KR20200087669A - L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법 - Google Patents

L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200087669A
KR20200087669A KR1020190157652A KR20190157652A KR20200087669A KR 20200087669 A KR20200087669 A KR 20200087669A KR 1020190157652 A KR1020190157652 A KR 1020190157652A KR 20190157652 A KR20190157652 A KR 20190157652A KR 20200087669 A KR20200087669 A KR 20200087669A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
formula
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020190157652A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102183111B1 (ko
Inventor
전진우
김현진
문준옥
오린석
이주영
이창석
Original Assignee
씨제이제일제당 (주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨제이제일제당 (주) filed Critical 씨제이제일제당 (주)
Publication of KR20200087669A publication Critical patent/KR20200087669A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102183111B1 publication Critical patent/KR102183111B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/08—Halides
    • B01J27/10—Chlorides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/24—Nitrogen compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트의 중간체 또는 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 화학식 1의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법 또는 L-글루포시네이트의 제조방법을 제공한다.

Description

L-글루포시네이트 중간체 및 L-글루포시네이트 제조 방법{Preparation method of intermediate for L-Glufosinate and L-Glufosinate}
L-글루포시네이트 중간체 제조 방법에 관한 것이다.
글루포시네이트는 광범위한 침투성을 갖는 제초제로 널리 사용되었으며 글루포시네이트의 침투성 제초제 특성은 글루포시네이트의 L-이성질체(isomer)에 의한 효과인 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 글루포시네이트의 L-이성질체를 제조하는 다양한 방법이 연구되었다. 예를 들어, D-이성질체 및 L-이성질체의 라세믹 혼합물로부터 L-이성질체를 선택적으로 분리하여 글루포시네이트의 L-이성질체를 제조하는 방법이 사용되었다. 이러한 방법은 L-이성질체의 수율이 절반 이하로 감소되며 불필요한 D-이성질체가 과량의 부산물로 생성되고, L-이성질체의 분리를 위하여 분리제(resolving agent), 분리 장치(resolving device) 등이 요구되므로 공정이 복잡하다는 문제가 있다.
따라서, 높은 광학 순도의 글루포시네이트의 L-이성질체를 간단하게 높은 수율로 제조하는 방법이 요구된다.
본 출원의 한 측면은 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트의 제조를 위한 글루포시네이트 중간체 및 L-글루포시네이트를 간단하고 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라, L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트의 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법이 제공된다.
<화학식 1>
Figure pat00001
<화학식 2>
Figure pat00002
상기 식들에서,
R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
X는 할로겐이며,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
또 다른 측면에 따라, L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 제조방법이 제공된다.
일 구현예에 따르면 본원발명은 L-호모세린 유도체를 출발 물질로 사용하며, 새로운 중간체 화합물을 포함하는 합성 경로를 가짐에 의하여 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트의 간단한 제조가 가능하다.
또한, L-호모세린 유도체를 출발물질로 사용하여, 별도의 보호기를 도입할 필요 없이, L-호모세린 유도체 중의 말단기가 아민기로 이동하여 아민 보호기를 포함하는 중간체 화합물을 준비할 수 있게 되므로, 별도의 보호기 도입을 위한 추가의 화합물 투입이 필요하지 않다. 따라서, 공정이 간단하며 부산물 생성을 저감시킬 수 있다.
이하, 일구현예에 따른 L-글루포시네이트 중간체 또는 L-글루포시네이트 제조 방법에 대하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
이하에서 설명되는 본 출원의 창의적 사상(inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고, 상세한 설명에 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 출원의 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 출원의 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 제1, 제2, 제3, 제4 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 구성 요소들은 이러한 용어들에 의하여 한정되어서는 안 된다. 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
본 명세서에서 용어 'L-글루포시네이트'는 글루포시네이트의 L-이성질체이다. 본 명세서에서 용어 'D-글루포시네이트'는 글루포시네이트의 D-이성질체이다.
본 명세서에서 용어 '거울상 초과량(%enantiomeric excess: %ee)'은 샘플의 거울상체 순도, 즉 샘플 내 다른 거울상체를 초과하는 하나의 거울상체의 백분율을 의미한다. 예를 들어, L-글루포시네이트의 거울상 초과량은 글루포시네이트 내에서 D-글루포시네이트를 초과하는 L-글루포시네이트의 백분율이다. 예를 들어, L-글루포시네이트의 거울상 초과량은 하기 수학식 1로 표시된다.
<수학식 1>
L-글루포시네이트의 거울상 초과량 = [(L-글루포시네이트의 함량 - D-글루포시네이트의 함량) / (L-글루포시네이트의 함량 + D-글루포시네이트의 함량)] Х 100
본원발명의 L-글루포시네이트 중간체의 제조 방법은, L-호모세린 유도체를 출발물질로 할 수 있다. 즉, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00003
<화학식 2>
Figure pat00004
상기 식들에서,
R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
X는 할로겐이며,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 화학식 1의 화합물을 제1 염기 촉매와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 준비하는 단계(b 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pat00005
상기 화학식 3에서 R1은 전술한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물과 제1 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(c 단계)를 포함할 수 있다.
<화학식 4>
Figure pat00006
상기 화학식 3에서 R1은 전술한 바와 같다.
이어서, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 c 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(d 단계)를 포함할 수 있다.
본원발명에 따르면, L-호모세린 유도체를 출발물질로 사용하며, 아민 보호기를 포함하는 중간체 화합물, 락톤 고리를 가지는 중간체 화합물 및 할로겐화 화합물인 중간체 화합물을 수득하는 합성 경로를 거침에 의하여 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 간단하게 높은 수율로 제조하는 것이 가능하다.
보다 구체적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체와 제1 염기 촉매를 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체에서 R1으로 표시되는 Ra(C=O)- 작용기가 제1 염기 촉매 하에서 작용기 이동(transfer) 반응에 의하여 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물에서 질소에 결합될 수 있다. 따라서, 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물에서 R1이 아민의 보호기(protecting group)로 작용할 수 있어 별도의 보호기 도입을 위한 추가의 화합물 투입이 필요하지 않아 공정이 간단하고 경제적이다. 또한, 부산물 생성을 저감시킬 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00007
<화학식 3>
Figure pat00008
화학식 1로 표시되는 L-호모세린계 화합물 및 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다. 화학식 1로 표시되는 L-호모세린계 화합물, 및 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체는, 예를 들어 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액으로부터 준비될 수 있다. 따라서, 발효 과정에서 생성되는 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체를 사용하여 L-글루포시네이트의 효율적인 제조가 가능하다.
본 출원에서 용어, 'L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액' 은 발효과정으로부터 생성된 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액일 수 있다. 발효액은 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 수득한 발효액일 수 있으며, 또는 미생물을 배양하여 수득한 발효액을 효소 전환하여 수득한 발효액일 수 있다. 예를 들어, L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액은, 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 L-호모세린 유도체를 직접 생산한 발효액, 또는 당을 포함하는 배지에서 미생물을 배양하여 생산한 아미노산을 효소전환하여 수득한 L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액일 수 있다. L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액의 제조에 사용되는 미생물의 종류는 특별히 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 L-호모세린 유도체를 직접발효생산 또는 효소전환하여 생산할 수 있는 미생물이라면 모두 가능하다.
L-호모세린 유도체는 예를 들어 O-아세틸-L-호모세린, O-석시닐 L-호모세린이나 반드시 이들로 한정하지 않으며 발효 과정에서 얻어지며 당해 기술분야에서 L-호모세린의 말단 산소에 치환기가 연결된 유도체라면 모두 가능하다.
L-호모세린 유도체를 포함하는 발효액은 예를 들어, KR 10-2014-0116010의 실시예 2에 개시된 O-숙시닐-L-호모세린 생산 균주인 CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (수탁 번호: KCCM-10872) 또는 O-아세틸-L-호모세린 생산 균주인 CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (수탁번호 : KCCM-10873)를 포함하는 배지를 발효시켜 얻어지는 발효액일 수 있다.
제1 염기 촉매는 예를 들어, NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KO C(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 트리(C1-C4알킬)아민, 피리딘, 및 n-부틸리튬 중에서 선택된 하나 이상이나, 제1 염기 촉매가 반드시 이들로 한정되지 않을 수 있다. 제1 염기 촉매는 특히 수산화나트륨일 수 있다.
제1 염기 촉매의 함량은 예를 들어 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제1 염기 촉매의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미할 수 있고 제1 염기 촉매의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다. 유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않을 수 있다.
제1 염기 촉매를 사용하며 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 9 내지 14, 10 내지 14, 또는 12 내지 14일 수 있다. 즉, 제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응 용액은 pH 9 내지 14의 염기성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 작용기 이동(transfer) 반응은 예를 들어 20 내지 150℃, 20 내지 100℃, 20 내지 90℃, 30 내지 70℃ 또는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 작용기 이동(transfer) 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 0.1 내지 15 시간, 0.5 내지 10 시간, 1 내지 9 시간, 2 내지 8 시간, 3 내지 7 시간, 또는 4 내지 6 시간 동안 수행될 수 있다. 작용기 이동(transfer) 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제1 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제1 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제1 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제1 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
다음으로, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물과 제1 산 촉매를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 즉, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제1 산 촉매를 사용하여 락톤화시켜 하기 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물이 제1 산 촉매에 의하여 락톤 고리를 형성할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pat00009
<화학식 4>
Figure pat00010
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물 및 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다. 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체및 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
제1 산 촉매는 예를 들어, CH3COOH, HCl, H2SO4, HBr 및 HI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
제1 산 촉매의 함량은 사용되는 산의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물 1당량에 대하여 0.1 당량 내지 100 당량의 제1 산 촉매를 사용할 수 있고, 구체적으로, 염산 또는 황산의 경우, 0.1 내지 2 당량, 0.3 내지 1.8 당량, 또는 0.5 내지 1.5 당량, 아세트산의 경우, 10 당량 이상, 20 당량 이상, 10 당량 내지 50 당량 또는 20 당량 내지 40 당량일 수 있다. 제1 산 촉매의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제1 산 촉매의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않을 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 예를 들어 20 내지 150℃, 20 내지 100℃, 30 내지 90℃, 40 내지 80℃ 또는 50 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 특히 40 ℃ 이상, 예를 들어 40 내지 80 ℃일 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계는 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 0.1 내지 15 시간, 0.1 내지 10 시간, 0.1 내지 6 시간, 0.5 내지 5 시간, 1 내지 4 시간, 또는 2 내지 4 시간 동안 수행될 수 있다. 락톤 형성 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제2 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제2 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
이어서, 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 제1 중간체 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH 화합물과 할로겐화 반응(halogenation)/개환(ring-opening reaction) 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 할로겐화 화합물이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물이 할로겐화제의 할로겐과 반응하여 할로겐화/개환반응이 진행된 후 R2-OH 화합물의 R2- 작용기와 치환 반응이 진행되어 제3 중간체 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 4>
Figure pat00011
<화학식 2>
Figure pat00012
할로겐화제는 예를 들어, HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란과 염화팔라듐 및 메틸 아이오다이드의 조합((C2H5)3SiH)+PdCl2+CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4 및 KBr의 조합(H2SO4+KBr), P와 Cl2의 조합(P+Cl2), P와 Br2의 조합(P+Br2), P와 I2의 조합(P+I2), TiCl4, ZnCl2, 및 BBr3 중에서 선택되는 하나 이상 일 수 있다. 할로겐화제는 특히 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), SOCl2 등일 수 있다.
할로겐화제의 함량은 예를 들어 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량, 1 내지 5 당량, 1 내지 4 당량, 1 내지 3 당량, 1 내지 2 당량, 1 내지 1.5 당량, 0.1 내지 1.3 당량, 또는 1 내지 1.1 당량일 수 있다.
1종 이상의 R2-OH 화합물이 제3 중간체 화합물을 형성하는 반응에 사용될 수 있다. 복수의 R2-OH 화합물을 사용하는 경우 각각의 R2-OH 화합물은 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R2-OH 화합물은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 벤질알콜, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.　 R2-OH 화합물을 전술한 물질들을 선택함으로 인하여, 제1 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 수득할 수 있다.
R2-OH 화합물의 함량은 예를 들어, 제2 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량, 1 내지 40 당량, 2 내지 20 당량 또는 3 내지 10 당량일 수 있다.
제2 중간체로부터 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응/개환 반응은 예를 들어 20 내지 100℃, 25 내지 90℃ 또는 40 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응/개환 반응은 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 30 시간, 5 내지 30 시간, 10 내지 30 시간, 15 내지 25 시간, 17 내지 23 시간, 또는 18 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 할로겐화 반응 및 치환 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제3 중간체 화합물, 즉 할로겐화 화합물을 준비할 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제3 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제3 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(c-1단계)를 포함할 수 있다. 즉, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물을 할로겐화제(halogenation agent), 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다.예를 들어, 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체가 할로겐화제의 할로겐과 반응하여 할로겐화 반응이 진행된 후 1종 이상의 R2-OH의 R2- 작용기와 치환 반응이 진행되어 제3 중간체 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 3>
Figure pat00013
<화학식 2>
Figure pat00014
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물 및 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기일 수 있다. 구체적으로 R1은 아세틸, 또는 석시닐일 수 있다.
또한, R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기일 수 있다. 구체적으로 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있다. 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물, 및 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
할로겐화제는 예를 들어, HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란과 염화팔라듐 및 메틸 아이오다이드의 조합((C2H5)3SiH)+PdCl2+CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4 및 KBr의 조합(H2SO4+KBr), P와 Cl2의 조합(P+Cl2), P와 Br2의 조합(P+Br2), P와 I2의 조합(P+I2), TiCl4, ZnCl2, 및 BBr3 중에서 선택되는 하나 이상 일 수 있다. 할로겐화제는 특히 HCl, 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), SOCl2 등일 수 있다.
할로겐화제의 함량은 예를 들어 화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량, 1 내지 5 당량, 1 내지 4 당량, 1 내지 3 당량, 1 내지 2 당량, 1 내지 1.5 당량, 0.1 내지 1.3 당량, 또는 1 내지 1.1 당량일 수 있다.
1종 이상의 R2-OH 화합물이 제3 중간체 화합물을 형성하는 반응에 사용될 수 있다. 복수의 R2-OH 화합물을 사용하는 경우 각각의 R2-OH 화합물은 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R2-OH 화합물은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 벤질알콜, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.　 R2-OH 화합물을 상기한 물질들을 선택함으로 인하여, 제1 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물을 더욱 높은 수율로 수득할 수 있다. R2-OH 화합물의 함량은 예를 들어, 제1 중간체 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 40 당량, 2 내지 20 당량 또는 3 내지 10 당량일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않는다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 할로겐화 반응은 예를 들어 20 내지 120℃, 20 내지 80℃, 30 내지 70℃ 또는 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제3 중간체 화합물을 준비하는 단계는 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 30 시간, 5 내지 30 시간, 10 내지 30 시간, 15 내지 25 시간, 17 내지 23 시간, 또는 18 내지 20 시간 동안 수행될 수 있다. 할로겐화 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제3 중간체 화합물, 즉 할로겐화 화합물을 준비할 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제3 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제3 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제3 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
즉, L-호모세린 유도체인 화학식 1의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물의 준비 단계를 포함하지 않고 화학식 2의 L-글루포시네이트 중간체를 제조할 수 있다. 이에 따라, 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트 중간체의 제조 공정을 간소화 할 수 있다.
또 다른 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)는 상기 화학식 1의 화합물 및 제2 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(b-1 단계)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체와 제2 산 촉매를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 즉, 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체를 제2 산 촉매를 사용하여 락톤화시켜 하기 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물이 얻어질 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00015
<화학식 4>
Figure pat00016
제2 산 촉매는 예를 들어, 아세트산, 포름산, 부틸산, 펜탄산 및 프로피온산중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 제2 산 촉매는 특히, 아세트산일 수 있다.
상기 제2 산 촉매의 함량은 상기 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체 1 당량에 대하여 0.1 내지 20 당량 또는 0.4 내지 19 당량일 수 있다.
제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 락톤 형성 반응은 예를 들어 20 내지 100℃, 40 내지 980℃, 60 내지 95℃ 또는 70 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 특히 70 ℃ 이상, 예를 들어 70 내지 90 ℃일 수 있다. 제2 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 락톤 형성 반응은 예를 들어 1 내지 20 시간, 2 내지 18 시간, 4 내지 17 시간, 또는 6 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다. 락톤 형성 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제2 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
이어서, 준비된 제2 중간체로부터 할로겐화제(halogenations agent) 및 1종 이상의 R2-OH 와 반응시켜 제3 중간체 화합물을 준비할 수 있다. 할로겐화제, R2-OH 에 관해서는 전술한 바와 같다.
즉, L-호모세린 유도체인 화학식 1의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 3의 화합물 준비 단계를 포함하지 않고 화학식 4의 화합물 준비 후 화학식 2의 L-글루포시네이트 중간체를 제조할 수 있다. 이에 따라, 높은 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트 중간체의 제조 공정을 간소화 할 수 있다. 또한, 별도의 보호기를 도입할 필요 없이, L-호모세린 유도체 중의 말단기가 아민기로 이동하여 아민 보호기를 포함하는 중간체 화합물을 준비할 수 있게 되므로, 별도의 보호기 도입을 위한 추가의 화합물 투입이 필요하지 않을 수 있다.
본원발명의 L-글루포시네이트의 제조방법은, L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00017
<화학식 2>
Figure pat00018
상기 화학식 1의 화합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계는 상술한 L-글루포시네이트 중간체의 제조방법에 대한 사항을 그대로 적용할 수 있다.
필요에 따라 상기 L-글루포시네이트를 제조하는 방법은 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이하에서, 상술한 화학식 2의 제3 중간체 화합물로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법을 설명한다.
상술한 중간체 화합물을 사용함에 의하여 L-글루포시네이트의 높은 수율로의 간단한 제조가 가능하다. 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시키거나, 또는 제2 중간체 화합물을 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
<화학식 4>
Figure pat00019
<화학식 5>
Figure pat00020
<화학식 6>
Figure pat00021
상기 식 중 R1은 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
R2 는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기이며,
R5는 R3 또는 R4이고,
X는 할로겐이며,
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물, 화학식 5로 표시되는 인계화합물, 및 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐이며, R2 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있고, R3 및 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물, 화학식 5으로 표시되는 인계 화합물 및 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 5로 표시되는 인계화합물은 특히, 알킬메틸포스포나이트(alkylmethylphosphonite), 예를 들어 디에틸메틸포스포나이트(diethylmethylphosphonite, DMP) 또는 에틸메틸포스포나이트(ethylmethylphosphonite, EMP), 또는 부틸메틸포스포나이트(butylmethylphosphonite, BMP)일 수 있다.
화학식 5로 표시되는 인계화합물은 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물 1당량에 대해 0.5 내지 10 당량, 0.7 내지 8 당량, 0.9 내지 7 당량, 또는 1 내지 6 당량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 따라, 제3 중간체 화합물을 인계 화합물과 반응시키거나, 또는 제2 중간체 화합물을 화학식 5로 표시되는 인계 화합물과 반응시켜 제4 중간체 화합물을 준비하는 과정에서 제3 산이 사용될 수 있다.
제3 산은 예를 들어 루이스산(Lewis acid)이며, 루이스산은 예를 들어 KF+Al2O3, ZnCl2 LiBr, ZnBr2, BF3-Et2O(diehtylether), COCl2, MgBr2, Bu3P, Sc(OTf)3(OTf=trifluoromethanesulfonate), Sc(NTf2)3(Scandium(III) trifluoromethanesulfonimide), TiCl3-2AgClO4, TiCl3(OTf), Sn(OTf)2, TMSOTf(TriMethylSilyl trifluoromethanesulfonate), La(OTf)3, Cu(OTf)2, 및 TaCl5중에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 특히 KF+Al2O3일 수 있다.
제3 산의 함량은 예를 들어 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제3 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제3 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다. 제3 산을 사용함에 의하여 제4 중간체 화합물을 더욱 향상된 수율로 얻을 수 있다.
일 실시예에 따라, 위 반응에서 제3 산은 첨가되지 않을 수 있다. 제3 산이 첨가되지 않는 경우에는 반응 시간이 증가하고 반응 온도가 증가할 수 있다. 예를 들어, 제3 산을 사용하지 않는 경우 반응 온도가 120 내지 180℃에서 1 내지 20 시간동안 수행되는 것일 수 있다.
반응 온도는 예를 들어 80 내지 180℃, 80 내지 160℃, 90 내지 160℃, 90 내지 150℃, 100 내지 160℃, 100 내지 150℃, 100 내지 140℃, 110 내지 160℃, 110 내지 150℃, 110 내지 160℃, 110 내지 140℃, 120 내지 160℃, 120 내지 150℃, 또는 120 내지 140℃일 수 있다. 한편, 산이 첨가되는 경우 반응 온도는 예를 들어 80 내지 160℃일 수 있고, 산이 첨가되지 않는 경우에는 반응 시간이 증가하고 반응 온도가 증가할 수 있다. 예를 들어, 산을 사용하지 않는 경우 반응 온도가 120 내지 180℃일 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 18 시간, 5 내지 15 시간, 6 내지 14시간, 8 내지 14 시간, 10 내지 14 시간, 또는 11 내지 13 시간 동안 수행될 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다.
유기 용매는 예를 들어 알코올, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등일 수 있다. 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등이나 이들로 한정되지 않을 수 있다. 제3 산을 사용하며 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 1 내지 3일 수 있다. 즉, 제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응 용액은 pH 1 내지 3의 산성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 제4 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응(reaction)은 예를 들어 80 내지 160℃, 90 내지 160℃, 90 내지 150℃, 100 내지 160℃, 100 내지 150℃, 100 내지 140℃, 110 내지 160℃, 110 내지 150℃, 110 내지 160℃, 110 내지 140℃, 120 내지 160℃, 120 내지 150℃, 또는 120 내지 140℃의 온도에서 수행될 수 있다. 제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서 반응은 예를 들어 0.1 내지 20 시간, 1 내지 18 시간, 5 내지 15 시간, 6 내지 14시간, 8 내지 14 시간, 10 내지 14 시간, 또는 11 내지 13 시간 동안 수행될 수 있다. 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 제4 중간체 화합물을 준비할 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, 제4 중간체 화합물의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제4 중간체 화합물을 준비하는 단계에서, L-폼을 가지는 제4 중간체 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다.
마지막으로, 제4 중간체 화합물을 제4 산 촉매 하에서 가수분해 시켜 화학식 7로 표시되는 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다. 즉, 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물을 제4 산 촉매 하에서 가수분해(hydrolysis)에 의하여 말단 작용기들을 제거함에 의하여 화학식 7로 표시되는 L-글루포시네이트가 얻어질 수 있다.
<화학식 6>
Figure pat00022
<화학식 7>
Figure pat00023
화학식 6로 표시되는 제4 중간체 화합물에서, 예를 들어 R1은 아세틸, 또는 석시닐이며, R2 은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐, 나프틸, -Si(CH3)(tert-butyl)2, -Si(C6H5)2(tert-butyl), -Si(iso-propyl)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, 또는 -Si(tert-butyl)3 일 수 있으며, R5는 상기 R3 또는 R4일 수 있다. 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물이 이러한 작용기를 가짐에 의하여 향상된 광학 순도를 가지는 L-글루포시네이트를 더욱 용이하게 제조할 수 있다.
제4 산은 예를 들어, HCl, H2SO4, H2SO4 및 KF 및 Al2O3의 조합(KF+Al2O3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이나, 제4 산이 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 산 촉매로 사용하는 것이라면 모두 가능하다. 제4 산은 특히 염산일 수 있다.
제4 산의 함량은 예를 들어 화학식 6으로 표시되는 제4 중간체 화합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 40 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 20 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부일 수 있다. 제4 산의 함량이 지나치게 낮으면 반응 속도에 미치는 영향이 미미하며, 제4 산의 함량이 지나치게 많으면 부산물이 증가할 수 있다.
L-글루포시네이트를 제조하는 단계는 용매 하에서 수행되거나 용매없이 니트(neat) 조건에서 수행될 수 있다.
제4 산을 사용시 용매가 물인 경우 물을 포함하는 수용액의 pH는 1 내지 3일 수 있다. 즉, L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서 반응 용액은 pH 1 내지 3의 산성 수용액일 수 있다. 반응 용액이 이러한 범위의 pH를 가짐에 의하여 보다 용이하게 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서 가수 분해 반응은 예를 들어 20 내지 150℃, 40 내지 140℃, 60 내지 130℃, 80 내지 120℃ 또는 90 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서 가수 분해 반응은 예를 들어 0.1 내지 30 시간, 1 내지 20 시간, 1 내지 15 시간, 3 내지 13 시간, 4 내지 12 시간, 5 내지 11 시간, 6 내지 10 시간, 7 내지 9 시간, 10 내지 30 시간, 12 내지 24 시간, 15 내지 20 시간, 또는 15 내지 18 시간 동안 수행될 수 있다. 가수 분해 반응이 이러한 온도 범위 및 시간 범위에서 수행됨에 의하여 보다 용이하게 L-글루포시네이트를 준비할 수 있다.
L-글루포시네이트를 제조하는 단계에서, L-글루포시네이트의 수율은 예를 들어 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
제조된 L-글루포시네이트의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 예를 들어 10% ee 이상, 20% ee 이상, 30% ee 이상, 40% ee 이상, 50% ee 이상, 60% ee 이상, 70% ee 이상, 80% ee 이상, 90% ee 이상, 91% ee 이상, 92% ee 이상, 93% ee 이상, 94% ee 이상, 95% ee 이상, 96% ee 이상, 97% ee 이상, 98% ee 이상, 또는 99% ee 이상일 수 있다. L-글루포시네이트가 이러한 향상된 광학 순도를 가짐에 의하여 예를 들어 더욱 향상된 제초제 효과를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어 L-글루포시네이트는 그의 염 형태를 포함할 수 있다. 구체적으로, L-글루포시네이트의 염은 예를 들어 L-글루포시네이트의 염산염, L-글루포시네이트의 황산염, L-글루포시네이트의 탄산염, L-글루포시네이트의 암모늄염 등이나 반드시 이들로 한정되지 않으며 상술한 글루포시네이트 제조 방법에서 얻어지는 L-글루포시네이트의 염이라면 모두 가능하다.
실시예 1: O -아세틸-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트 중간체 제조방법 (락톤 중간체 사용(1))
(1-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure pat00024
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Acetyl-L-Homoserine (III-1)의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
(1-2 단계: N -acetyl-L-Homoserine lactone의 제조)
Figure pat00025
N-Acetyl-L-Homoserine(III-1) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, c-HCl(진한 염산)을 천천히 첨가하여 pH 2의 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃로 승온한 후, 60
Figure pat00026
로 에서 3시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0
Figure pat00027
로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone 0.87g (수율 98%)을 얻었다. N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
(1-3 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 제조)
Figure pat00028
N-acetyl-L-Homoserine lactone 4g (28 mmol)이 에탄올 60mL에 용해된 용액에, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride, 6.6g, 56 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물(brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 Ethyl-2(acetylamino)-4-chlorobutanoate를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetylamino)-4 chlorobutanoate 5.12g (수율 88%)을 얻었다. Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate 의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
(1-4 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4(ethoxymethylphosphinyl)butanoate의 제조)
Figure pat00029
Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate (2.6g, 12.6 mmol), 및 diethyl methylphosphonite (3.4g, 25.2 mmol, 2 equiv.)를 용해시킨 후, 질소를 주입한 뒤 120℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 미반응 diethylmethylphosphonite는 80℃, 1mmHg 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 에틸아세테이트(ethyl acetate):이소프로판올(isopropanol)=4:1부피비) 무색 오일인 Ethyl-2-(acetamino)-4(ethoxymethylphosphinyl)butanoate 2.25g (수율 64%)을 얻었다.
Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3, 121.47 MHz) δ 54.28.
(1-5 단계: L-glufosinate (L-phosphinothricin) hydrochloride의 제조)
Figure pat00030
Ethyl-2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate (V) 2g(7.17 mmol)을 6N HCl 20mL에 용해시킨 후, 밀봉 튜브(Seal tube)에 투입하고, 120℃에서 15시간 교반하였다. 가수분해 반응이 완료된 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloridesalt) 1.49g,(수율 96%; 1-1 내지 1-5 단계 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46 (d, J = 14 Hz, 3H).
실시예 2: O -석시닐-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 사용(2))
(2-1 단계: N -succinyl-L-Homoserine의 제조)
Figure pat00031
O-Succinyl-L-Homoserine(II) (1g, 4.57 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다.
이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃ 로 냉각한 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-succinyl-L-Homoserine 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-succinyl-L-Homoserine의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 13 Hz, H), 2.31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)
이어지는 2-2 단계 내지 2-5 단계에서, N-succinyl-L-Homoserine 을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt) (2-2 단계 내지 2-5단계의 총 수율 51%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46(d, J = 14 Hz,3H).
실시예 3: O -아세틸-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 미사용(1))
(3-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure pat00032
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, 알칼리 촉매로서 NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Acetyl-L-Homoserine 의 구조를 NMR로 확인하였다.
(3-2 단계: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 제조)
Figure pat00033
N-acetyl-L-Homoserine 3.85g (24 mmol)이 에탄올 60mL에 용해된 용액에, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride(SOCl2), 6.6g, 56 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 80℃에서 3시간 교반하였다.
이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물(brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 에틸-2-(아세틸아미노)-4-클로로-부티레이트(Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate)를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 에틸-2-(아세틸아미노)-4-클로로부티레이트(Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate) 5.12g (수율 88%)을 얻었다. Ethyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 3-3 단계 내지 3-4 단계에서, Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)(3-3 단계 내지 3-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
실시예 4: O -아세틸-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 미사용(2))
(4-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure pat00034
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-Acetyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Acetyl-L-Homoserine (III-1)의 구조를 NMR로 확인하였다.
(4-2 단계: Triethylsilyl-2-(acetamino)-4-iodobutanoate의 제조)
Figure pat00035
N-acetyl-L-Homoserine 3.85g (24 mmol)이 에탄올 10mL에 용해된 용액에, 트리에틸실란 (4.9mL, 31 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 동일 온도에서 메틸아이오다이드 (7.9g, 56 mmol) 및 팔라듐클로라이드(100 mg, 0.56 mmol)를 서서히 첨가하여 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 110℃에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후, 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 희석한 후, 소금물 (brine)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 농축하여 Triethylsilyl-2-(acetylamino)-4-iodobutanoate를 포함하는 잔류물을 얻었다.
얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 (이동상(mobile phase), 헥산:에틸아세테이트= 1:1) 무색 오일인 Triethylsilyl-2-(acetylamino) 4-chlorobutanoate 4.16g (수율 44%)을 얻었다.
Triethylsilyl-2-(acetylamino)-4-chlorobutanoate의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 4-3 단계 및 4-4 단계에서, Triethylsilyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt) (4-3 단계 및 4-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
실시예 5: O -석시닐-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조(락톤 중간체 미사용(1))
(5-1 단계: N -Succinyl-L-Homoserine의 제조)
Figure pat00036
O-Succinyl-L-Homoserine (II) (1g, 4.57 mmol)이 물 30mL에 용해된 수용액에, NaOH(40wt% 수용액)를 천천히 첨가하여 pH 9의 반응 용액을 준비하였다. 이어서, 준비된 반응 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 50℃로 승온한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N HCl(aq)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 에탄올을 첨가하며 교반하고, 감압여과하여 흰색 고체상의 N-Succinyl-L-Homoserine (III-1) 0.98g (수율 98%)을 얻었다. N-Succinyl-L-Homoserine 의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 5-2 단계 내지 5-4 단계에서 N-Succinyl-L-Homoserine을 이용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)(5-2 단계 내지 5-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
실시예 6: O -(아세틸)-L-호모세린을 이용한 L-글루포시네이트의 제조
(6-1 단계: N -acetyl-L-Homoserine의 제조)
Figure pat00037
O-Acetyl-L-Homoserine(II) (1g, 6.2 mmol)을 초산 18.2당량에 해당하는 양에 (6.77g,112.8mmol) 천천히 첨가하여 pH 1의 반응 용액을 준비하였다. 준비된 반응 용액을 90℃에서 6시간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60℃로 냉각한 후, 3시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액에 1N NaOH(aq)를 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 농축액을 준비하였다. 준비된 농축액을 0℃로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하며 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone 0.8g (수율 90%)을 얻었다. N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 구조를 NMR로 확인하였다.
이어지는 6-2 단계 내지 6-4 단계에서, N-acetyl-L-Homoserine lactone 을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색 L-글루포시네이트 염산염 (L-Glufosinate hydrochloride salt)(6-2 단계 내지 6-4 단계의 총수율 61%)를 수득하였다. L-글루포시네이트 염산염의 구조를 NMR로 확인하였다.
비교예 1: 라세믹(racemic) 글루포시네이트의 제조
USP 6,359,162의 실시예 1에 개시된 방법에 따라 글루포시네이트를 제조하였다. 제조된 글루포시네이트는 라세믹 혼합물(racemic mixture)이었다.
비교예 2: 호모세린락톤에 보호기를 도입하는 L-글루포시네이트 제조방법과의 비교
하기 반응식 1에 따라 L-글루포시네이트를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure pat00038
각 반응 단계의 반응 조건 및 반응 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
반응구간 반응경로 반응조건 반응결과
step 1 OAH to HSL HCl 6eq, 60℃ HSL 95%
HCl 7eq, 60℃ HSL 96%
HCl 8eq, 60℃ HSL 97%
step 2 HSL to NecHSL Ethylchloroformate 1.2eq, pH 5 NecHSL 95%
Ethylchloroformate 1.2eq, pH 3 NecHSL 90%
Ethylchloroformate 1.2eq, pH 1.5 NecHSL 54%
step 3 NecHSL to Cl-NecHS-OEt SOCl2 2eq, EtOH 40eq, 50℃ 16h Cl-NecHS-Oet 33%
SOCl2 2eq, EtOH 40eq, 50℃ 5h Cl-NecHS-Oet 26.9%
SOCl2 2eq, EtOH 10eq, 상온 3h Cl-NecHS-Oet 72.3%
SOCl2 2eq, EtOH 3.7eq, 상온 3h Cl-NecHS-Oet 85.4%
SOCl2 2eq, EtOH 3.7eq, 60℃ 3h Cl-NecHS-Oet 98.7%
step 4 & 5 Cl-NecHS-OEt to L-GluF DMP 2eq 150℃ 16h / 6N HCl 20배수, 120℃ 14h GluF 66.02%
DMP 2eq 140℃ 16h / 6N HCl 20배수, 120℃ 14h GluF 73.4%
DMP 2eq 120℃ 14h / 6N HCl 20배수, 120℃ 14h GluF 61.7%
(OAHS: O-Acetylhomoserine, HSL: Homoserine lactone, NecHSL: N-ethoxycarbonylhomoserine lactone, Cl-NecHSL-OEt: Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-chlorobutanoate, P-NecHSL-OEt: Ethyl-2-(ethoxycarbonylamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanoate)표 1에서 보여지는 바와 같이, L-호모세린 유도체로부터 락톤 화합물을 제조함에 있어 염산을 사용하는 경우에는 화학식 3의 제2 중간체 화합물이 아닌 상기 반응식 1에서 보여지는 호모세린락톤이 수득된다. 상기 호모세린락톤을 수득하여 에톡시카르보닐기로 호모세린락톤중의 아민기를 보호한 후, 이를 할로겐화제로 할로겐화하고, 인계화합물과 결합시킨 후 가수분해하여 L-글루포시네이트를 제조하면, L-글루포시네이트가 낮은 수율로 수득됨을 확인할 수 있었다.
실험예 1: 거울상 초과량(enantiomeric excess, % ee) 측정
실시예 1 내지 6 및 비교예 1에서 합성된 L-글루포시네이트의 거울상 초과량을 카이랄 HPLC를 사용하여 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
카이랄 HPLC 분석은 J. Chromatogr. 368, 413 (1986)에 개시된 방법을 참조하여 수행하였다.
거울상 초과량(% ee)은 Sumichiral OA6100 (4.6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4.6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4.6 X 150 mm), 또는 Chiralpak zwix (4.0 X 150 mm) 카이랄 컬럼을 사용하여 결정하였다. 이동상(mobile phase)은 메탄올 0~30%, 아세토니트릴 0~70%, 및 증류수 0~70%의 공용매(co-solvent) 또는 2mM 황산구리(copper sulfate) 수용액을 사하였고 매 흐름 속도는 1.0 mL/min, 시료 주입량은 10 μL, UV 검출파장은 200nm 내지 280nm이었다.
거울상 초과량 [%ee]
실시예 1 94
실시예 2 94
실시예 3 94
실시예 4 94
실시예 5 94
실시예 6 94
비교예 1 1 미만
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1 내지 6에서 제조된 글루포시네이트는 비교예 1에서 제조된 글루포시네이트에 비하여 L-글루포시네이트의 거울상 초과량이 현저히 향상되었다. 따라서, 본원발명의 중간체 화합물을 포함하는 제조방법에 의하여 고수율 및 고순도의 L-글루포시네이트를 간단하게 제조하는 것이 가능하다.
실험예 2: L-호모세린 유도체로부터 제1 중간체 화합물 준비시의 pH 조건 검토
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물의 pH에 따른 수득 양상을 확인하였다. L-호모세린 유도체로서 O-Acetyl-L-homoserine을 출발 물질로 사용하여 실시예 1(단계 1-1)의 제조방법과 동일한 방법으로 제1 중간체 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine을 수득하되, 다만 반응시의 pH를 각각 8.2, 9.2, 10.2, 12.7 및 13.4로 달리하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
반응조건 반응결과
8.2 NAHS 12.2% / OAHS 87.8%
9.2 NAHS 50.8% / OAHS 49.2%
10.2 NAHS 93.9% / OAHS 6.1%
12.7 NAHS 100% / 0AHS 0%
13.4 NAHS 100% / 0AHS 0%
(OAHS: O-Acetyl-L-Homoserine, NAHS: N-Acetyl-L-Homoserine)상기 표 3에서 보여지는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물을 제조하는 경우, pH가 상승함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine의 수율이 증가하였고, 특히 pH가 9 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine이 수득되었다.
실험예 3: 제1 중간체 화합물로부터 제2 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제1 중간체 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine을 사용하여 실시예 1(단계 1-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제2 중간체 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 수득하되, 다만 반응시의 산의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 3 내지 5에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과는 표 4 내지 표 6에 나타내었다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
아세트산 아세트산 당량 1.3 당량 NAHSL 37.4% / NAHS 58.3%
2.6 당량 NAHSL 72.1% / NAHS 24.5%
7.8 당량 NAHSL 93.1% / NAHS 3.0%
13 당량 NAHSL 95.0% / NAHS 1.1%
18.2 당량 NAHSL 96.0% / NAHS 1.1%
반응 온도 25℃ NAHSL 23.1% / NAHS 71.3%
40℃ NAHSL 63.1% / NAHS 30.3%
60℃ NAHSL 93.1% / NAHS 3.0%
70℃ NAHSL 93.7% / NAHS 2.7%
100℃ NAHSL 92.2% / NAHS 1.2%
(NAHS: N-Acetyl-L-Homoserine, NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone)상기 표 4에서 보여지는 바와 같이, 아세트산을 사용하여 화학식 3으로 표시되는 제 1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 아세트산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였고, 특히 아세트산의 당량이 2.6 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
염산 염산 당량 0.5 당량 NAHSL 16.4% / NAHS 80.7%
0.75 당량 NAHSL 16.7% / NAHS 81.7%
1.0 당량 NAHSL 72.7% / NAHS 22.4%
1.25 당량 NAHSL 65.5% / NAHS 17.5%
1.5 당량 NAHSL 43.8% / NAHS 9.9%
상기 표 5에서 보여지는 바와 같이, 염산을 사용하여 화학식 3으로 표시되는 제 1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 염산 당량이 1.0까지 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였으며, 1.25당량 이상의 염산을 적용할 경우 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 점차 감소하였다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
황산 황산 당량 0.5 당량 NAHSL 54.2% / NAHS 44.4%
1.0 당량 NAHSL 61.4% / NAHS 14.9%
1.5 당량 NAHSL 38.9% / NAHS 8.2%
2.0 당량 NAHSL 23.0% / NAHS 4.4%
상기 표 6에서 보여지는 바와 같이, 황산을 사용하여 화학식 3으로 표시되는 제 1 중간체 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 황산 당량이 1.0까지 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였으며, 1.5당량 이상의 황산을 적용할 경우 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 점차 감소하였다.
실험예 4: L-호모세린 유도체로부터 제2 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토(제1 중간체 화합물 미사용)
화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다.
O-Acetyl-L-Homoserine (II) (1g, 6.2 mmol)을 별도의 용매없이 산을 천천히 첨가해 용해 시킨 반응 용액을 준비하여 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 하기 표 6 내지 10에 나타낸 반응온도까지 승온한 후, 해당 반응시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응이 완료된 용액을 감압 농축하여 농축액을 준비한 뒤, 0
Figure pat00039
로 냉각 후 이소프로판올을 첨가하여 교반하고, 감압 여과하여 흰색 고체상의 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율을 확인하였다. 각 반응조건에 따른 결과를 하기 표 7 내지 11에 나타내었다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
아세트산 반응 온도 25℃, 6hr NAHSL 16.1% /OAHS 81.9%
70℃, 6hr NAHSL 70.5% / OAHS 19.4%
90℃, 6hr NAHSL 87.9% / OAHS 0%
150℃, 6hr NAHSL 85.1% / OAHS 0%
반응 온도 90℃, 3hr NAHSL 69.3% / OAHS 20.0%
90℃, 6hr NAHSL 83.5% / OAHS 5.1%
90℃, 15hr NAHSL 87.9% / OAHS 0%
아세트산 아세트산 당량 1 당량 NAHSL 23.2% / OAHS 75.1%
1.3 당량 NAHSL 32.5% / OAHS 59.2%
13 당량 NAHSL 87.9% / OAHS 0%
18 당량 NAHSL 90.2% / OAHS 0%
상기 표 7에서 보여지는 바와 같이 아세트산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 제조하면, 아세트산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였고, 특히 아세트산의 당량이 1.3 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.반응온도가 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 70℃ 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
반응시간이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone의 수율이 증가하였고, 특히 반응시간이 6시간 이상인 경우 높은 수율로 N-acetyl-L-Homoserine lactone 이 수득되었다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
염산 염산 당량 0.5 당량, 70°C 2h HSL 12.3% / AH 81.4%
0.75 당량, 70°C 2h HSL 15.4% / AH 87.7%
1.0 당량, 70°C 2h HSL 25.9% / AH 71.4%
1.25 당량, 70°C 2h HSL 55.5% / AH 37.5%
1.5 당량, 70°C 2h HSL 73.8% / AH 20.9%
산 주요 변수 반응조건 반응결과
황산 황산 당량 0.5 당량, 70°C 2h HSL 50.1% / AH 41.4%
1.0 당량, 70°C 2h HSL 92.4% / AH 6.7%
1.5 당량, 70°C 2h HSL 98.9% / AH 0%
2.0 당량, 70°C 2h HSL 98.8% / AH 0%
상기 표 8 및 9에서 보여지는 바와 같이, 산으로서 염산 또는 황산을 적용하는 경우, 제2 중간체 화합물인 N-acetyl-L-Homoserine lactone이 수득되지 않고 L-Homoserine lactone(AH)이 생성되어 염산 또는 황산을 사용하는 것은 적합하지 않음을 확인하였다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
포름산 포름산 당량 1 당량, 90℃ NAHSL 10.3% / OAHS 85.1%
1.3 당량, 90℃ NAHSL 18.5% / OAHS 75.2%
13 당량, 90℃ NAHSL 71.2% / OAHS 7.0%
18.2 당량, 90℃ NAHSL 80.2% / OAHS 0%
상기 표 10에서 보여지는 바와 같이 포름산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 수득할 수 있고, 포름산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였다.
산 주요 변수 반응조건 반응결과
프로피온산 프로피온산 당량 1 당량, 90℃ NAHSL 21.2% / OAHS 75.1%
1.3 당량, 90℃ NAHSL 35.5% / OAHS 56.9%
13 당량, 90℃ NAHSL 80.8% / OAHS 0%
18.2 당량, 90℃ NAHSL 88.3% / OAHS 0%
상기 표 11에서 보여지는 바와 같이 프로피온산을 사용하면, 아세트산과 유사한 수준의 수율로 화학식 1로 표시되는 L-호모세린 유도체로부터 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물을 수득할 수 있었다. 프로피온산 당량이 증가함에 따라 N-acetyl-L-Homoserine lactone 의 수율이 증가하였다.
실험예 5: 제2 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제2 중간체 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine lactone을 사용하여 실시예 1(단계 1-3)의 제조방법과 동일한 방법으로 제3 중간체 화합물인 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 또는 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate를 수득하되, 다만 반응시의 에탄올 또는 메탄올의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 12 및 13에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 12 및 13에 나타내었다.
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
에탄올 에탄올 당량 1 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 42.6%
3 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 93.0%
3.7 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 98.7%
10 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 63.0%
20 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 39.1%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 12.6%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 60.8%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 97.5%
3.7 당량, 80℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OEt 98.7%
(NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone, Cl-NAHS-OEt: Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate)상기 표 12에서 보여지는 바와 같이, 에탄올을 사용하여 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제조하면, 에탄올 당량이 증가함에 따라 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 수율이 증가하였고, 특히 에탄올의 당량이 3 내지 10 당량인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 Ethyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
메탄올 메탄올 당량 1 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 63.2%
3 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 93.4%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 99.6%
20 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 33.4%
50 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 26.6%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 28.9%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 85.6%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 99.6%
(NAHSL: N-acetyl-L-Homoserine lactone, Cl-NAHS-OMe: Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate)상기 표 13에서 보여지는 바와 같이, 메탄올을 사용하여 화학식 4로 표시되는 제2 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제조하면, 메탄올 당량이 증가함에 따라 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 의 수율이 증가하였고, 특히 메탄올의 당량이 3 내지 10 당량인 경우 높은 수율로 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate 이 수득되었다.
반응온도가 증가함에 따라 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate의 수율이 증가하였고, 특히 반응온도가 40℃ 이상인 경우 높은 수율로 Methyl-2-(acetamino)-4-chlorobutanoate이 수득되었다.
실험예 6: 제1 중간체 화합물로부터 제3 중간체 화합물 준비시의 반응조건 검토
화학식 3으로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물에의 반응조건에 따른 수득 양상을 확인하였다. 제1 중간체 화합물로서 N-acetyl-L-Homoserine을 사용하여 실시예 3(단계 3-2)의 제조방법과 동일한 방법으로 제3 중간체 화합물을 수득하되, 다만 반응시의 알코올의 당량과 반응 온도는 각각 하기 표 14 내지 17에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 그 결과도 표 14 내지 17에 나타내었다.
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
메탄올 메탄올 당량 1 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 24.5%
3 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 78.4%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 88.1%
10 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 11.1%
50 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 2.6%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 15.6%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 65.6%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OMe 88.1%
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
에탄올 에탄올 당량 1 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 22.8%
3 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 78.9%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 87.5%
10 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 19.5%
50 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 1.5%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 18.6%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 61.3%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-Oet 87.5%
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
이소프로판올 이소프로판올 당량 1 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 25.8%
3 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 68.5%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 70.3%
10 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 14.7%
50 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 0%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 22.3%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 54.9%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OiPr 70.3%
알코올 주요 변수 반응조건 반응결과
부탄올 부탄올 당량 1 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 22.7%
3 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 44.5%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 58.3%
10 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 5.8%
50 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 0%
반응 온도 3.7 당량, 0℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 0%
3.7 당량, 25℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 6.4%
3.7 당량, 40℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 25.6%
3.7 당량, 60℃ SOCl2 2당량 Cl-NAHS-OBu 58.3%
상기 표 14 내지 17에서 보여지는 바와 같이, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 부탄올을 사용하여 화학식 2로 표시되는 제1 중간체 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 제3 중간체 화합물을 제조가능함을 확인할 수 있었다.

Claims (23)

  1. L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트의 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(a 단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00040

    <화학식 2>
    Figure pat00041

    상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
    R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
    X는 할로겐이며,
    상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물을 제1 염기 촉매와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 준비하는 단계(b 단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 3>
    Figure pat00042
    .
    상기 식에서 R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이다.
  3. 제2 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물과 제1 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(c 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure pat00043

    상기 식에서 R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이다.
  4. 제3 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 c 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(d 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  5. 제2 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 b 단계 이후 상기 화학식 3의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계(c-1단계)를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 화학식 1의 화합물 및 제2 산 촉매를 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계(b-1 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure pat00044

    상기 식에서 R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이다.
  7. 제6 항에 있어서, 상기 a 단계는 상기 b-1 단계 이후 상기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제 및 1종 이상의 R2-OH와 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 준비하는 단계(d-1 단계)를 포함하는 L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 R1이 아세틸, 또는 석시닐이며,
    상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  9. 제1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 발효액으로부터 준비되는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  10. 제2 항에 있어서, 상기 제1 염기 촉매는 NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KOC(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 트리(C1-C4알킬)아민, 피리딘 및 n-부틸리튬로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  11. 제2 항에 있어서, 상기 b 단계는 pH 9 내지 14에서 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  12. 제3 항에 있어서, 상기 제1 산 촉매가 CH3COOH, HCl, H2SO4, HBr 및 HI로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  13. 제11 항에 있어서, 상기 제1 산 촉매의 함량은 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여 0.1 내지 100 당량인 L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  14. 제3 항에 있어서, 상기 c 단계는 20 내지 150℃의 온도에서 0.1 내지 20 시간의 반응시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  15. 제4 항, 제5 항 및 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로겐화제가 HCl, HBr, HI, 포스겐(phosgene), SOCl2, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 트리에틸실란(Triethylsilane, (CH2CH3)3SiH)+염화팔라듐(PdCl2)+메틸 아이오다이드(CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 및 BBr3 로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  16. 제4 항, 제5 항 및 제7 항 중 어느 한 항에 있어서 상기 R2-OH는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, 부탄올, 펜탄올 헥산올, 벤질 알코올, 페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  17. 제5 항에 있어서, 상기 c-1 단계는 20 내지 120℃의 반응온도에서 0.1 내지 30 시간의 반응 시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조 방법.
  18. 제4 항에 있어서, 상기 d-1 단계는 20 내지 100℃의 반응온도에서 0.1 내지 30 시간의 반응 시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  19. 제4 항, 제5 항 및 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로겐화제의 함량은 상기 화학식 3으의 화합물 또는 상기 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량이고,
    상기 R2-OH는 상기 화학식 3으의 화합물 또는 상기 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 60 당량인, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  20. 제6 항에 있어서, 상기 제2 산 촉매는 아세트산, 포름산, 부틸산, 펜탄산 및 프로피온산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  21. 제6 항에 있어서, 상기 제2 산 촉매제2 산 촉매의 함량은 상기 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 20 당량인 것인, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  22. 제6 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 준비하는 단계는 20 내지 100℃의 온도에서 1 내지 20 시간의 반응시간 동안 수행되는, L-글루포시네이트 중간체 제조방법.
  23. L-호모세린 유도체로부터 L-글루포시네이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 준비하는 단계를 포함하는 L-글루포시네이트 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00045

    <화학식 2>
    Figure pat00046

    상기 식들에서, R1이 Ra-(C=O)- 이며, Ra는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기이며,
    R2가 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알키닐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 또는 -Si(Rb)(Rc)(Rd)이며, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며,
    X는 할로겐이며,
    상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 카르복실기(-COOH), 아미노기(-NH2), 니트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기 중에서 선택된 하나 이상이다.
KR1020190157652A 2019-01-11 2019-11-29 L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법 KR102183111B1 (ko)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190004164 2019-01-11
KR1020190004164 2019-01-11
KR20190005405 2019-01-15
KR1020190005405 2019-01-15
KR1020190005283 2019-01-15
KR20190005283 2019-01-15
KR20190005282 2019-01-15
KR1020190005282 2019-01-15
KR1020190005404 2019-01-15
KR20190005404 2019-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200087669A true KR20200087669A (ko) 2020-07-21
KR102183111B1 KR102183111B1 (ko) 2020-11-25

Family

ID=71520768

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190157672A KR102183110B1 (ko) 2019-01-11 2019-11-29 L-글루포시네이트 제조 방법
KR1020190157652A KR102183111B1 (ko) 2019-01-11 2019-11-29 L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190157672A KR102183110B1 (ko) 2019-01-11 2019-11-29 L-글루포시네이트 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20220306658A1 (ko)
EP (2) EP3909961A4 (ko)
KR (2) KR102183110B1 (ko)
CN (2) CN113316580A (ko)
AU (2) AU2019421447B2 (ko)
BR (2) BR112021013271B1 (ko)
WO (2) WO2020145514A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3909961A4 (en) * 2019-01-11 2022-10-26 CJ Cheiljedang Corporation L-GLUFOSINATE INTERMEDIATE AND PRODUCTION PROCESS FOR L-GLUFOSINATE
CN114555612A (zh) * 2020-01-13 2022-05-27 利尔化学股份有限公司 一种制备l-草铵膦中间体的方法
CN112028931B (zh) * 2020-08-26 2021-05-11 浙江工业大学 L-草铵膦粉剂的制备方法
BR112022012512A2 (pt) * 2020-10-14 2023-03-28 Lier Chemical Co Ltd Método para a preparação de l-glufosinato
AU2022250692B2 (en) 2021-04-01 2024-01-04 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for producing l-glufosinate and its phosphoesters
EP4105335A1 (en) 2021-06-16 2022-12-21 Evonik Operations GmbH Enzymatic method for the production of l-glufosinate p-alkyl esters
CA3220330A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Chandrasekhar Dayal Mudaliar A process for preparation of an intermediate of l-glufosinate
AR126485A1 (es) * 2021-07-20 2023-10-11 Lier Chemical Co Ltd Proceso para preparar glufosinato o análogos del mismo
IL303184A (en) * 2021-07-20 2023-07-01 Lier Chemical Co Ltd A method for preparing glufosinate
EP4151643A1 (en) 2021-09-16 2023-03-22 Evonik Operations GmbH Improved process for production of phosphoesters of glufosinate precursors
TW202333573A (zh) * 2021-12-13 2023-09-01 中國大陸商利爾化學股份有限公司 L-草銨膦衍生物、包含其的組合物及其製備方法和用途
WO2023174511A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for the production of l-glufosinate p-esters
WO2023222226A1 (en) 2022-05-19 2023-11-23 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for producing l-glufosinate
WO2023222227A1 (en) 2022-05-19 2023-11-23 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for producing l-glufosinate
WO2023232225A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for the diastereoselective production of l-glufosinate p-esters
WO2024061456A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for producing l-glufosinate and its phosphoesters
WO2024061455A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Evonik Operations Gmbh Enzymatic method for producing l-glufosinate and its phosphoesters
CN117820363A (zh) * 2022-09-27 2024-04-05 摩珈(上海)生物科技有限公司 利用膦试剂制备l-草铵膦的方法
CN116789695B (zh) * 2022-11-17 2024-03-29 永农生物科学有限公司 一种草铵膦的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140116010A (ko) * 2013-03-20 2014-10-01 씨제이제일제당 (주) 미생물 유래의 o-아실호모세린으로부터 바이오 유래 호모세린락톤 염산염 및 바이오 유래 유기산을 제조하는 방법
CN106083922A (zh) * 2016-08-23 2016-11-09 山东省农药科学研究院 一种精草铵膦的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW353663B (en) * 1991-04-06 1999-03-01 Hoechst Ag Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids, their derivatives and intermediates for this process
DE19736125A1 (de) 1997-08-20 1999-02-25 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Glufosinate und phosphorhaltige alpha-Aminonitrile als Zwischenprodukte
DE10107002A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur fermentativen Herstellung von O-Acetyl-L-Serin
PL208845B1 (pl) * 2006-01-31 2011-06-30 Agropharm Spolka Akcyjna Chemoenzymatyczny sposób wytwarzania (2R,3S)- i (2S,3R)-N-acylo-3-fenyloizoseryny
CN101230000A (zh) * 2007-01-25 2008-07-30 江苏中慧药物研究有限公司 2-氯-2-芳基乙酸酯类化合物的制备方法
CN101550100A (zh) * 2009-04-21 2009-10-07 无锡盛福药业有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
CN109072261B (zh) * 2016-03-02 2023-03-17 巴斯夫欧洲公司 制造l-草胺膦的方法
CN106045947A (zh) * 2016-06-23 2016-10-26 李建中 合成L‑草铵膦中间体(S)‑3‑氨基‑γ‑丁内酯盐酸盐的方法及应用
CN106518695A (zh) * 2016-11-03 2017-03-22 安徽省诚联医药科技有限公司 一种r‑氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法
CN108516991A (zh) 2018-05-28 2018-09-11 山东省农药科学研究院 一种精草铵膦的制备方法
EP3909961A4 (en) * 2019-01-11 2022-10-26 CJ Cheiljedang Corporation L-GLUFOSINATE INTERMEDIATE AND PRODUCTION PROCESS FOR L-GLUFOSINATE

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140116010A (ko) * 2013-03-20 2014-10-01 씨제이제일제당 (주) 미생물 유래의 o-아실호모세린으로부터 바이오 유래 호모세린락톤 염산염 및 바이오 유래 유기산을 제조하는 방법
CN106083922A (zh) * 2016-08-23 2016-11-09 山东省农药科学研究院 一种精草铵膦的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019421447A1 (en) 2021-07-15
AU2019421447B2 (en) 2022-12-15
EP3909962A1 (en) 2021-11-17
WO2020145514A1 (ko) 2020-07-16
WO2020145513A1 (ko) 2020-07-16
BR112021013261B1 (pt) 2024-02-20
EP3909962A4 (en) 2022-12-28
AU2019420442A1 (en) 2021-06-24
EP3909961A4 (en) 2022-10-26
EP3909961A1 (en) 2021-11-17
BR112021013261A2 (pt) 2021-09-14
KR20200087670A (ko) 2020-07-21
KR102183111B1 (ko) 2020-11-25
CN113316581A (zh) 2021-08-27
US20220306658A1 (en) 2022-09-29
AU2019420442B2 (en) 2022-06-02
CN113316580A (zh) 2021-08-27
KR102183110B1 (ko) 2020-11-25
US20220024955A1 (en) 2022-01-27
BR112021013271A2 (pt) 2021-09-14
BR112021013271B1 (pt) 2024-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102183111B1 (ko) L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법
KR102582675B1 (ko) 글루포시네이트 제조 방법
JP6272409B2 (ja) アミノ酸誘導体の新規な調製方法
KR102037494B1 (ko) 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
KR100947758B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조를 위한 중간체
US20080146819A1 (en) Process for Preparing Levetiracetam
CN111662245A (zh) 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法
RU2799336C2 (ru) Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината и L-глюфосината
RU2812725C2 (ru) Способ получения L-глюфосината
EP0493187B1 (en) Process for the stereoselective transformation of a diol to an alcohol
Kishikawa et al. Diastereoselective hydrochlorination of acrylylurea derivatives using titanium tetrachloride and alcohol. Chelation-controlled Michael addition of chloride and intramolecular proton transfer to the. alpha.-position
KR100449750B1 (ko) 라세믹 알킬 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조방법
JP5054686B2 (ja) エステルまたはアルコールの製造方法
CN1083829C (zh) 旋光活性氨基1,2－二氢化茚醇的合成
KR100525358B1 (ko) 카르복실 벤조트리아졸 알킬에스테르의 제조방법
KR100372759B1 (ko) 키랄리간드 및 이를 이용한(2ｒ,3ｒ)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법
JP2734646B2 (ja) ２，２―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法
KR20190120112A (ko) 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
JPH05255243A (ja) アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH03232873A (ja) 光学活性シス―４―ヒドロキシ―３―置換テトラヒドロフラン誘導体およびその製造方法
EP0437567A1 (en) PHENYL-GLYCIN DERIVATIVES.
KR20050000463A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
JPH0931058A (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant