶步骤少,将风险前置,提高了收率,使得工艺更加安全可控。
本发明提供了一种拆分具有下式I所示结构的福莫特罗手性中间体2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法,所述方法包括:在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福莫特罗手性中间体2进行成盐反应,然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶,得到拆分产物式Ⅱ所示结构的中间体2a:
在一些实施方案中,所述方法还包括:在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯,然后再进行所述降温析晶。
本发明采用二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂,通过对福莫特罗手性中间体2在溶解的状态下进行成盐反应,然后降温析晶来进行拆分。这是一种不同于现有工艺的异构体的拆分方法,且拆分后收率较高,收率约为47.65%~56.04%,并且可以将手性中间体2a的异构体(RS和SR)控制在<20%,甚至可以达到<1.5%。此外,本发明将手性拆分步骤前置,重结晶步骤少,在中间体2处将异构体拆掉大部分,降低了在中间体3处拆分的风险,提高工艺的安全可控性。本发明所使用的拆分方法所用的试剂为常规使用试剂二氯甲烷、低级醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯,提高了生产的安全性。
附图说明
图1至图6是根据本发明的一些实施方案的制备所得到的产物HPLC结果。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施方案,对本发明进行清楚、完整的描述。显然,所描述的实施方案仅仅是本发明的一部分实施方案,而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案,本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案,都属于本发明保护的范围。
在现有技术所报道的福莫特罗手性中间体的拆分中,从中间体3处开始拆分,然而现有技术中存在产品收率低、生产成本高且使用的乙醚、异丙醚可能存在毒性等问题。基于此,本发明提供了一种全新的拆分方法。
基于此,本发明提供了一种拆分具有下式I所示结构的福莫特罗手性中间体2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法,所述方法包括:在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福莫特罗手性中间体2进行成盐反应,然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶,得到拆分产物式Ⅱ所示结构的中间体2a:
从式I中可以看出,该中间体具有两个手性中心,相应地具有四种异构体类型:RR、SS、RS和SR,其中异构体RS和SR作为异构体杂质存在,需要提前将其从该异构体混合物中去除。
在本文中,所谓“低级醇”是指C1-C4的醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇。
在一些实施方案中,所述方法还包括:在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯,然后再进行所述降温析晶。
在一些更具体的实施方案中,所述方法包括:在二氯甲烷溶剂、或乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中将式III所示结构的中间体1还原为式I所示结构的中间体2,之后使中间体2与酸进行成盐反应,然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶,得到拆分产物式Ⅱ所示结构的中间体2a:
在一些实施方案中,所述酸可以为无机酸或有机酸,所述无机酸可以为盐酸,所述有机酸可以为醋酸、富马酸、酒石酸等。当然,可以使用本领域技术人员已知的可用于本发明的成盐反应的其他酸,本发明对此不做进一步的限定。
更进一步地,所述方法包括:在二氯甲烷溶剂、或乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中将式III所示结构的中间体1还原为式I所示结构的中间体2,之后使中间体2与酸进行成盐反应,在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯,然后再进行所述降温析晶,得到拆分产物式Ⅱ所示结构的中间体2a。
在一个实施方案中,所述成盐反应为在盐酸的作用下将所述福莫特罗手性中间体2转变为其盐酸盐形式。作为一个示例,上述拆分方法的流程图如下所示:
如本领域技术人员所理解的,有机物的还原反应是指有机物分子中加入H原子或脱去O原子的反应。常见的还原反应有:烯、炔、苯及其同系物、醛、酮、酚、油脂等的催化加氢。常见的还原剂有氢气、氢化铝锂(LiAlH4)和硼氢化钠(NaBH4)等。在本发明中,所述还原是在还原剂例如硼氢化钠的作用下进行的,通过所述还原,可以将中间体1中的酮官能团还原为相应的羟基。当然也可以使用其他还原剂,本发明对此不作进一步的限定。
在一些实施方案中,在采用二氯甲烷和低级醇的混合溶剂时,二氯甲烷:低级醇:乙酸乙酯的体积比为5-15:1-3:5,优选5:1:5。
在一些实施方案中,所述成盐反应的温度为20±5℃。
在一些实施方案中,所述降温析晶是在0-5℃的温度进行的。
在一些实施方案中,所述降温析晶进行一次。相对于现有技术的多次重结晶,本发明方法更简单便捷。
在一些实施方案中,将所述拆分产物式Ⅱ所示结构的中间体2a中的硝基还原为氨基,然后在得到的有机相中加入异丙醚,然后再进行降温析晶,得到式Ⅳ所示的中间体3a:
通过该处理,可以进一步降低中间体中作为杂质存在的异构体(RS、SR)的含量。
在一些实施方案中,利用碳酸盐例如碳酸钾、碳酸钠使中间体3a成为式Ⅴ所示的中间体3:
从中间体3制备福莫特罗分子可以使用现有技术中报道的任何方法步骤,本发明不再赘述。
作为一个示例,在本发明中,从式III所示结构的中间体1制备福莫特罗分子的流程如下所示:
本发明提供了一种不同于现有工艺的异构体拆分方法,且拆分后收率较高,收率约为47.65%~56.04%,并且实现中间体2a的含量在80.703%-98.878%的技术效果,可以将手性中间体2a的异构体控制在<20%,甚至可以达到<1.5%。此外,本发明将手性拆分步骤前置,在中间体2处将异构体拆掉大部分,降低了在中间体3处拆分的风险,提高工艺的安全可控性。进一步地,本发明所使用的拆分方法所用的试剂为常规使用试剂二氯甲烷、低级醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯,提高了生产的安全性。
下面结合附图和实施例对本发明进行更为具体和详细的描述,实施例仅是本发明的优选实施方式,并不用于限制本发明。若无特殊说明,本发明的所有原料和试剂均为常规市场的原料、试剂。
实施例1
2a的制备:向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml,5v)、中间体1(20.0g,1.0eq),在20±5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g,1.00eq),使其反应1小时,得到中间体2,然后向反应瓶中加入10%盐酸(60ml,3v),在20±5℃反应30分钟,分液,将有机相降温至0-5℃并析晶1小时,过滤,并将滤饼用二氯甲烷(20ml,1.0v)淋洗,再将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时,收料称量得到12.03g的手性中间体2a,收率为56.04%。
产物组成分析:采用HPLC分析方法来对产物组成进行分析,具体参考US5434304。
产物组成:如下表1和图1所示。可以看出,所制备得到的产物中的中间体2a(RR+SS)的含量为80.703%,可以将异构体杂质控制在<20%的水平。
表1
实施例2
2a的制备:向反应瓶中加入乙酸乙酯(100ml,5v),然后加入中间体1(20.0g,1.0eq),在20±5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g,1.00eq),使其反应1小时,然后向反应瓶中加入10%盐酸(60ml,3v),在20±5℃反应30分钟,分液,将有机相降温至0-5℃并析晶1小时,过滤,并将滤饼用乙酸乙酯(20ml,1v)淋洗,将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时,收料称量得到11.58g的手性中间体2a,收率为53.94%。
产物组成分析:采用与实施例1相同的方法。
产物组成:如下表2和图2所示,可以看出,所制备得到的产物中的中间体2a(RR+SS)的含量为85.979%,可以将异构体杂质控制在<14%的水平。
表2
实施例3
2a的制备:向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml,5v)、甲醇(20ml,1.0v),然后加入中间体1(20.0g,1.0eq),在20±5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g,1.00eq),使其反应1小时,然后向反应瓶中加入10%盐酸(60ml,3v),在20±5℃反应30分钟,分液,将有机相降温至0-5℃并析晶1小时,过滤,并将滤饼用二氯甲烷(20ml,1v)淋洗,将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时,收料称量得到11.50g的手性中间体2a,收率为53.57%。
产物组成分析:采用与实施例1相同的方法。
产物组成:如下表3和图3所示,可以看出,所制备得到的产物中的中间体2a(RR+SS)的含量为88.813%,可以将异构体杂质控制在<11%的水平。
表3
综上,将实施例3和1对比,可以看出,在二氯甲烷的基础上再加入甲醇作为溶剂,可以提高产物中的中间体2a的含量。
实施例4
2a的制备:向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml,5v),然后加入中间体1(20.0g,1.0eq),在20±5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g,1.00eq),使其反应1小时,然后向反应瓶中加入10%盐酸(60ml,3v),在20±5℃反应30分钟,分液,向有机相中加入乙酸乙酯(100ml,5v),然后降温至0-5℃并析晶1小时,过滤,并将滤饼用乙酸乙酯(20ml,1v)淋洗,将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时,收料称量得到10.88g的手性中间体2a,收率50.68%。
产物组成分析:采用与实施例1相同的方法。
产物组成:如下表4和图4所示,可以看出,所制备得到的产物中的中间体2a(RR+SS)的含量为95.296%,可以将异构体杂质控制在<5%的水平。
表4
综上,将实施例4和1对比,可以看出,使用二氯甲烷进行溶解、再使用乙酸乙酯进行降温析晶,可以提高产物中的中间体2a的含量。
实施例5
2a的制备:向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml,5v)、甲醇(20ml,1.0v),然后加入中间体1(20.0g,1.0eq),在20±5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g,1.00eq),使其反应1小时,然后向反应瓶中加入10%盐酸(60ml,3v),在20±5℃反应30分钟,分液,向有机相中加入乙酸乙酯(100ml,5v),然后降温至0-5℃并析晶1小时,过滤,并将滤饼用乙酸乙酯(20ml,1v)淋洗,再将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时,收料称量得到10.23g的手性中间体2a,收率为47.65%。
产物组成分析:采用与实施例1相同的方法。
产物组成:如下表5和图5所示,可以看出,所制备得到的产物中的中间体2a(RR+SS)的含量为98.878%,可以将异构体杂质控制在<1.5%的水平。
表5
将实施例4和5对比,可以发现,加入甲醇溶剂,可以大大提高产物中的中间体2a的含量。
实施例6:
3a的制备:反应瓶中加入二氯甲烷(100ml,10v)、水(50ml,5v),加入中间体2a(10.0g)、碳酸钾(4.9g,2.0eq),20-30℃,反应30min,分液,有机相加入锌粉(5.80g,5.0eq),20-30℃滴加醋酸(10.66g,10eq),滴毕,加入水10ml*2水洗,分液,有机相减压浓缩,残留物加入异丙醚(100ml,10v),滴加浓盐酸(1.77ml,1.0eq),0-10℃析晶2h过滤得到中间体3a,鼓风40℃干燥10h,得到类白色固体(中间体3a)8.67g,收率为91.58%。
产物组成分析:采用与实施例1相同的方法。
产物组成:如下表6和图6所示,可以看出,所制备得到的产物中的中间体3a(RR+SS)的含量为99.926%,可以将异构体杂质控制在<1.5%的水平。
表6
以上仅为本发明的较佳实施方案而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述方法还包括:在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯,然后再进行所述降温析晶。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述方法还包括:在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯,然后再进行所述降温析晶。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的方法,其中,所述还原通过硼氢化钠进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中,在采用二氯甲烷和低级醇的混合溶剂时,二氯甲烷:低级醇:乙酸乙酯的体积比为5-15:1-3:5,优选5:1:5。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中,所述成盐反应为在盐酸的作用下将所述福莫特罗手性中间体2转变为其盐酸盐形式。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中,所述成盐反应的温度为20±5℃。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述降温析晶是在0-5℃的温度进行的。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992005147A1 (en) * | 1990-09-26 | 1992-04-02 | Aktiebolaget Astra | New process for preparing formoterol and related compounds |
WO2008035380A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts |
CN101462971A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 高纯度的用于制备福莫特罗的关键中间体及其制备方法 |
CN101921201A (zh) * | 2009-06-15 | 2010-12-22 | 上海医药工业研究院 | 阿福特罗手性中间体的制备方法 |
CN103864627A (zh) * | 2012-12-12 | 2014-06-18 | 天津金耀集团有限公司 | 福莫特罗手性中间体的拆分方法 |
CN109535027A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-03-29 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-09-02 CN CN202211072983.0A patent/CN115368250A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992005147A1 (en) * | 1990-09-26 | 1992-04-02 | Aktiebolaget Astra | New process for preparing formoterol and related compounds |
WO2008035380A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts |
CN101462971A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 高纯度的用于制备福莫特罗的关键中间体及其制备方法 |
CN101921201A (zh) * | 2009-06-15 | 2010-12-22 | 上海医药工业研究院 | 阿福特罗手性中间体的制备方法 |
CN103864627A (zh) * | 2012-12-12 | 2014-06-18 | 天津金耀集团有限公司 | 福莫特罗手性中间体的拆分方法 |
CN109535027A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-03-29 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法 |
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