KR102183110B1 - L-글루포시네이트 제조 방법 - Google Patents

L-글루포시네이트 제조 방법 Download PDF

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KR102183110B1
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Abstract

L-락톤 유도체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계); 및 상기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 3의 L-글루포시네이트를 준비하는 단계(b 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 제조방법이 제공된다.

Description

L-글루포시네이트 제조 방법{Preparation method of L-Glufosinate}
L-글루포시네이트 제조 방법에 관한 것이다.
글루포시네이트는 광범위한 침투성을 갖는 제초제로 널리 사용되었으며 글루포시네이트의 침투성 제초제 특성은 글루포시네이트의 L-이성질체(isomer)에 의한 효과인 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 글루포시네이트의 L-이성질체를 제조하는 다양한 방법이 연구되었다. 예를 들어, D-이성질체 및 L-이성질체의 라세믹 혼합물로부터 L-이성질체를 선택적으로 분리하여 글루포시네이트의 L-이성질체를 제조하는 방법이 사용되었다. 이러한 방법은 L-이성질체의 수율이 절반 이하로 감소되며 불필요한 D-이성질체가 과량의 부산물로 생성되고, L-이성질체의 분리를 위하여 분리제(resolving agent), 분리 장치(resolving device) 등이 요구되므로 공정이 복잡하다는 문제가 있다.
따라서, 높은 광학 순도의 글루포시네이트의 L-이성질체를 간단하게 높은 수율로 제조하는 방법이 요구된다.
본 출원의 한 측면은 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 간단하고 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라, L-락톤 유도체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계); 및 상기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 3의 L-글루포시네이트를 준비하는 단계(b 단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 제조방법을 제공 한다.
<화학식 1>
Figure 112019123848572-pat00001
<화학식 2>
Figure 112019123848572-pat00002
<화학식 3>
Figure 112019123848572-pat00003
상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이고,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일구현예에 따른 L-글루포시네이트 제조방법은 새로운 중간체 화합물을 이용하고 새로운 합성 경로를 가짐에 따라 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트의 제조가 가능하다.
또한, L-글루포시네이트를 간단한 방법에 의하여 높은 수율로 제조 할 수 있다.
이하, 일구현예에 따른 L-글루포시네이트 제조 방법에 대하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
이하에서 설명되는 본 출원의 창의적 사상(inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고, 상세한 설명에 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 출원의 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 출원의 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 제1, 제2, 제3, 제4 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 구성 요소들은 이러한 용어들에 의하여 한정되어서는 안 된다. 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
본 명세서에서 용어 'L-글루포시네이트'는 글루포시네이트의 L-이성질체이다. 본 명세서에서 용어 'D-글루포시네이트'는 글루포시네이트의 D-이성질체이다.
본 명세서에서 용어 '거울상 초과량(%enantiomeric excess: %ee)'은 샘플의 거울상체 순도, 즉 샘플 내 다른 거울상체를 초과하는 하나의 거울상체의 백분율을 의미한다. 예를 들어, L-글루포시네이트의 거울상 초과량은 글루포시네이트 내에서 D-글루포시네이트를 초과하는 L-글루포시네이트의 백분율이다. 예를 들어, L-글루포시네이트의 거울상 초과량은 하기 수학식 1로 표시된다.
<수학식 1>
L-글루포시네이트의 거울상 초과량 = [(L-글루포시네이트의 함량 - D-글루포시네이트의 함량) / (L-글루포시네이트의 함량 + D-글루포시네이트의 함량)] Х 100
일 구현예에 따른 L-글루포시네이트 제조 방법은, L-락톤 유도체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계); 및 상기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 3의 L-글루포시네이트를 준비하는 단계(b 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112019123848572-pat00004
<화학식 2>
Figure 112019123848572-pat00005
<화학식 3>
Figure 112019123848572-pat00006
상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이고,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
보다 구체적으로, 상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물을 할로겐화제(halogenation agent) 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(c 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 4>
Figure 112019123848572-pat00007
상기 식에서, R1 및 R2 는 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
즉, 화학식 1의 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH 와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 락톤 화합물이 할로겐화제의 할로겐과 반응하여 개환 반응(ring opening reaction)이 진행된 후 1종 이상의 R2-OH 화합물의 R2- 작용기와 치환 반응(substitution reaction)이 진행되어 제2 중간체 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112019123848572-pat00008
<화학식 4>
Figure 112019123848572-pat00009
화학식 1의 화합물 및 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있다. 화학식 1의 화합물, 및 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들어 화학식 1의 화합물의 전구체(precursor)를 포함하는 발효액으로부터 준비될 수 있다. 따라서, 발효 과정에서 생성되는 화학식 1의 화합물의 전구체로부터 유도되는 화학식 1의 화합물을 사용하여 L-글루포시네이트의 효율적인 제조가 가능하다. 화학식 1의 화합물의 전구체는 예를 들어, L-호모세린 유도체일 수 있다. L-호모세린 유도체는 예를 들어, O-치환된 형태의 L-호모세린인 O-아세틸-L-호모세린, O-석시닐-L-호모세린 등일 수 있다. 예를 들어, 발효액으로부터 제1중간체 화합물의 전구체인 L-호모세린 유도체를 분리하고, 분리된 L-호모세린 유도체로부터 고리 형성 반응에 의하여 화학식 1의 화합물을 준비할 수 있다.
나아가, O-치환된 L-호모세린의 유도체로부터 도출되는 중간체 화합물을 사용함으로 인해, 아미노기의 보호기를 도입하기 위하여 추가적인 물질을 사용할 필요가 없으며 모든 반응이 하나의 반응기에서 이루어지는 원팟(one pot) 공정으로 L-글루포시네이트를 제조할 수 있어 효율적이다.
본 출원에서 용어, '화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는 발효액' 은 발효 과정으로부터 생성된 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는 발효액일 수 있다. 발효액은 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 수득한 발효액일 수 있으며, 또는 미생물을 배양하여 수득한 발효액을 효소 전환하여 수득한 발효액일 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는 발효액은, 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 화학식 1의 화합물의 전구체를 직접 생산한 발효액, 또는 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 생산한 아미노산을 효소전환하여 수득한 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는 발효액일 수 있다. 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는 발효액의 제조에 사용되는 미생물의 종류는 특별히 한정되지 않으나, 당해 기술분야에서 L-호모세린 유도체를 직접발효생산 또는 효소전환하여 생산할 수 있는 미생물이라면 모두 가능하다. L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액은 예를 들어, KR 10-2014-0116010의 실시예 2에 개시된 O-숙시닐-L-호모세린 생산 균주인 CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (수탁 번호: KCCM-10872) 또는 O-아세틸-L-호모세린 생산 균주인 CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (수탁번호: KCCM-10873)를 포함하는 배지를 발효시켜 얻어지는 발효액일 수 있다.
할로겐화제는 예를 들어, SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 및 BBr3 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 할로겐화제는 특히, 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I) 또는 SOCl2 등 일 수 있다.
할로겐화제의 함량은 예를 들어 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량, 1 내지 5 당량, 1 내지 4 당량, 1 내지 3 당량, 1 내지 2 당량, 1 내지 1.5 당량, 0.1 내지 1.3 당량, 또는 1 내지 1.1 당량일 수 있다.
1종 이상의 R2-OH 화합물이 제1 중간체 화합물을 형성하는 반응에 사용될 수 있다. 복수의 R2-OH 화합물을 사용하는 경우 각각의 R2-OH 화합물은 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R2-OH 화합물은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 벤질알콜, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.　 R2-OH 화합물을 상기한 물질들을 선택함으로 인하여, 화학식 1의 화합물로부터 제1 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 수득할 수 있다.
R2-OH 화합물의 함량은 예를 들어, 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량, 1 내지 40 당량, 2 내지 20 당량 또는 3 내지 10 당량일 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이나, 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 할로겐화제와 같이 사용하는 용매라면 모두 가능하다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않는다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응(halogenation)/개환 반응(ring opening reaction)은 예를 들어 20 내지 100℃, 20 내지 80℃, 30 내지 70℃ 또는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 개환 반응 및/또는 치환 반응은 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 30 시간, 5 내지 30 시간, 10 내지 30 시간, 15 내지 25 시간, 17 내지 23 시간, 또는 18 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 할로겐화 반응/개환 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제1 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제1 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
이어서, 상기 a 단계는 상기 c 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(d 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 5>
Figure 112019123848572-pat00010
상기 식에서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이다.
다음으로, 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제1 중간체 화합물과 제1 산과 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시키거나, 또는 제1 중간체 화합물을 제1 산 없이 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 즉, 화학식 4의 화합물을 인계 화합물과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물이 얻어질 수 있다.
<화학식 4>
Figure 112019123848572-pat00011
<화학식 5>
Figure 112019123848572-pat00012
<화학식 2>
Figure 112019123848572-pat00013
화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물, 화학식 5로 표시되는 인계화합물, 및 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐이며, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있으며, R3 및 R4는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, R5는 R3 또는 R4일 수 있다. 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물, 화학식 5로 표시되는 인계 화합물 및 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 5로 표시되는 인계화합물은 특히 알킬메틸포스포나이트(alkylmethylphosphonite), 예를 들어 디에틸메틸포스포나이트(diethylmethylphosphonite, DMP) 또는 에틸메틸포스포나이트(ethylmethylphosphonite, EMP), 또는 부틸메틸포스포나이트(butylmethylphosphonite, BMP)일 수 있다.
화학식 5로 표시되는 인계화합물은 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 10 당량, 0.7 내지 8 당량, 0.9 내지 7 당량, 또는 1 내지 6 당량으로 사용될 수 있다.
제1 산은 예를 들어 루이스산(Lewis acid)이며, 루이스산은 예를 들어 KF+Al2O3, ZnCl2 LiBr, ZnBr2, BF3-Et2O(diehtylether), COCl2, MgBr2, Bu3P, Sc(OTf)3(OTf=trifluoromethanesulfonate), Sc(NTf2)3(Scandium(III) trifluoromethanesulfonimide), TiCl3-2AgClO4, TiCl3(OTf), Sn(OTf)2, TMSOTf(TriMethylSilyl trifluoromethanesulfonate), La(OTf)3, Cu(OTf)2, 및 TaCl5중에서 선택되는 하나 이상 일 수 있고, 특히 KF+Al2O3일 수 있다.
제1 산의 함량은 예를 들어 화학식 4의 화합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제1 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제1 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
제1 산을 사용함에 의하여 제2 중간체 화합물을 더욱 향상된 수율로 얻을 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응(reaction)은 예를 들어 80 내지 180℃, 80 내지 160℃, 90 내지 160℃, 90 내지 150℃, 100 내지 160℃, 100 내지 150℃, 100 내지 140℃, 110 내지 160℃, 110 내지 150℃, 110 내지 160℃, 110 내지 140℃, 120 내지 160℃, 120 내지 150℃, 또는 120 내지 140℃의 온도에서 수행될 수 있다. 한편, 산이 첨가되는 경우 반응 온도는 예를 들어 80 내지 160℃일 수 있고, 산이 첨가되지 않는 경우에는 반응 시간이 증가하고 반응 온도가 증가할 수 있다. 예를 들어, 산을 사용하지 않는 경우 반응 온도가 120 내지 180℃일 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 18 시간, 5 내지 15 시간, 6 내지 14시간, 8 내지 14 시간, 10 내지 14 시간, 또는 11 내지 13 시간 동안 수행될 수 있다. 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제2 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제2 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
다른 일 구현예에 따르면, 상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 1종 이상의 R2-OH 및 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a-1 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 5>
Figure 112019123848572-pat00014
상기 식에서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이다.
구체적으로, R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있고, R2-OH는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올 헥산올, 벤질 알코올, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 또한, R3 및 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물, 화학식 5로 표시되는 인계 화합물 및 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 5로 표시되는 인계화합물은 특히, 알킬메틸포스포나이트(alkylmethylphosphonite), 예를 들어 디에틸메틸포스포나이트(diethylmethylphosphonite, DMP) 또는 에틸메틸포스포나이트(ethylmethylphosphonite, EMP), 또는 부틸메틸포스포나이트(butylmethylphosphonite, BMP)일 수 있다.
화학식 5로 표시되는 인계화합물은 화학식 1의 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 10 당량, 0.7 내지 8 당량, 0.9 내지 7 당량, 또는 1 내지 6 당량으로 사용될 수 있다.
할로겐화제는 예를 들어, HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리메틸실릴할라이드(TriMethylSilyl halide), 소듐 아이오다이드(NaI), 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 및 BBr3 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 할로겐화제, 1종 이상의 R2-OH 화합물 및 인계 화합물과 반응시켜 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서의 할로겐화제는 특히 트리메틸실릴할라이드(TriMethylSilyl halide), 소듐 아이오다이드(NaI) 등일 수 있다. 할로겐화제의 함량은 예를 들어 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 10 당량, 0.2 내지 8 당량, 0.3 내지 6 당량 또는 0.5 내지 5 당량일 수 있다.
1종 이상의 R2-OH 화합물이 제2 중간체 화합물을 형성하는 반응에 사용될 수 있다. 복수의 R2-OH 화합물을 사용하는 경우 각각의 R2-OH 화합물은 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R2-OH 화합물은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 벤질알콜, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.　 R2-OH 화합물을 상기한 물질들을 선택함으로 인하여, 화학식 1의 화합물로부터 제2 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 수득할 수 있다.
R2-OH 화합물의 함량은 예를 들어, 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량, 1 내지 40 당량, 2 내지 20 당량 또는 3 내지 10 당량일 수 있다.
화학식 1의 화합물과, 할로겐화제 및 화학식 5의 인계 화합물을 사용하여 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비하는 경우 반응 온도는 80 내지 180℃, 80 내지 160℃, 90 내지 160℃, 90 내지 150℃, 100 내지 160℃, 100 내지 150℃, 100 내지 140℃, 110 내지 160℃, 110 내지 150℃, 110 내지 160℃, 110 내지 140℃, 120 내지 160℃, 120 내지 150℃, 또는 120 내지 140℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 구체적으로는 0.1 내지 20 시간동안 수행 될 수 있다.
구체적인 반응 조건은 상술한 화학식 1의 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계를 참조할 수 있다.
또한, 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제2 중간체 화합물의 수율ㅣㅊ L-폼을 가지는 제2 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 전술한 바와 동일하다.
일 구현예에 따르면, 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 3의 L-글루포시네이트를 준비하는 단계(b 단계)는 상기 화학식 2의 화합물을 산 촉매 하에서 가수분해 시켜 수행되는 것일 수 있다. 즉, 화학식 4의 제2 중간체 화합물을 제2 산(산 촉매)과 반응시켜 가수분해(hydrolysis)에 의하여 말단 작용기들을 제거함에 의하여 화학식 3으로표시되는 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
제2 산은 예를 들어, HCl, H2SO4, H2SO4 및 KF, 및 Al2O3의 조합(KF+Al2O3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이나, 제2 산이반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 산 촉매로 사용하는 것이라면 모두 가능하다. 제2 산은 특히 염산일 수 있다.
제2 산의 함량은 예를 들어 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제2 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제2 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
제2 산 사용 시 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 1 내지 3일 수 있다. 즉, L-글루포시네이트를 준비하는 단계에서 반응 용액은 pH 1 내지 3의 산성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
L-글루포시네이트를 준비하는 단계에서 가수 분해 반응은 예를 들어 20 내지 150℃, 40 내지 140℃, 60 내지 130℃, 80 내지 120℃, 또는 90 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. L-글루포시네이트를 준비하는 단계에서 가수 분해 반응은 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 15 시간, 3 내지 13 시간, 4 내지 12 시간, 5 내지 11 시간, 6 내지 10 시간, 7 내지 9 시간, 10 내지 30 시간, 12 내지 24 시간, 15 내지 20 시간, 또는 15 내지 18 시간 동안 수행될 수 있다. 가수 분해 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
L-글루포시네이트를 준비하는 단계에서, L-글루포시네이트의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제조된 L-글루포시네이트의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다. L-글루포시네이트가 이러한 향상된 광학 순도를 가짐에 의하여 예를 들어 더욱 향상된 제초제 효과를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어 L-글루포시네이트는 그의 염 형태를 포함할 수 있다. 구체적으로, L-글루포시네이트의 염은 예를 들어 L-글루포시네이트의 염산염, L-글루포시네이트의 황산염, L-글루포시네이트의 탄산염, L-글루포시네이트의 암모늄염 등이나 반드시 이들로 한정되지 않으며 상술한 글루포시네이트 제조 방법에서 얻어지는 L-글루포시네이트의 염이라면 모두 가능하다.
본원발명에 의하면 화학식 1의 제1 중간체 화합물을 이용하는 합성 경로를 거침에 의하여 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 간단하게 높은 수율로 제조하는 것이 가능하다.
추가적으로, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체를 제1 염기와 반응시켜, 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계와 제3 중간체 화합물과 제3 산을 반응시켜 준비될 수 있다. 즉, a 단계 또는 a-1 단계 전에 하기 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체를 제1 염기와 반응시켜, 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계; 및 제3 중간체 화합물과 제3 산을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 준비하는 단계를 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 하기 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체와 제1 염기를 반응시켜, 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다. ,
화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체에서 R1로 표시되는 Ra-(C=O)- 작용기가 제1 염기 하에서 작용기 이동(transfer) 반응에 의하여 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물에서 질소에 결합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체에서 R1로 표시되는 작용기가 제1 염기 하에서 작용기 이동(transfer) 반응에 의하여 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물에서 질소에 결합되어, 아민의 보호기(protecting group)로 작용할 수 있다.
<화학식 6>
Figure 112019123848572-pat00015
<화학식 7>
Figure 112019123848572-pat00016
상기 식에서,
R1은 Re-(C=O)- 이며, Re는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체에서, 예를 들어 R1는 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다. 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체가 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체는, 예를 들어 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액으로부터 준비될 수 있다. 따라서, 발효 과정에서 생성되는 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체를 사용하여 L-글루포시네이트의 효율적인 제조가 가능하다.
본 출원에서 용어, 'L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액' 은 발효 과정으로부터 생성된 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액일 수 있다. 발효 관련해서는 전술한 내용과 동일할 수 있다.
제1 염기는 예를 들어, NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KO C(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-디아자바이사이클로 [5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 트리(C1- C4알킬)아민, 피리딘 및 n-부틸리튬 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
제1 염기는 특히 수산화나트륨일 수 있다. 제1 염기의 함량은 예를 들어 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제1 염기의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미할 수 있고, 제1 염기의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다. 화학식 7의 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다. 제1 염기를 사용하며 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 9 내지 14, 10 내지 14 또는 12 내지 14일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH 를 가짐에 의하여 보다 용이하게 L-호모세린계 화합물을 준비할 수 있다. L-호모세린계 화합물을 준비하는 단계에서 작용기 이동(transfer) 반응은 예를 들어 20 내지 150℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. L-호모세린계 화합물을 준비하는 단계에서 작용기 이동(transfer) 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 작용기 이동(transfer) 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제3 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제3 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
다음으로, 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제3 산 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 준비할 수 있다.
즉, 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제3 산과 반응시켜 락톤화시켜 하기 화학식 1로 표시되는 락톤 화합물이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 7로 표시되는 제3 중간체 화합물이 제3 산에 의하여 락톤 고리를 형성할 수 있다.
<화학식 7>
Figure 112019123848572-pat00017
<화학식 1>
Figure 112019123848572-pat00018
제3 산은 예를 들어, 아세트산, HCl, H2SO4, HBr 및 HI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
제3 산의 함량은 사용되는 산의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물에 대하여 0.1 당량 이상의 제3 산을 사용할 수 있고, 구체적으로, 염산 또는 황산의 경우, 0.1 내지 2 당량, 0.3 내지 1.8 당량, 또는 0.5 내지 1.5 당량, 아세트산의 경우, 10 당량 이상, 20 당량 이상, 10 당량 내지 50 당량 또는 20 당량 내지 40 당량일 수 있다. 제3 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제3 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다.
화학식 1의 화합물을 준비하는 단계에서 락톤 형성 반응은 예를 들어 20 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 락톤 형성 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 락톤 형성 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 화학식 1의 화합물을 준비할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 준비하는 단계에서, 화학식 1의 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
화학식 1의 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제1 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
이하의 실시예 및 비교예를 통하여 본 출원이 더욱 상세하게 설명된다. 단, 실시예는 본 출원을 예시하기 위한 것으로서 이들만으로 본 출원의 범위가 한정되는 것이 아니다.
실시예 1: N -아세틸-L-호모세린 락톤을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(제2 중간체 화합물 사용(1))
(1-1 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 제조)
Figure 112019123848572-pat00019
N-acetyl-L-Homoserine lactone 4g (28 mmol)이 에탄올 60mL에 용해된 용액에, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride, 6.6g, 56 mmol)를 0℃ 에서 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 80℃ 에서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물(brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 Ethyl-2(acetylamino)-4-chlorobutanoate를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetylamino)-4 chlorobutanoate 5.12g (수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
(1-2 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate의 제조)
Figure 112019123848572-pat00020
Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate (2.6g, 12.6 mmol), 및 diethyl methylphosphonite (3.4g, 25.2 mmol, 2 equiv.)를 용해시킨 후, 질소를 주입 한 뒤, 120℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 미반응 diethylmethylphosphonite는 80℃, 1mmHg 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 에틸아세테이트(ethyl acetate):이소프로판올(isopropanol)=4:1 부피비) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetamino)-4(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 2.25g (수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3, 121.47 MHz) δ 54.28.
(1-3 단계: L-glufosinate (L-phosphinothricin) hydrochloride의 제조)
Figure 112019123848572-pat00021
Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 2g(7.17 mmol)을 6N HCl 20mL에 용해시킨 후, 밀봉 튜브(Seal tube)에 투입하고, 120℃ 에서 15시간 교반하였다. 가수분해 반응이 완료된 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloridesalt) 1.49g,(수율 96%; 1-1 내지 1-3 단계 총수율 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46 (d, J = 14 Hz, 3H).
참고예 1: N -아세틸-L-호모세린 락톤의 제조
Figure 112019123848572-pat00022
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, 알칼리 촉매로서 NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃ 로 승온한 후, 50℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
Figure 112019123848572-pat00023
N-Acetyl-L-Homoserine (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, 산으로서 c-HCl(진한 염산)을 천천히 첨가하여 pH 2의 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃ 로 승온한 후, 60℃ 로 에서 3시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone 0.87g (수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
실시예 2: N -석시닐-L-호모세린 락톤을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(제2 중간체 화합물 사용(2))
(2-1 단계: Ethyl-2-(succinylamino)-4-chlorobutanoate 의 제조)
Figure 112019123848572-pat00024
N-succinyl-L-Homoserine lactone을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 Ethyl-2-(succinoamino)-4-chlorobutanoate를 제조하였다.
이후, 실시예 1과 동일한 방법으로 Ethyl-2-(succinoamino)-4-chlorobutanoate로부터 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt) (4 단계 (1-2 단계 및 1-3단계) 총 수율 51%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46(d, J = 14 Hz,3H).
참고예 2: N-석시닐-L-호모세린 락톤의 제조
Figure 112019123848572-pat00025
O-Succinyl-L-Homoserine (1g, 4.57 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다.
이어서, 준비된 반응 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃ 로 승온한 후, 50℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각한 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-succinyl-L-Homoserine 0.98g (수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 13 Hz, H), 2.31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
Figure 112019123848572-pat00026
N-succinyl-L-Homoserine (1g)이 물 30mL에 용해된 수용액에, 산 으로서 c-HCl(진한 염산)을 천천히 첨가하여 pH 2의 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃ 로 승온한 후, 60℃ 로 에서 3시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응이 완료된 액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-succinyl-L-Homoserine lactone 을(수율 98%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 13 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
실시예 3: N -아세틸-L-호모세린 락톤을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(제2 중간체 화합물 미사용(1))
(3-1 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate의 제조)
Figure 112019123848572-pat00027
N-acetyl-L-Homoserine lactone 1.8g (12.6 mmol)을 에탄올 20ml에 용해 시킨 후, diethyl methylphosphonite (3.4g, 25.2 mmol, 2 equiv.) 및 Trimethylsilyl iodide (5.0g, 25.2mmol, 2equiv.)을 밀봉 튜브(seal tube)에 투입하고, 질소 주입 후 140℃에서 14시간 교반하였다.
반응이 완료된 후, 미반응 diethyl methylphosphonite는 80℃, 1mmHg 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 에틸아세테이트(ethyl acetate):이소프로판올(isopropanol)=4:1 부피비) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 4.42g (수율 62.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.26(t, 3H). 31P NMR (CDCl3, 121.47 MHz) δ 54.28.
(3-2 단계: L-glufosinate (L-phosphinothricin) hydrochloride의 제조)
Figure 112019123848572-pat00028
Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 2g (7.17 mmol)을 6N HCl 20mL에 용해시킨 후, 밀봉 튜브(Seal tube)에 투입하고, 120℃에서 15시간 교반하였다. 가수분해 반응이 완료된 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt) 1.49g, (수율 96%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46(d, J = 14 Hz, 3H).
실시예 4: N -석시닐-L-호모세린 락톤을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(제2 중간체 화합물 미사용(2))
(4-1 단계: Ethyl-2-(succinylamino)-4-(ethoxyphosphinyl)butanoate의 제조)
Figure 112019123848572-pat00029
N-succinyl-L-Homoserine lactone을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 Ethyl-2-(succinylamino)-4-(ethoxyphosphinyl)butanoate를 제조하였다.
이후, 실시예 1과 동일한 방법으로 Ethyl-2-(succinylamino)-4-(ethoxyphosphinyl)butanoate를 가수분해하여 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)을 (수율 96%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46(d, J = 14 Hz,3H).
비교예 1: 라세믹(racemic) 글루포시네이트의 제조
USP 6,359,162의 실시예 1에 개시된 방법에 따라 글루포시네이트를 제조하였다. 제조된 글루포시네이트는 라세믹 혼합물(racemic mixture)이었다.
비교예 2: 호모세린락톤에 보호기를 도입하는 L-글루포시네이트 제조방법과의 비교
하기 내용은 호모세린락톤에 보호기를 도입하는 L-글루포시네이트 제조방법과 반응결과를 비교하고자, 하기 반응식 1에 따라 L-글루포시네이트를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112019123848572-pat00030
각 반응 단계의 반응 조건 및 반응 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
반응구간 반응경로 반응조건 반응결과
step 1 OAHS to HSL HCl 6 당량, 60℃ HSL 95%
HCl 7 당량, 60℃ HSL 96%
HCl 8 당량, 60℃ HSL 97%
step 2 HSL to NecHSL Ethylchloroformate 1.2 당량, pH 5 NecHSL 95%
Ethylchloroformate 1.2 당량, pH 3 NecHSL 90%
Ethylchloroformate 1.2 당량, pH 1.5 NecHSL 54%
step 3 NecHSL to Cl-NecHS-OEt SOCl2 2 당량, EtOH 40eq, 50℃ 16h Cl-NecHS-Oet 33%
SOCl2 2 당량, EtOH 40eq, 50℃ 5h Cl-NecHS-Oet 26.9%
SOCl2 2 당량, EtOH 10eq, 상온 3h Cl-NecHS-Oet 72.3%
SOCl2 2 당량, EtOH 3.7eq, 상온 3h Cl-NecHS-Oet 85.4%
SOCl2 2 당량, EtOH 3.7eq, 60℃ 3h Cl-NecHS-Oet 98.7%
step 4 & 5 Cl-NecHS-OEt to L-GluF DMP 2 당량, 150℃ 16h / 6N HCl 20배수, 120℃ 14h GluF 66.02%
DMP 2 당량, 140℃ 16h / 6N HCl 20배수, 120℃ 14h GluF 73.4%
DMP 2 당량, 120℃ 14h / 6N HCl 20배수, 120℃ 14h GluF 61.7%
(OAHS: O-Acetylhomoserine, HSL: Homoserine lactone, NecHSL: N-ethoxycarbonylhomoserine lactone, Cl-NecHSL-OEt: Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-chlorobutanoate, P-NecHSL-OEt: Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate)표 1에서 보여지는 바와 같이, L-호모세린 유도체로부터 락톤 화합물을 제조함에 있어 염산을 사용하는 경우에는 상기 반응식 1에서 보여지는 호모세린락톤이 수득된다. 상기 호모세린 락톤을 수득하여 에톡시카르보닐기로 호모세린락톤중의 아민기를 보호한 후, 이를 할로겐화제로 할로겐화하고, 인계화합물과 결합시킨 후 가수분해하여 L-글루포시네이트를 제조하면, L-글루포시네이트가 낮은 수율로 수득됨을 확인할 수 있었다.
실험예 1: 거울상 초과량(enantiomeric excess, % ee) 측정
실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 합성된 L-글루포시네이트의 거울상 초과량을 카이랄 HPLC를 사용하여 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
카이랄 HPLC 분석은 J. Chromatogr. 368, 413 (1986)에 개시된 방법을 참조하여 수행하였다.
거울상 초과량(% ee)은 Sumichiral OA6100 (4.6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4.6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4.6 X 150 mm), 또는 Chiralpak zwix (4.0 X 150 mm) 카이랄 컬럼을 사용하여 결정하였다. 이동상(mobile phase)은 메탄올 0~30%, 아세토니트릴 0~70%, 및 증류수 0~70%의 공용매(co-solvent) 또는 2mM 황산구리(copper sulfate) 수용액을 사하였고 매 흐름 속도는 1.0 mL/min, 시료 주입량은 10 μL, UV 검출파장은 200nm 내지 280nm이었다.
구분 거울상 초과량 [%ee]
실시예 1 94
실시예 2 94
실시예 3 94
실시예 4 94
비교예 1 1 미만
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1 내지 4에서 제조된 글루포시네이트는 비교예 1에서 제조된 글루포시네이트에 비하여 L-글루포시네이트의 거울상 초과량이 현저히 향상되었다. 따라서, 본 발명의 중간체 화합물을 포함하는 제조방법에 의하여 고순도의 L-글루포시네이트를 간단하게 제조하는 것이 가능하다.
참고예 1: L-호모세린 유도체로부터 화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물 준비시의 pH 조건 검토
화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물의 pH에 따른 수득 양상을 확인하였다. L-호모세린 유도체로서 O-Acetyl-L-homoserine을 출발 물질로 사용하여 참고예 1(단계 1-4)의 제조방법과 동일한 방법으로 L-호모세린계 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine을 수득하되, 다만 반응시의 pH를 각각 8.2, 9.2, 10.2, 12.7 및 13.4로 달리하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
반응조건 반응결과
8.2 NAHS 12.2% / OAHS 87.8%
9.2 NAHS 50.8% / OAHS 49.2%
10.2 NAHS 93.9% / OAHS 6.1%
12.7 NAHS 100% / 0AHS 0%
13.4 NAHS 100% / 0AHS 0%
(OAHS: O-Acetyl-L-Homoserine, NAHS: N-Acetyl-L-Homoserine)상기 표 3에서 보여지는 바와 같이, 화학식 6으로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물을 제조하는 경우, pH가 상승함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine의 수율이 증가하였고, 특히 pH가 9 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine이 수득되었다.
참고예 2: L-호모세린계 화합물로부터 제1 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 락톤화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. L-호모세린계 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine을 사용하여 참고예 1(단계 1-5)의 제조방법과 동일한 방법으로 화학식 1로 표시되는화합물인 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 수득하되, 다만 반응시의 산의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 4 내지 6에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과는 표 4 내지 표 6에 나타내었다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
아세트산 아세트산 당량 1.3 당량 NAHSL 37.4% / NAHS 58.3%
2.6 당량 NAHSL 72.1% / NAHS 24.5%
7.8 당량 NAHSL 93.1% / NAHS 3.0%
13 당량 NAHSL 95.0% / NAHS 1.1%
18.2 당량 NAHSL 96.0% / NAHS 1.1%
반응 온도 25℃ NAHSL 23.1% / NAHS 71.3%
40℃ NAHSL 63.1% / NAHS 30.3%
60℃ NAHSL 93.1% / NAHS 3.0%
70℃ NAHSL 93.7% / NAHS 2.7%
100℃ NAHSL 92.2% / NAHS 1.2%
(NAHS: N-Acetyl-L-Homoserine, NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone)상기 표 4에서 보여지는 바와 같이, 아세트산을 사용하여 화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하면, 아세트산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였고, 특히 아세트산의 당량이 2.6 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
염산 염산 당량 0.5 당량 NAHSL 16.4% / NAHS 80.7%
0.75 당량 NAHSL 16.7% / NAHS 81.7%
1.0 당량 NAHSL 72.7% / NAHS 22.4%
1.25 당량 NAHSL 65.5% / NAHS 17.5%
1.5 당량 NAHSL 43.8% / NAHS 9.9%
상기 표 5에서 보여지는 바와 같이, 염산을 사용하여 화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물로부터 화학식 1의 화합물 제조하면, 황산 당량이 1.0까지 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였으며, 1.5당량 이상의 염산을 적용할 경우 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 점차 감소하였다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
황산 황산 당량 0.5 당량 NAHSL 54.2% / NAHS 44.4%
1.0 당량 NAHSL 61.4% / NAHS 14.9%
1.5 당량 NAHSL 38.9% / NAHS 8.2%
2.0 당량 NAHSL 23.0% / NAHS 4.4%
상기 표 6에서 보여지는 바와 같이, 황산을 사용하여 화학식 7로 표시되는 L-호모세린계 화합물로부터 화학식 1의 화합물 제조하면, 황산 당량이 1.0까지 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였으며, 1.5당량 이상의 황산을 적용할 경우 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 점차 감소하였다.
실험예 2: 화학식 1의 화합물로부터 제1 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 1의 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 화학식 1의 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 사용하여 실시예 1(단계 1-1)의 제조방법과 동일한 방법으로 제1 중간체 화합물인 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 또는 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate를 수득하되, 다만 반응시의 에탄올 또는 메탄올의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 7 및 8에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 7 및 8에 나타내었다.
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
에탄올 에탄올 당량 1 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 42.6%
3 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 93.0%
3.7 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 98.7%
10 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 63.0%
20 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 39.1%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 12.6%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 60.8%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 97.5%
3.7 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 98.7%
(NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone, Cl-NAHS-OEt: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate)상기 표 7에서 보여지는 바와 같이, 에탄올을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제조하면, 에탄올 당량이 증가함에 따라 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 수율이 증가하였고, 특히 에탄올의 당량이 3 내지 10 당량인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
메탄올 메탄올 당량 1 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 63.2%
3 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 93.4%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 99.6%
20 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 33.4%
50 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 26.6%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 28.9%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 85.6%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 99.6%
(NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone, Cl-NAHS-OMe: Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate)상기 표 8에서 보여지는 바와 같이, 메탄올을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제조하면, 메탄올 당량이 증가함에 따라 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 수율이 증가하였고, 특히 에탄올의 당량이 3 내지 10 당량인 경우 높은 수율로 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
실험예 3: 제1 중간체 화합물로부터 제2 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물에의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제1 중간체 화합물로서 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate를 사용하여 실시예 1(단계 1-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제2 중간체 화합물을 수득하되, 다만 반응시의 인계화합물의 종류 및 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 9에 나타내었다.
주요 변수 반응조건 반응결과
DMP 당량 DMP 0.5 당량140℃ 4h P-NAHS-Oet 7.9%
DMP 1 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 22.2%
DMP 2 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 68.7%
DMP 3 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 69.3%
DMP 4 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 67.7%
DMP 5 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 58.6%
EMP 당량 EMP 0.5 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 7.4%
EMP 1 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 72.5%
EMP 2 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 63.7%
BMP 당량 BMP 0.5 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 8.9%
BMP 1 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 68.2%
BMP 2 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 69.7%
반응 온도 DMP 3 당량 80℃ 4h P-NAHS-Oet 3.9%
DMP 3 당량 100℃ 4h P-NAHS-Oet 12.2%
DMP 3 당량 120℃ 4h P-NAHS-Oet 48.7%
DMP 3 당량 140℃ 4h P-NAHS-Oet 69.3%
DMP 3 당량 160℃ 4h P-NAHS-Oet 70.2%
(DMP: Diethyl methyl phosphonite, EMP: Ethyl methyl phosphonite, BMP: Butyl methyl phosphonite, P-NAHS-Oet: Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate) 상기 표 9에서 보여지는 바와 같이, 인계화합물로서 DMP 또는 EMP나 BMP와 같은 AMP(alkyl methyl phosphonite)를 사용하여 화학식 4 로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조할 수 있고, 1 당량 이상의 DMP 또는 AMP를 사용하면 수율이 더욱 증가하였다. 반응 온도는 상승할수록 수율이 더욱 증가하였고, 특히 120℃ 이상인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 이 수득되었다.
실험예 4: 화학식 1의 화합물로부터 제2중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 1의 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물에의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 화학식 1의 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 사용하여 실시예 2(단계 2-1)의 제조방법과 동일한 방법으로 제2 중간체 화합물을 수득하되, 다만 반응시의 할로겐화제의 종류 및 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 10 내지 12에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 10 내지 12에 나타내었다.
할로겐화제 주요 변수 반응조건 반응결과
TMSI, NaI
 TMSI 당량 TMSI 0.1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 10.8%
TMSI 0.3 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 20.2%
TMSI 0.5 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 31.2%
TMSI 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 63.1%
TMSI 2 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 62.8%
NaI 당량 NaI 0.1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 10.2%
NaI 0.3 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 11.2%
NaI 0.5 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 10.9%
NaI 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 12.8%
NaI 2 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 11.4%
반응 온도 TMSI 1 당량, DMP 2 당량 80℃ 14h P-NAHS-Oet 22.2%
TMSI 1 당량, DMP 2 당량 100℃ 14h P-NAHS-Oet 43.8%
TMSI 1 당량, DMP 2 당량 120℃ 14h P-NAHS-Oet 52.9%
TMSI 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 63.1%
TMSI 1 당량, DMP 2 당량 160℃ 14h P-NAHS-Oet 61.2%
할로겐화제 주요 변수 반응조건 반응결과
TMSBr
 TMSBr당량 TMSBr0.1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 7.7%
TMSBr 0.3 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 16.1%
TMSBr 0.5 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 25.2%
TMSBr 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 44.3%
TMSBr 2 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 47.8%
반응 온도 TMSBr 1 당량, DMP 2 당량 80℃ 14h P-NAHS-Oet 22.2%
TMSBr 1 당량, DMP 2 당량 100℃ 14h P-NAHS-Oet 28.8%
TMSBr 1 당량, DMP 2 당량 120℃ 14h P-NAHS-Oet 35.9%
TMSBr 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 44.3%
TMSBr 1 당량, DMP 2 당량 160℃ 14h P-NAHS-Oet 40.5%
할로겐화제 주요 변수 반응조건 반응결과
TMSCl
 TMSCl당량 TMSCl 0.1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 5.2%
TMSCl 0.3 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 13.2%
TMSCl 0.5 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 21.2%
TMSCl 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 30.1%
TMSCl 2 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 31.8%
반응 온도 TMSCl 1 당량, DMP 2 당량 80℃ 14h P-NAHS-Oet 4.2%
TMSCl 1 당량, DMP 2 당량 100℃ 14h P-NAHS-Oet 10.5%
TMSCl 1 당량, DMP 2 당량 120℃ 14h P-NAHS-Oet 15.9%
TMSCl 1 당량, DMP 2 당량 140℃ 14h P-NAHS-Oet 26.1%
TMSCl 1 당량, DMP 2 당량 160℃ 14h P-NAHS-Oet 31.8%
(TMSI: Trimethylsilyl iodide, TMSBr: Trimethylsilyl bromide, TMSCl: Trimethylsilyl chloride, P-NAHS-Oet: Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate) 상기 표 10 내지 12에서 보여지는 바와 같이, 할로겐화제로서 TMSI, TMSBr, TMSCl과 같은 트리메틸실릴할라이드, 또는 NaI를 사용하여 화학식 1 의 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조할 수 있고, 0.5 당량 이상의 트리메틸실릴할라이드를 사용하면 수율이 더욱 증가하였다. 반응 온도는 상승할수록 수율이 더욱 증가하였고, 특히 100℃ 이상인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 이 수득되었다.
트리메틸실릴할라이드 중 TMSI가 가장 반응성이 높고, TMSBr, TMSCl의 순서로 반응성은 다소 낮아지는 경향을 보였으나, 이들 모두로부터 Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 를 수득할 수 있었다.
실험예 5: 제2 중간체 화합물에서 L-글루포시네이트 반응 조건
화학식 2로 표시되는 제2 중간체 화합물에의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제2 중간체 화합물 화합물로서 Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate를 사용하여 실시예 1(단계 1-3)의 제조방법과 동일한 방법으로 L-글루포시네이트를 수득하되, 사용된 산, 반응온도 및 반응시간은 각각 하기 표 13에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과를 표 13에 나타내었다.
주요 변수 반응조건 반응결과
반응시간 6N HCl , 120℃ L-GluF 81%
6N HCl , 120℃ L-GluF 88%
6N HC, 120℃ L-GluF 100%
6N HCl , 120℃ L-GluF 100%
상기 표 13에서 보여지는 바와 같이, 산으로서 6N의 염산을 사용하여 120℃에서 사용하여 화학식 2 로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조할 수 있고, 반응시간이 늘어나는 경우 수율이 더욱 증가하는 경향을 보였다. 또한, 15시간 이상으로 반응시키는 경우 반응 온도가 상승할수록 수율이 더욱 증가하는 것을 확인하였다.

Claims (20)

  1. L-락톤 유도체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계); 및 상기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 3의 L-글루포시네이트를 준비하는 단계(b 단계)를 포함하되,
    상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 1종 이상의 R2-OH 및 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a-1 단계)를 포함하는,
    L-글루포시네이트 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112020083987214-pat00031

    <화학식 2>
    Figure 112020083987214-pat00032

    <화학식 3>
    Figure 112020083987214-pat00033

    <화학식 5>
    Figure 112020083987214-pat00034


    상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이고,
    R5는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이고,
    상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1 항에 있어서, 상기 R1은 아세틸, 또는 석시닐인, L-글루포시네이트 제조 방법.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, L-글루포시네이트 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, L-글루포시네이트 제조 방법.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 전구체를 포함하는 발효액으로부터 준비되는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화제는 HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리메틸실릴할라이드(TriMethylSilyl halide), 소듐 아이오다이드(NaI), 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 및 BBr3 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R2-OH는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올 헥산올, 벤질 알코올, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R2-OH의 함량은 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량인 것인, L-글루포시네이트 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화제의 함량은 상기 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 10 당량인 것인, L-글루포시네이트 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은 디에틸메틸포스포나이트(diethylmethylphosphinate, DMP) 에틸메틸포스포나이트(ethylmethylphosphinate, EMP) 및 부틸메틸포스포나이트(butylmethylphosphinate, BMP)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물의 함량은 화학식 1의 화합물 또는 화학식 4의 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 10 당량인 것인인, L-글루포시네이트 제조 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 a-1 단계는 80 내지 180℃의 온도에서 0.1 내지 20 시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  17. 제1 항에 있어서, 상기 b 단계는 상기 화학식 2의 화합물을 산 촉매 하에서 가수분해 시켜 수행되는 것인, L-글루포시네이트 제조방법.
  18. 제17 항에 있어서, 상기 산 촉매는 아세트산, HCl, H2SO4 및 KF-Al2O3로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  19. 제1 항에 있어서, 상기 b 단계는 20 내지 150℃ 의 온도에서 0.1 내지 30 시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 제조 방법.
  20. 제1 항에 있어서, 상기 L-글루포시네이트는 L-글루포시네이트의 염산염, L-글루포시네이트의 황산염, L-글루포시네이트의 탄산염, L-글루포시네이트의 나트륨염 및 L-글루포시네이트의 암모늄염 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는, L-글루포시네이트 제조 방법.
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