CN101033198A - N－取代－2,4－二氯－5－氟苯甲酰胺及其制备与应用 - Google Patents

N－取代－2,4－二氯－5－氟苯甲酰胺及其制备与应用 Download PDF

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本发明提供了一种新的2，4－二氯－5－氟苯甲酰胺类抗炎药物，即结构如式(I)所示的N－取代2，4－二氯－5－氟苯甲酰胺及其制备方法，以及该衍生物在抗炎药物中的应用。本发明所述的N－取代－2，4－二氯－5－氟苯甲酰胺衍生物及制备和应用的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的、有明显抗炎活性的抗炎药物；(2)制备流程简单；为新药筛选提供研究基础。

Description

N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种具有抗炎活性的新物质：N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺及其制备方法，以及其在制备抗炎药物中的应用。
(二)背景技术
2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。由于含氟药物具有优良、独特、宝贵的性能，受到了医药研究者和有关公司的青睐。
含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如2，4-二氯氟苯的某些衍生物(如环丙沙星等)具有很好的抗菌、消炎、抗艾滋病活性。对于不同分子结构的2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物应具有不同的生物活性，通过对2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物的筛选，可望筛选出高效低毒的抗炎药物，这将具有非常重大的意义，也必将引起越来越多的科学工作者的关注。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺类抗炎药物，即N-取代2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺及其制备方法，以及该衍生物在抗炎药物中的应用。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，结构如式(I)所示：
Figure A20071006735200051
式(I)中：
R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基。
优选的，R1为C1～C8的烷基或取代烷基、C6～C12的苯基或取代苯基。更为优选的，R1为乙基或对甲苯基，即式(I)化合物为N-乙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺或N-对甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺。
制备所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的方法，所述方法为：以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯为原料，与R1NH2在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺；其中，R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基；所述有机溶剂为常见适用于酰胺化反应的溶剂，可为下列之一：C3～C6的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C4的卤代烃、C6～C8的芳香烃、C4～C8的烷烃、C2～C5的酰胺。
反应式如下：
Figure A20071006735200061
优选的，有机溶剂为下列之一：丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿。
优选的，所述取代反应在常温下进行，反应时间0.5～5h。
所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯与R1NH2的摩尔数之比为1∶0.5～5。
所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯由摩尔数之比为1∶0.5～10的2，4-二氯-5-氟苯甲酸与氯化亚砜在氯仿或二氯甲烷中，回流反应0.5～5h得到，所述的氯仿或二氯甲烷的质量为2，4-二氯-5-氟苯甲酸质量的1～20倍。
反应式如下：
Figure A20071006735200062
所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺具有抗炎活性，可用于制备抗炎药物。所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺中以N-对甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺活性较高，实验证明其有显著的抗炎效果(肿胀抑制率达67％以上)。
本发明所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺衍生物及制备和应用的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的、有明显抗炎活性的抗炎药物；(2)制备流程简单；为新药筛选提供研究基础。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(II)
在反应瓶中依次加入2，4-二氯-5-氟苯甲酸6.3g(0.03mol)、氯仿25ml、SOCl23.8g，搅拌，加热，回流反应2～3h。反应完成后，减压蒸干，得黄色固体，即为2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(II)粗品(纯度≥85％)，熔点：137～139℃，备用。
实施例2：制备N-乙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-1)
将实施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加65-70％的乙胺水溶液10ml，常温反应2～3h。减压蒸干，重结晶，得N-乙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺4.5g，熔点：124～126℃(未校正)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.267(T，3H，-CH3，J＝7.3Hz)、3.506(M，2H，-CH2，J＝5.7Hz)、6.281(S，1H，-NH)、7.471(d，1H，3-CH，J＝6.4Hz)、7.532(d，1H，6-CH，J＝9.0Hz)；
EIMS：m/z＝237(M+)，236，235，234，200，193，191(100％)，165。
实施例3：制备N-正丙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-2)
将实施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加到反应瓶中，搅拌，加入正丙胺3.0g，常温下反应2～3h。减压蒸干，重结晶，得N-正丙基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺4.8g，熔点：87～91℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.005(T，3H，-CH3，J＝7.4Hz)、1.658(d，2H，-CH2，J＝7.1Hz)、3.434(d，2H，-CH2，J＝6.0Hz)、6.311(S，1H，-NH)、7.474(d，1H，3-CH，J＝6.4Hz)、7.53(d，1H，6-CH，J＝8.9Hz)。
实施例4：制备N-苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-3)
将实施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，加入2.8g苯胺，常温反应2～3h。减压蒸干，重结晶，得N-苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺5.1g，熔点：143～145℃(未校正)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.195(T，1H，4’-CH，J＝7.4Hz)、7.382(T，2H，3’-CH，J＝7.9Hz)、7.514(d，1H，3-CH，J＝6.3Hz)、7.591(d，1H，6-CH，J＝6.3Hz)、7.61(d，2H，2’-CH，J＝5.4Hz)8.112(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝285(M+)，283，195，193，192，191(100％)，165，163。
实施例5：制备N-对甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-4)
将实施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，加入3.4g对甲苯胺，常温反应2～3h。减压蒸干，重结晶，得N-对甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺5.7g，熔点：148～150℃(未校正)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.351(S，3H，-CH3)、7.186(d，2H，3′-CH，J＝8.2Hz)、7.492(d，2H，2′-CH J＝8.4Hz)、7.573(d，1H，3-CH，J＝8.36Hz)、7.625(d，1H，6-CH，J＝8.8Hz)、7.916(S，1H，-NH)。
EIMS：m/z＝299(M+)，297，195，193，192，191(100％)，165，163。
实施例6：制备N-间氯苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(I-5)
将实施例1制得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，加入4.0g间氯苯胺，常温反应2～3h。减压蒸干，重结晶，得N-间氯苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺5.8g，熔点：122～126℃(未校正)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.178(d，1H，4’-CH，J＝7.6Hz)、7.31(T，1H，5’-CH，J＝8.1Hz)、7.541(d，1H，3-CH，J＝6.3Hz)、7.63(d，1H，6-CH，J＝8.8Hz)、7.745(T，1H，6’-CH，J＝1.9Hz)、7.76(d，1H，3’-CH，J＝8.8Hz)、8.027(S，1H，-NH)；
EIMS：m/z＝319(M+)，317，195，193，192，191(100％)，165，163；
实施例7：抗炎活性测试
将实施例2～6制备的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺化合物委托国家新药筛选中心进行抗炎活性测试。
筛选模型：二甲苯致小鼠耳壳肿胀。实验动物：昆明小鼠，雌雄兼用，22～30g。
抗炎试验结果如下：
               表1：化合物对小鼠耳壳肿胀率(％)
  化合物   剂量(mg/kg.po)   小鼠量(只)   肿胀抑制率(％)
  I-1   40   6   31.39
  I-2   40   6   27.50
  I-3   40   6   19.23
  I-4   40   6   67.87
  I-5   40   6   6.59
一般认为：肿胀抑制率＞60％，显效。按此标准，化合物(I-4)有显著的抗炎效果。

Claims (10)

1.N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，结构如式(I)所示：
Figure A2007100673520002C1
式(I)中：
R1为C1～C12的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代芳基。
2.如权利要求1所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，其特征在于：R1为C1～C8的烷基或取代烷基、C6～C12的苯基或取代苯基。
3.如权利要求1所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺，其特征在于：R1为乙基或对甲苯基。
4.制备如权利要求1～3之一所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的方法，所述方法为：以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯为原料，与R1NH2在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺；其中，R1为C1～C10的烷基或取代烷基、C6～C18的芳基或取代环基；所述有机溶剂为下列之一：C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的卤代烃、C6～C8的芳香烃、C4～C8的烷烃、C2～C5的酰胺。
5.如权利要求4所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙醚、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿。
6.如权利要求4所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述取代反应在常温下进行，反应时间0.5～5h。
7.如权利要求4所述的N-取代-2，4-氯-5-氟苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯与R1NH2摩尔数之比为1∶0.5～5。
8.如权利要求4所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯由摩尔数之比为1∶0.5～10的2，4-二氯-5-氟苯甲酸与氯化亚砜在氯仿或二氯甲烷中，回流反应0.5～5h得到，所述的氯仿或二氯甲烷的质量为2，4-二氯-5-氟苯甲酸质量的1～20倍。
9.如权利要求1～3之一所述的N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺在制备抗炎药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述N-取代-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺为N-对甲苯基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺。
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