CN101029010A - N－取代乙酰氟苯水杨酰胺及其制备与应用 - Google Patents

N－取代乙酰氟苯水杨酰胺及其制备与应用 Download PDF

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钟光祥
赵坤
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Abstract

本发明提供了一种新的N－取代乙酰氟苯水杨酰胺类抗炎药物，即结构如式(I)所示的N－取代乙酰氟苯水杨酰胺及其制备方法，以及该衍生物在抗炎药物中的应用。本发明所述的N－取代乙酰氟苯水杨酰胺衍生物及制备和应用的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的、有明显抗炎活性的抗炎药物；(2)制备流程简单；为新药筛选提供研究基础。

Description

N-取代乙酰氟苯水杨酰胺及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种具有抗炎活性的新物质：N-取代乙酰氟苯水杨酰胺及其制备方法，以及其在制备抗炎药物中的应用。
(二)背景技术
乙酰氟苯水杨酰胺衍生物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。由于含氟药物具有优良、独特、宝贵的性能，受到了医药研究者和有关公司的青睐。
含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如二氟尼柳(氟苯水杨酸)具有很好的抗炎活性。虽然二氟尼柳作为非甾体抗炎药已经应用于临床中，但二氟尼柳的溶解性差、并有一定的毒副作用，使其应用受到限制，因此，通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备溶解性好、副作用小、抗炎活性强的二氟尼柳前药，具有非常重大的意义，也必将引起越来越多的科学工作者的关注。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的乙酰氟苯水杨酰胺类抗炎药物，即N-取代乙酰氟苯水杨酰胺及其制备方法，以及该衍生物在抗炎药物中的应用。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
N-取代乙酰氟苯水杨酰胺，结构如式(I)所示：
Figure A20071006776000061
式(I)中：
R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基；R1优选C1～C8的烷基或取代烷基、C6～C12的苯基或取代苯基，所述的取代基为甲基、乙基、对甲苯基、邻氯苯基或对氯苯基。R1更优选为对甲苯基或邻氯苯基。
制备所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的方法，以如式(III)所示乙酰氟苯水杨酰氯为原料，与R1NH2在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的结构式(I)所示化合物：N-取代乙酰氟苯水杨酰胺；其中，R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代环基。
所述有机溶剂优选为下列之一：C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的卤代烃、C6～C8的芳香烃、C4～C8的烷烃或C2～C5的酰胺。
所述有机溶剂更优选为下列之一：丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿。所述的氯仿或二氯甲烷的质量为氟苯水杨酸质量的4～20倍。
制备所述N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的原料乙酰氟苯水杨酰氯与R1NH2摩尔数之比优选为1∶0.5～5。
制备所述N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的取代反应温度优选为在常温下进行，反应时间优选为0.5～5h。
所述N-取代乙酰氟苯水杨酰胺按如下步骤制备：
(a)制备式(II)所示乙酰氟苯水杨酸：由氟苯水杨酸与乙酰氯在氯仿或二氯甲烷中，反应得到乙酰氟苯水杨酸；所述的氯仿或二氯甲烷的质量为氟苯水杨酸质量的4～20倍。
反应式如下：
(b)制备式(III)所示乙酰氟苯水杨酰氯：由乙酰氟苯水杨酸(II)与氯化亚砜在氯仿或二氯甲烷中，反应得到乙酰氟苯水杨酰氯；所述的氯仿或二氯甲烷的质量为乙酰氟苯水杨酸质量的4～20倍。
反应式如下：
Figure A20071006776000072
(c)制备式(I)所示N-取代乙酰氟苯水杨酰胺：以乙酰氟苯水杨酰氯(III)为原料，与R1NH2在有机溶剂中、常温下进行取代反应，得到所述的式(I)所示N-取代乙酰氟苯水杨酰胺；所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述乙酰氟苯水杨酰氯与R1NH2摩尔数之比为1∶0.5～5；所述的有机溶剂的质量为乙酰氟苯水杨酰氯质量的4～20倍。
反应式如下：
本发明所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺衍生物及制备和应用的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的、有明显抗炎活性的抗炎药物；(2)制备流程简单；为新药筛选提供研究基础。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备乙酰氟苯水杨酸(II)
在反应瓶中依次加入氟苯水杨酸15g(0.06mol)、二氯甲烷50ml、吡啶4.8g(0.06mol)，搅拌，滴加乙酰氯4.8g(0.06mol)，搅拌，常温反应2～3h。反应完成后，用稀盐酸洗涤，抽滤，干燥，得白色固体17.2g，即为乙酰氟苯水杨酸(II)粗品(纯度≥85％)，熔点：163～166℃，备用。EIMS：292，250，232(100％)，204，176。
实施例2：制备乙酰氟苯水杨酰氯(III)
将实施例1制备的乙酰氟苯水杨酸粗品5.9g(0.02mol)、氯化亚砜5.0g和30ml CH2Cl2加入反应瓶中，回流反应4小时。反应完成后，减压蒸干，得淡黄色固体，即为乙酰氟苯水杨酰氯(III)粗品(纯度≥80％)，备用。
实施例3：制备N-甲基乙酰氟苯水杨酰胺(I-1)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加30％甲胺水溶液2.5g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-甲基乙酰氟苯水杨酰胺4.3g，熔点：157～160℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(S，3H，-CH3)、δ2.99(d，3H，-CH3，J＝4.82)、δ6.25(S，1H，-NH)、δ6.94(m，2H，-CH，J＝5.28)、δ7.18(d，1H，-CH，J＝8.40)、δ7.40(dd，1H，-CH，J＝6.42)、δ7.59(d，1H，-CH，J＝8.41)、δ7.84(S，1H，-CH)；
EIMS：m/z＝305，263，245，232(100％)，204，175。
实施例4：制备N-乙基乙酰氟苯水杨酰胺(I-2)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加60-70％乙胺水溶液1.4g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-乙基乙酰氟苯水杨酰胺4.1g，熔点：110～112℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(T，3H，-CH3，J＝7.25Hz)、δ2.34(S，3H，-CH3)、δ3.47(m，2H，-CH2，J＝5.6)、δ6.25(S，1H，-NH)、δ6.94(m，2H，-CH，J＝3.69)、δ7.17(d，1H，-CH，J＝8.41)、δ7.40(dd，1H，-CH，J＝6.39)、δ7.59(d，1H，-CH，J＝2.47)、δ7.84(S，1H，-CH)；
EIMS：m/z＝319，277，259，232(100％)，204，175。
实施例5：制备N-苯基乙酰氟苯水杨酰胺(I-3)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加苯胺2.2g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-苯基乙酰氟苯水杨酰胺5.9g，熔点：152-154℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37(S，3H，-CH3)、δ6.94(m，2H，-CH，J＝6.4)、δ7.17(T，1H，-CH，J＝8.0)、δ7.25(d，1H，-CH，J＝9.2)、δ7.40(m，3H，-CH，J＝8.0)、δ7.64(dd，3H，-CH，J＝8.4)、δ7.98(S，1H，-CH)、δ8.07(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝367，325，233，175，93(100％)；
实施例6：制备N-对甲苯基乙酰氟苯水杨酰胺(I-4)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加对甲苯胺2.3g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-对甲苯基乙酰氟苯水杨酰胺5.8g，熔点：163～167℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(S，3H，-CH3)、δ2.38(S，3H，-CH3)、δ6.97(m，2H，-CH，J＝9.6)、δ7.19(d，2H，-CH，J＝7.6)、δ7.25(d，1H，-CH，J＝8.4)、δ7.44(T，1H，-CH，J＝8.8)、δ7.51(d，2H，-CH，J＝8.0)、δ7.66(d，1H，-CH，J＝8.8)、δ7.99(S，1H，-CH)、δ8.01(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝381，339，232，175，107(100％)。
实施例7：制备N-间甲苯基乙酰氟苯水杨酰胺(I-5)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加间甲苯胺2.3g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-间甲苯基乙酰氟苯水杨酰胺5.5g，熔点：123～125℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(S，3H，-CH3)、δ2.37(S，3H，-CH3)、δ6.95(m，3H，-CH，J＝7.6)、δ7.23(d，1H，-CH，J＝4.0)、δ7.25(T，1H，-CH，J＝2.8)、δ7.36(d，1H，-CH，J＝8.0)、δ7.43(d，1H，-CH，J＝6.8)、δ7.48(S，1H，-CH)、δ7.65(d，1H，-CH，J＝8.4)、δ7.97(S，1H，-CH)、δ8.01(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝381，339，233，175，107(100％)。
实施例8：制备N-邻氯苯基乙酰氟苯水杨酰胺(I-6)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加邻氯苯胺2.6g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-邻氯苯基乙酰氟苯水杨酰胺4.8g，熔点：155～163℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(S，3H，-CH3)、δ6.96(m，2H，-CH，J＝8.9)、δ7.10(T，1H，-CH，J＝7.6)、δ7.28(S，1H，-CH)、δ7.34(T，1H，-CH，J＝7.8)、δ7.44(dd，2H，-CH，J＝7.8)、δ7.68(d，1H，-CH，J＝8.8)、δ8.10(S，1H，-CH)、δ8.59(d，1H，-CH，J＝8.4)、δ8.78(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝401，263，245，232，204，175，127(100％)；
实施例9：制备N-对氯苯基乙酰氟苯水杨酰胺(I-7)
将实施例2制得的乙酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加对氯苯胺2.6g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-对氯苯基乙酰氟苯水杨酰胺4.9g，熔点：181～186℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.64(S，3H，-CH3)、δ6.95(m，2H，-CH，J＝7.36)、δ7.24(S，1H，-CH)、δ7.34(d，2H，-CH，J＝8.8)、δ7.43(dd，1H，-CH，J＝8.4)、δ7.57(d，2H，-CH，J＝8.8)、δ7.66(d，1H，-CH，J＝8.0)、δ7.97(S，1H，-CH)、δ8.06(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝401，359，233，204，177，127(100％)。
实施例10：抗炎活性测试
将实施例1～9制备的部分N-取代乙酰氟苯水杨酰胺化合物委托国家新药筛选中心进行抗炎活性测试。
筛选模型：二甲苯致小鼠耳壳肿胀。实验动物：昆明小鼠，雌雄兼用，22～30g。
抗炎试验结果如下：
             表1：化合物对小鼠耳壳肿胀率(％)
  化合物   剂量(mg/kg.po)    小鼠量(只)  肿胀抑制率(％)
  I-1   40    6  36.40
  I-2   40    6  5.38
  I-4   40    6  48.83
  I-6   40    6  41.37
  I-7   40    6   0
  II   40    6   13.65
一般认为：肿胀抑制率＞40％，有效。按此标准，化合物(I-5)和(I-6)有抗炎效果。

Claims (10)

1.一种N-取代乙酰氟苯水杨酰胺，结构如式(I)所示：
Figure A2007100677600002C1
式(I)中：
R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基。
2.如权利要求1所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺，其特征在于R1为C1～C8的烷基或取代烷基、C6～C12的苯基或取代苯基，所述的取代基为甲基、乙基、对甲苯基、邻氯苯基或对氯苯基。
3.如权利要求1所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺，其特征在于R1为对甲苯基或邻氯苯基。
4.制备权利要求1所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的方法，其特征在于所述的方法为：以如式(III)所示乙酰氟苯水杨酰氯为原料，与R1NH2在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的结构式(I)所示化合物：N-取代乙酰氟苯水杨酰胺；其中，R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代环基。
5.如权利要求4所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一：C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的卤代烃、C6～C8的芳香烃、C4～C8的烷烃或C2～C5的酰胺；所述的有机溶剂的质量为乙酰氟苯水杨酰氯质量的4～20倍。
6.权利要求5所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺(I)的制备方法其特征在于所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿。
7.如权利要求4所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的制备方法，其特征在于所述乙酰氟苯水杨酰氯与R1NH2摩尔数之比为1∶0.5～5。
8.如权利要求4所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的制备方法，其特征在于所述取代反应在常温下进行，反应时间0.5～5h。
9.如权利要求4所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤制备：
(a)制备式(II)所示乙酰氟苯水杨酸：由氟苯水杨酸与乙酰氯在氯仿或二氯甲烷中，反应得到乙酰氟苯水杨酸；所述的氯仿或二氯甲烷的质量为氟苯水杨酸质量的4～20倍。
(b)制备式(III)所示乙酰氟苯水杨酰氯：由乙酰氟苯水杨酸(II)与氯化亚砜在氯仿或二氯甲烷中，反应得到乙酰氟苯水杨酰氯；所述的氯仿或二氯甲烷的质量为乙酰氟苯水杨酸质量的4～20倍。
(c)制备式(I)所示N-取代乙酰氟苯水杨酰胺：以乙酰氟苯水杨酰氯(III)为原料，与R1NH2在有机溶剂中、常温下进行取代反应，得到所述的式(I)所示N-取代乙酰氟苯水杨酰胺；所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述乙酰氟苯水杨酰氯与R1NH2摩尔数之比为1∶0.5～5。
10.权利要求1所述的N-取代乙酰氟苯水杨酰胺在制备抗炎药物中的应用。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication