BR112021013261B1 - Método para produzir l-glufosinato - Google Patents
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Abstract
método para produzir l-glufosinato. é provido um método para a preparação de l-glufosinato a partir de um composto derivado de l-homosserina, o método incluindo uma etapa (etapa a) de preparação de um composto de fórmula química 2 a partir de um composto de fórmula química 1, e uma etapa (etapa b) de preparação de um composto de fórmula química 3 a partir do composto de fórmula química 2.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método para preparar L-glufosinato.
[002] O glufosinato é amplamente usado como um herbicida de amplo espectro com penetrabilidade, e é conhecido que as propriedades do herbicida permeável glufosinato são os efeitos causados por um isômero L do glufosinato. Desse modo, vários métodos para preparar o isômero L do glufosinato foram estudados. Por exemplo, foi usado um método de preparação de um isômero L de glufosinato por separação seletiva do isômero L de uma mistura racêmica de isômero D e isômero L. Tal método tem problemas que o rendimento do isômero L é reduzido pela metade ou menos, isômeros D indesejados são produzidos como subprodutos excessivos, um agente de resolução, um dispositivo de resolução e similares são necessários para a separação do isômero L e, portanto, o processo é complicado.
[003] Portanto, existe a necessidade de desenvolver um método de preparação de um isômero L de glufosinato com alta pureza óptica de uma maneira simples e com alto rendimento.
[004] Um objetivo do presente pedido é prover um método de preparação de L-glufosinato com alta pureza óptica de uma maneira simples e com alto rendimento.
[005] Em um aspecto, é provido um método para preparar L-glufosinato a partir de um composto derivado de L-homosserina, o método compreendendo uma etapa (etapa a) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1, e uma etapa (etapa b) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 3 a partir do composto da Fórmula Química 2.
em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd independentemente um do outro são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, R5 é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de hidrogênio, halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (-CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
[006] O método para preparar L-glufosinato de acordo com uma modalidade permite a produção simples de L- glufosinato com alta pureza óptica usando um novo composto intermediário e com uma nova rota sintética.
[007] Além disso, o L-glufosinato pode ser preparado com alto rendimento por um método simples.
[008] A seguir, um método para preparar L-glufosinato de acordo com uma modalidade será descrito em mais detalhes.
[009] O conceito inventivo do presente pedido descrito abaixo pode ser modificado de várias formas e pode ter várias modalidades e, assim, modalidades específicas serão ilustradas e descritas em detalhes. No entanto, as modalidades não pretendem limitar o conceito inventivo do presente pedido, mas deve ser entendido que a invenção inclui todas as modificações, equivalentes e substituições pertencentes ao escopo técnico do conceito inventivo do presente pedido.
[0010] Conforme usado neste documento, termos como primeiro, segundo, terceiro, quarto e similares podem ser usados para descrever vários componentes, mas os componentes não devem ser limitados pelos termos. Os termos são usados apenas para discriminar um elemento constituinte de outro componente.
[0011] O termo ‘L-glufosinato’, conforme aqui usado, é um L-isômero de glufosinato. O termo ‘D-glufosinato’, conforme aqui usado, é um D-isômero de glufosinato.
[0012] O termo ‘% de excesso enantiomérico (% ee)’ significa a pureza enantiomérica de uma amostra, ou seja, a porcentagem de um enantiômero que excede o outro enantiômero na amostra. Por exemplo, o excesso enantiomérico de L-glufosinato é a porcentagem de L- glufosinato que excede o D-glufosinato no glufosinato. Por exemplo, o excesso enantiomérico de L-glufosinato é representado pela Equação 1 abaixo. <Equação 1> Excesso enantiomérico de L-glufosinato = [(Teor de L- glufosinato - Conteúdo de D-glufosinato) / (Teor de L- glufosinato + Teor de D-glufosinato)] x 100
[0013] O método para preparar intermediário de L- glufosinato de acordo com uma modalidade é um método para preparar L-glufosinato a partir de um composto derivado de L-homosserina, o método compreendendo uma etapa (etapa a) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1, e uma etapa (etapa b) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 3 a partir do composto de Fórmula Química 2.
em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd independentemente um do outro são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, R5 é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de hidrogênio, halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (-CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
[0014] Mais especificamente, a etapa a pode incluir uma etapa (etapa c) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 4 por meio da reação do composto de Fórmula Química 1 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH.em que na fórmula acima, R1 e R2 são conforme definidos acima, e X é halogênio.
[0015] Ou seja, o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 pode ser preparado pela reação do composto de Fórmula Química 1 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH. Por exemplo, a reação de abertura do anel é prosseguida pela reação do composto de lactona representado pela Fórmula Química 1 com um halogênio do agente de halogenação e, em seguida, uma reação de substituição com um grupo funcional R2 do composto R2-OH pode prosseguir para assim formar um segundo composto intermediário.
[0016] No composto de Fórmula Química 1 e o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila, e R2 pode ser metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila, naftila, -Si(CH3)(terc-butila)2, - Si(C6H5)2(terc-butila), -Si(iso-propila)3, -Si(C5H6)(CH3)2, - Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, - Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, ou -Si(terc-butila)3. Como o composto de Fórmula Química 1 e o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 têm tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0017] O composto de Fórmula Química 1 pode ser preparado, por exemplo, a partir de um líquido de fermentação contendo um precursor do composto de Fórmula Química 1. Portanto, é possível preparar eficientemente o L-glufosinato usando o composto de Fórmula Química 1 que é derivado do precursor do composto de Fórmula Química 1 produzido no processo de fermentação. O precursor do composto de Fórmula Química 1 pode ser, por exemplo, um derivado de L-homosserina. O derivado de O-acetil-L- homosserina pode ser, por exemplo, O-succinil-L-homosserina, O-succinil-L-homosserina e similares que são uma forma O- substituída de L-homosserina. Por exemplo, o derivado de L- homosserina, que é um precursor do primeiro composto intermediário, pode ser separado do líquido de fermentação e o derivado de L-homosserina separado pode ser submetido a uma reação de formação de anel para preparar o composto de Fórmula Química 1.
[0018] Além disso, usando um composto intermediário derivado de um derivado de L-homosserina O-substituída, o uso de um material adicional não é necessário para introduzir grupos de proteção para grupos amino, e L- glufosinato pode ser preparado em um processo de um só recipiente, onde todas as reações são realizadas em um reator, que é, portanto, eficiente.
[0019] Como aqui usado, o termo ‘líquido de fermentação contendo um precursor de um composto de Fórmula Química 1’ pode ser um líquido de fermentação contendo o precursor de um composto de Fórmula Química 1 que é produzido a partir de um processo de fermentação. O líquido de fermentação pode ser um líquido de fermentação obtido pela cultura de microrganismos em um meio contendo açúcar ou, alternativamente, pode ser um líquido de fermentação que é obtido por conversão enzimática de um líquido de fermentação obtido pela cultura de microrganismos. Por exemplo, o líquido de fermentação contendo um precursor de um composto de Fórmula Química 1 pode ser um líquido de fermentação em que os microrganismos são cultivados em um meio contendo açúcar para produzir diretamente um precursor de um composto de Fórmula Química 1 ou um líquido de fermentação contendo um precursor de um composto de Fórmula Química 1 que é obtido por conversão enzimática de um aminoácido produzido pela cultura de um microrganismo em um meio contendo açúcar. O tipo de microrganismos usados na preparação do líquido de fermentação contendo um precursor de um composto de Fórmula Química 1 não é particularmente limitado, e qualquer microrganismo capaz de produzir um derivado de L-homosserina por fermentação direta ou conversão enzimática no campo técnico pode ser usado. O líquido de fermentação contendo um derivado de L- homosserina pode ser, por exemplo, um líquido de fermentação obtido pela fermentação de um meio contendo a cepa produtora de O-succinil-L-homosserina CJM-BTJ/pCJ- MetA-CL (número de acesso: KCCM-10872) ou cepa produtora de O-acetil-L-homosserina CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (número de acesso: KCCM-10873) descrito no Exemplo 2 da Publicação de Patente Coreana Não Examinada n° 10-2014-0116010.
[0020] O agente de halogenação pode incluir pelo menos um selecionado do grupo que consiste em SOCl2, cloreto de oxalila, trietilsilano, (CH2CH3)3SiH)+ cloreto de paládio (PdCl2)+iodeto de metila(CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 e BBr3. O agente de halogenação pode ser particularmente trietilsilano (CH2CH3)3SiH) + cloreto de paládio (PdCl2) + iodeto de metila (CH3I) ou SOCl2, e similares.
[0021] O teor do agente de halogenação pode ser, por exemplo, 1 a 10 equivalentes, 1 a 5 equivalentes, 1 a 4 equivalentes, 1 a 3 equivalentes, 1 a 2 equivalentes, 1 a 1,5 equivalentes, 0,1 a 1,3 equivalentes ou 1 a 1,1 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
[0022] Pelo menos um composto R2-OH pode ser usado na reação para formar o primeiro composto intermediário. Quando vários compostos R2-OH são usados, os respectivos compostos R2-OH podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
[0023] O composto R2-OH pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol. Ao selecionar os materiais mencionados acima como o composto R2-OH, um primeiro composto intermediário pode ser obtido com um rendimento mais alto a partir do composto de Fórmula Química 1.
[0024] O teor do composto R2-OH pode ser, por exemplo, 1 a 60 equivalentes, 1 a 40 equivalentes, 2 a 20 equivalentes ou 3 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1. A etapa de preparação do segundo composto intermediário pode ser realizada na presença de um solvente, ou pode ser realizada em condições puras sem um solvente. O solvente pode ser um solvente orgânico.
[0025] O solvente orgânico pode ser, por exemplo, álcool, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, acetona, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila e similares, sem estar necessariamente limitado aos mesmos, e qualquer solvente usado com um agente de halogenação no campo técnico pode ser usado. O álcool é, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e similares, sem estar limitado aos mesmos.
[0026] Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, a reação de halogenação/abertura do anel é realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 100°C, 20 a 80°C, 30 a 70°C, ou 40 a 60°C. Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, a reação de abertura do anel e/ou a reação de substituição podem ser realizadas, por exemplo, por 0,1 a 30 horas, 1 a 30 horas, 5 a 30 horas, 10 a 30 horas, 15 a 25 horas, 17 a 23 horas ou 18 a 20 horas. Como a reação de halogenação e a reação de abertura do anel são realizadas dentro da faixa de temperatura e de tempo acima, o primeiro composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0027] Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, o rendimento do primeiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0028] Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, o excesso enantiomérico do primeiro composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0029] Em seguida, a etapa a pode incluir uma etapa (etapa d) de preparação do composto da Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 1 com um composto da seguinte Fórmula Química 5 após a etapa c.em que na fórmula acima, do outro, são hidrogênio, um não substituído com 1 a 6 R3 e R4 , independentemente um grupo alquila substituído ou átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono.
[0030] Em seguida, na etapa de preparação de um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, um segundo composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 4 pode ser preparado pela reação de um primeiro composto intermediário e um primeiro ácido com um composto à base de fósforo representado pela seguinte Fórmula Química 5, ou por reação de um primeiro composto intermediário com um composto à base de fósforo representado pela seguinte Fórmula Química 5 sem um primeiro ácido. Ou seja, um segundo composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 2 pode ser obtido por reação do composto de Fórmula 4 com um composto à base de fósforo.
[0031] No primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4, o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5, e o segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila, e R2 pode ser hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila, naftila, -Si(CH3)(terc-butila)2, -Si(C6H5)2(terc-butila), -Si(iso-propila)3, -Si(C5H6)(CH3)2, - Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, ou -Si(terc-butila)3, R3 e R4 pode ser cada um, independentemente, qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, e R5 pode ser R3 ou R4. Como o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4, o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química, 5 e o segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 têm tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0032] O composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5 pode ser particularmente alquilmetilfosfonita, por exemplo dietilmetilfosfonita (DMP) ou etilmetilfosfinato (EMP), ou butilmetilfosfinato (BMP).
[0033] O composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5 pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 10 equivalentes, 0,7 a 8 equivalentes, 0,9 a 7 equivalentes, ou 1 a 6 equivalentes com base em 1 equivalente do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4.
[0034] O primeiro ácido é, por exemplo, ácido de Lewis, e o ácido de Lewis pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado de KF+Al2O3, ZnCl2 LiBr, ZnBr2, BF3-Et2O (éter dietílico), COCl2, MgBr2, Bu3P, Sc(OTf)3 (OTf=trifluorometanossulfonato), Sc(NTf2)3 (trifluorometanossulfonimida de escândio(III)), TiCl3- 2AgClO4, TiCl3(OTf), Sn(OTf)2, TMSOTf (trifluorometanossulfonato de trimetilsilila), La(OTf)3, Cu(OTf)2, e TaCl5, e em particular, pode ser KF+Al2O3.
[0035] O teor do primeiro ácido pode ser, por exemplo, 0,1 a 100 partes em peso, 0,1 a 50 partes em peso, 0,1 a 40 partes em peso, 0,1 a 30 partes em peso, 0,1 a 20 partes em peso, 0,1 a 10 partes em peso, 0,1 a 5 partes em peso, ou 0,1 a 2 partes em peso com base em 100 partes em peso do composto de Fórmula Química 4. Quando o teor do quarto ácido é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do primeiro ácido é muito alto, os subprodutos podem aumentar.
[0036] Ao usar o primeiro ácido, o segundo composto intermediário pode ser obtido com um rendimento ainda melhor. Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, a reação pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 80 a 180°C, 80 a 160°C, 90 a 160°C, 90 a 150°C, 100 a 160°C, 100 a 150°C, 100 a 140°C, 110 a 160°C, 110 a 150°C, 110 a 160°C, 110 a 140°C, 120 a 160°C, 120 a 150°C, ou 120 a 140°C. Entretanto, quando um ácido é adicionado, a temperatura da reação pode ser, por exemplo, 80 a 160°C, e quando nenhum ácido é adicionado, o tempo de reação pode aumentar e a temperatura da reação pode aumentar. Por exemplo, quando um ácido não é usado, a temperatura de reação pode ser de 120 a 180°C. Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, a reação pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 20 horas, 1 a 20 horas, 1 a 18 horas, 5 a 15 horas, 6 a 14 horas, 8 a 14 horas, 10 a 14 horas ou 11 a 13 horas. Como a reação é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o segundo composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0037] Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, o rendimento do segundo composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0038] Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, o excesso enantiomérico do segundo composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0039] De acordo com uma modalidade, a etapa a pode incluir uma etapa (etapa a-1) de preparação do composto de Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 1 com um agente de halogenação, pelo menos um R2-OH, e um composto da seguinte Fórmula Química 5.em que na fórmula acima, R3 e R4 , independentemente um do outro, são hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono.
[0040] Especificamente, R1 pode ser acetila ou succinila, e R2-OH pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol. Além disso, R3 e R4 podem incluir qualquer um selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, pentila e hexila. Como o composto de Fórmula Química 1, o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química, 5 e o segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 têm tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0041] O composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5 pode ser particularmente alquilmetilfosfonita, por exemplo, dietilmetilfosfonita (DMP) ou etilmetilfosfinato (EMP), ou butilmetilfosfinato (BMP).
[0042] O composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5 pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 10 equivalentes, 0,7 a 8 equivalentes, 0,9 a 7 equivalentes, ou 1 a 6 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
[0043] O agente de halogenação pode incluir, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em HCl, HBr, HI, fosgênio, SOCl2, cloreto de oxalila, haleto de TriMetilsilila, iodeto de sódio (NaI), trietilsilano, (CH2CH3)3SiH)+ cloreto de paládio (PdCl2)+iodeto de metila (CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 e BBr3.
[0044] Na etapa de preparação de um segundo composto intermediário pela reação do composto de Fórmula Química 1 com um agente de halogenação, pelo menos um composto R2-OH e um composto à base de fósforo, o agente de halogenação pode ser particularmente halogeneto de trimetilsilila, iodeto de sódio (NaI) e similares. O teor do agente de halogenação pode ser, por exemplo, 0,1 a 10 equivalentes, 0,2 a 8 equivalentes, 0,3 a 6 equivalentes, ou 0,5 a 5 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
[0045] Pelo menos um composto R2-OH pode ser usado na reação para formar um segundo intermediário. Quando vários compostos R2-OH são usados, os respectivos compostos R2-OH podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
[0046] O composto R2-OH pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol. Ao selecionar os materiais acima como o composto R2-OH, um segundo composto intermediário pode ser obtido com um rendimento mais alto a partir do composto de Fórmula Química 1.
[0047] O teor do composto R2-OH pode ser, por exemplo, 1 a 60 equivalentes, 1 a 40 equivalentes, 1 a 40 equivalentes, 2 a 20 equivalentes ou 3 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
[0048] Quando um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 é preparado usando um composto da Fórmula Química 1, um agente de halogenação e um composto à base de fósforo da Fórmula Química 5, a reação pode ser realizada a uma temperatura de 80 a 180°C, 80 a 160°C, 90 a 160°C, 90 a 150°C, 100 a 160°C, 100 a 150°C, 100 a 140°C, 110 a 160°C, 110 a 150°C, 110 a 160°C, 110 a 140°C, 120 a 160°C, 120 a 150°C ou 120 a 140°C. A reação pode ser realizada especificamente durante 0,1 a 20 horas.
[0049] Para condições específicas de reação, refere-se à etapa de preparação de um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1 descrito acima.
[0050] Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, o rendimento do segundo composto intermediário e o excesso enantiomérico do segundo composto intermediário com a forma L são os mesmos que os descritos acima.
[0051] De acordo com uma modalidade, a etapa b de preparação de L-glufosinato de Fórmula Química 3 a partir do composto de Fórmula Química 2 pode ser realizada por hidrólise do composto de Fórmula Química 2 sob um catalisador ácido. Ou seja, o segundo composto intermediário de Fórmula Química 4 pode ser reagido com um segundo ácido (catalisador ácido) para remover grupos funcionais terminais por hidrólise, preparando assim L- glufosinato representado pela Fórmula Química 3.
[0052] O segundo ácido pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em HCl, H2SO4 e uma combinação de KF e Al2O3 (KF+Al2O3), mas o segundo ácido não é necessariamente limitado ao mesmo e pode ser usado sem limitação desde que seja usado como catalisador ácido na área técnica. O segundo ácido pode ser particularmente ácido clorídrico.
[0053] O teor do segundo ácido pode ser, por exemplo, 0,1 a 100 partes em peso, 0,1 a 50 partes em peso, 0,1 a 40 partes em peso, 0,1 a 30 partes em peso, 0,1 a 20 partes em peso, 0,1 a 10 partes em peso, 0,1 a 5 partes em peso, ou 0,1 a 2 partes em peso, com base em 100 partes em peso do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2. Quando o teor do segundo ácido é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do segundo ácido é muito alto, os subprodutos podem aumentar.
[0054] Quando o solvente é água durante o uso do segundo ácido, o pH da solução aquosa contendo água pode ser de 1 a 3. Ou seja, na etapa de preparação do quarto composto intermediário, a solução de reação pode ser uma solução aquosa ácida com um pH de 1 a 3. Como a solução de reação tem um pH nessa faixa, o quarto composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0055] Na etapa de preparação de L-glufosinato, a reação de hidrólise pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 150°C, 40 a 140°C, 60 a 130°C, 80 a 120°C ou 90 a 110°C. Na etapa de preparação de L-glufosinato, a reação de hidrólise pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 30 horas, 1 a 20 horas, 1 a 15 horas, 3 a 13 horas, 4 a 12 horas, 5 a 11 horas , 6 a 10 horas, 7 a 9 horas, 10 a 30 horas, 12 a 24 horas, 15 a 20 horas ou 15 a 18 horas. Como a reação de hidrólise é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o L-glufosinato pode ser mais facilmente preparado.
[0056] Na etapa de preparação do L-glufosinato, o rendimento do L-glufosinato pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0057] O excesso enantiomérico do L-glufosinato preparado pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais. Como o L-glufosinato tem essa pureza óptica melhorada, por exemplo, um efeito herbicida melhorado pode ser provido.
[0058] Na presente invenção, o L-glufosinato pode incluir a sua forma de sal. Especificamente, o sal de L- glufosinato pode ser, por exemplo, cloridrato de L- glufosinato, sulfato de L-glufosinato, carbonato de L- glufosinato, sal de amônio de L-glufosinato e similares, mas não estão necessariamente limitados aos mesmos, e o sal pode ser usado sem limitação, desde que seja um sal de L- glufosinato obtido pelo método de preparação de glufosinato descrito acima.
[0059] De acordo com a presente invenção, é possível simplesmente preparar L-glufosinato com alta pureza óptica em alto rendimento, passando por uma rota sintética usando o primeiro composto intermediário de Fórmula Química 1.
[0060] Além disso, o composto de Fórmula Química 1 pode ser preparado por um processo no qual um derivado de L-homosserina representado pela seguinte Fórmula Química 6 é reagido com uma primeira base para preparar um terceiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula 7, e então o terceiro composto intermediário reage com um terceiro ácido. Ou seja, antes da etapa a ou da etapa a-1, o método pode incluir adicionalmente uma etapa de preparação de um terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 7 pela reação de um derivado de L-homosserina representado pela seguinte Fórmula Química 6 com uma primeira base; e uma etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1 pela reação do terceiro composto intermediário com o terceiro ácido.
[0061] Mais especificamente, um derivado de L- homosserina representado pela seguinte Fórmula Química 6 pode ser reagido com uma primeira base para preparar um terceiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 7.
[0062] No derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6, o grupo funcional Ra(C=O) representado por R1 pode ser ligado a nitrogênio no terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 7 por uma reação de transferência de grupo funcional sob o primeiro catalisador básico. Por exemplo, no derivado de L- homosserina representado pela Fórmula Química 6, o grupo funcional representado por R1 pode ser ligado a nitrogênio no terceiro composto intermediário representado pela Fórmula 7 por uma reação de transferência de grupo funcional sob a primeira base, e assim agir como um grupo protetor de aminas. em que nas fórmulas acima, R1 é Re-(C=O)-, onde Re é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila, e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (-CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
[0063] No derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila. Como o derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6 tem tais grupos funcionais, o L- glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0064] O derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6 pode ser preparado, por exemplo, a partir de um líquido de fermentação contendo um derivado de L- homosserina. Portanto, é possível preparar de forma eficiente o L-glufosinato usando o derivado de L- homosserina representado pela Fórmula Química 6 que é produzido no processo de fermentação.
[0065] Como aqui usado, o termo ‘líquido de fermentação contendo um derivado de L-homosserina’ pode ser um líquido de fermentação contendo um derivado de L- homosserina que é produzido a partir de um processo de fermentação. No que se refere à fermentação, pode ser a mesma descrita acima.
[0066] A primeira base pode ser, por exemplo, pelo menos uma selecionada de NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KO(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN), tri(C1-C4 alquil)amina, piridina e n-butilítio.
[0067] A primeira base pode ser particularmente hidróxido de sódio. O teor da primeira base pode ser, por exemplo, 0,1 a 100 partes em peso, 0,1 a 50 partes em peso, 0,1 a 40 partes em peso, 0,1 a 30 partes em peso, 0,1 a 20 partes em peso, 0,1 a 10 partes em peso, 0,1 a 5 partes em peso, ou 0,1 a 2 partes em peso com base em 100 partes em peso do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6. Quando o teor da primeira base é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor da primeira base é muito alto, os subprodutos podem aumentar. A etapa de preparação do terceiro composto intermediário de Fórmula Química 7 pode ser realizada sob um solvente. O solvente pode ser água ou um solvente orgânico. Quando a primeira base é usada e o solvente é água, o pH da solução aquosa contendo água pode ser 9 a 14, 10 a 14 ou 12 a 14. Como a solução de reação tem um pH nessa faixa, o composto à base de L-homosserina pode ser mais facilmente preparado. Na etapa de preparação do composto à base de L-homosserina, a reação de transferência do grupo funcional pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura de 20 a 150°C. Na etapa de preparação do composto à base de L-homosserina, a reação de transferência do grupo funcional pode ser realizada, por exemplo, durante 0,1 a 20 horas. Como uma reação de transferência de grupo funcional é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o terceiro composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0068] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, o rendimento do terceiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0069] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, o excesso enantiomérico do terceiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0070] Em seguida, o terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 7 pode ser reagido com o terceiro ácido para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1.
[0071] Ou seja, o terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 7 pode ser reagido e lactonizado com um terceiro ácido para preparar um composto de lactona representado pela seguinte Fórmula Química 1. Por exemplo, o terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 7 pode formar um anel lactona pelo terceiro ácido.
[0072] O terceiro ácido pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em ácido acético,HCl, H2SO4, HBr e HI.
[0073] O teor do terceiro ácido pode ser selecionado apropriadamente dependendo do tipo de ácido usado. Por exemplo, o terceiro ácido pode ser usado em uma quantidade de 0,1 ou mais em relação ao primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4. Especificamente, no caso de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, pode ser de 0,1 a 2 equivalentes, 0,3 a 1,8 equivalentes, ou 0,5 a 1,5 equivalentes e, no caso de ácido acético, pode ser de 10 equivalentes ou mais, 20 equivalentes ou mais, 10 equivalentes a 50 equivalentes, ou 20 a 40 equivalentes. Quando o teor do terceiro ácido é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do terceiro ácido é muito grande, os subprodutos podem aumentar.
[0074] A etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1 pode ser realizada na presença de um solvente, ou pode ser realizada em condições puras sem um solvente. O solvente pode ser água ou um solvente orgânico.
[0075] Na etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1, a reação de formação de lactona pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura de 20 a 150°C. Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, a reação de formação de lactona pode ser realizada, por exemplo, durante 0,1 a 20 horas. Como a reação de formação de lactona é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o composto de Fórmula Química 1 pode ser mais facilmente preparado.
[0076] Na etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1, o rendimento do composto de Fórmula Química 1 pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0077] Na etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1, o excesso enantiomérico do primeiro composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0078] O presente pedido será descrito em mais detalhes com referência a exemplos e exemplos comparativos. No entanto, esses exemplos são apenas para fins ilustrativos e o escopo do presente pedido não está limitado aos mesmos.Exemplo 1: Preparação de L-glufosinato usando N-acetil-L- homosserina lactona(usando o segundo composto intermediário (1)) (Etapa 1-1: Preparação de Etil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato)
[0079] A uma solução na qual 4 g (28 mmol) de N-acetil-L-homosserina lactona foram dissolvidos em 60 mL de etanol, cloreto de tionila (6,6 g, 56 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C para preparar uma solução de reação. A solução de reação preparada foi agitada a 80°C durante 3 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi diluído com acetato de etila e lavado uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo contendo etil-2(acetilamino)-4- clorobutanoato.
[0080] O resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, hexano: acetato de etila = 1:1) para obter 5,12 g (rendimento: 88%) de etil-2- (acetilamino)-4-clorobutanoato como um óleo incolor.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,49 (m, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) (Etapa 1-2: Preparação de Etil-2-(acetamino)-4- (etoximetilfosfinil)butanoato)
[0081] Após etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato (2,6g, 12,6 mmol) e dietilmetilfosfonito (3,4g, 25,2 mmol, 2 equiv.) serem dissolvidos, nitrogênio foi injetado e, em seguida, agitado a 120°C por 12 horas. Após a conclusão da reação, dietilmetilfosfonito não reagido foi removido a 80°C sob pressão reduzida de 1 mmHg. O resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, acetato de etila: isopropanol = razão de volume 4:1) para obter 2,25g (rendimento: 64%) de etil-2-(acetamino)- 4(etoximetilfosfinil)butanoato como um óleo incolor.1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,99 (q, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,26 (t, 3H). 31P RMN (CDCl3, 121,47 MHz) δ 54,28.(Etapa 1-3: Preparação de cloridrato de L-glufosinato (L- fosfinotricina))
[0082] Foram dissolvidos 2g (7,17 mmol) de etil-2- (acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato (V) em 20 mL de HCl 6N e, em seguida, colocados em um tubo de vedação e agitados a 120°C por 15 horas. Após a conclusão da reação de hidrólise, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 1,49 g de sal cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento: 96%; rendimento total das etapas 1-1 a 1-3: 61%).1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4H), 1,46 (d, J = 14 Hz, 3H).Exemplo de referência 1: Preparação de N-Acetil-L-Homosserina lactone
[0083] A uma solução aquosa em que O-acetil-L- Homosserina (II) (1 g, 6,2 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente como um catalisador alcalino para preparar uma solução de reação com um pH de 9. Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e agitada a 50°C durante 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,98 g (rendimento: 98%) de N-acetil-L- homosserina (III-1) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H)
[0084] A uma solução aquosa em que O-acetil-L-Homosserina (1 g, 6,2 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, c-HCl (ácido clorídrico conc.) foi adicionado lentamente como um ácido para preparar uma solução de reação com um pH de 2. A solução de reação preparada foi agitada a 25°C por 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 60°C e depois agitada a 60°C por 3 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq.) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, e em seguida isopropanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,87 g (rendimento: 98%) de N-acetil-L-homosserina lactona como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,83 (m, 1H) Exemplo 2: Preparação de L-glufosinato usando N-succinil-L- homosserina lactona(usando o segundo composto intermediário (2) )(Etapa 2-1: Preparação de Etil-2-(succinilamino)-4- clorobutanoato)
[0085] Etil-2-(succinoamino)-4-clorobutanoato foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1 usando N- succinil-L-Homosserina lactona.
[0086] Subsequentemente, sal de cloridrato de L- glufosinato branco (rendimento total de 4 etapas (etapa 1-2 e etapa 1-3): 51%) foi obtido a partir de etil-2-(succinoamino)-4-clorobutanoato da mesma maneira que no Exemplo 1.1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4H), 1,46 (d, J = 14 Hz,3H).Exemplo de referência 2: Preparação de N-succinil-L- homosserina lactone
[0087] A uma solução aquosa em que O-Succinil-L- Homosserina (1g, 4,57 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água,NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente para preparar uma solução de reação com um pH de 9.
[0088] Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e agitada a 50°C durante 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida. Portanto, 0,98 g (rendimento: 98%) de N-succinil-L-homosserina como um sólido branco foi obtido.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 13 Hz, H), 2,31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,81 (m, 1H),1,61 (m, 1H)
[0089] A uma solução aquosa em que N-succinil-L- Homosserina (1g) foi dissolvida em 30 mL de água, c-HCl (ácido clorídrico conc.) foi adicionado lentamente como um ácido para preparar uma solução de reação com um pH de 2. A solução de reação preparada foi agitada a 25°C por 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 60°C e depois agitada a 60°C por 3 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter N-succinil-L-homosserina lactona como um sólido branco (rendimento: 98%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 13 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 Exemplo 3: Preparação de L-glufosinato usando N-acetil-L- homosserina lactona (sem usar o segundo composto intermediário (1)) (Etapa 3-1: Preparação de Etil-2-(acetamino)-4- (etoximetilfosfinil)butanoato)
[0090] Foi dissolvido 1,8 g (12,6 mmol) de N-acetil-L- homosserina lactona em 20 mL de etanol e, em seguida, dietil metilfosfonito (3,4 g, 25,2 mmol, 2 equiv.) e iodeto de trimetilsilila (5,0 g, 25,2 mmol, 2 equiv.) foram colocados em um tubo de vedação, e nitrogênio foi injetado no mesmo e, em seguida, agitado a 140°C por 14 horas.
[0091] Após a conclusão da reação, dietilmetilfosfonito não reagido foi removido a 80°C sob pressão reduzida de 1 mmHg. O resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, acetato de etila: isopropanol = razão de volume 4:1) para obter 4,42g (rendimento: 62,8%) de etil-2-(acetamino)-4- (etoximetilfosfinil)butanoato como um óleo incolor.1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,99 (q, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,26(t, 3H). 31P RMN (CDCl3, 121,47MHz) δ 54,28.(Etapa 3-2: Preparação de cloridrato de L-glufosinato (L- fosfinotricina))
[0092] Foram dissolvidos 2g (7,17 mmol) de etil-2- (acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato em 20 mL de HCl 6N e, em seguida, colocados em um tubo de vedação e agitados a 120°C por 15 horas. Após a conclusão da reação de hidrólise, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 1,49 g, (rendimento: 96%) de sal cloridrato de L-glufosinato branco.1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4H), 1,46(d, J = 14 Hz, 3H). Exemplo 4: Preparação de L-glufosinato usando N-succinil-L- homosserina lactona (sem usar o segundo composto intermediário (2) )(Etapa 4-1: Preparação de Etil-2-(succinilamino)-4- (etoxifosfinil)butanoato)
[0093] Etil-2-(succinilamino)-4- (etoxifosfinil)butanoato) foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1 usando N-succinil-L-Homosserina lactona.
[0094] Subsequentemente, etil-2-(succinilamino)-4-(etoxifosfinil)butanoato foi hidrolisado da mesma maneira que no Exemplo 1 para obter o sal cloridrato de L- glufosinato branco (rendimento: 96%).
[0095] O glufosinato foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1 da Patente US N° 6.359.162. O glufosinato preparado era uma mistura racêmica.
[0096] A fim de comparar o método de preparação de L- glufosinato que introduz um grupo protetor na homosserina lactona e os resultados da reação, o L-glufosinato foi preparado de acordo com o seguinte Esquema de Reação 1.[Esquema de Reação 1]
[0097] As condições de reação e os resultados da reação de cada etapa da reação são mostrados na Tabela 1 abaixo.[Tabela 1]
(OAHS: O-Acetilhomosserina, HSL: Homosserina lactona, NecHSL: N-etoxicarbonilhomosserina lactona, Cl-NecHSL-OEt:Etil-2-(etoxicarbonilamino)-4-clorobutanoato, P-NecHSL-OEt:Etil-2-(etoxicarbonilamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato)
[0098] Como mostrado na Tabela 1, quando ácido clorídrico é usado na preparação de um composto de lactona a partir de um derivado de L-homosserina, é obtida a homosserina lactona mostrada no Esquema de reação 1. A homosserina lactona é obtida e o grupo amina na homosserina lactona é protegido com um grupo etoxicarbonila, que é então halogenado com um agente de halogenação, ligado a um composto à base de fósforo e hidrolisado para preparar L- glufosinato. Desse modo, foi confirmado que o L-glufosinato é obtido com baixo rendimento.
[0099] O excesso enantiomérico do L-glufosinato sintetizado nos Exemplos 1 a 4 e Exemplo Comparativo 1 é medido usando HPLC quiral e os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
[00100] A análise de HPLC quiral foi realizada com referência ao método descrito em J. Chromatogr. 368, 413 (1986).
[00101] O excesso enantiomérico (% ee) foi determinado usando coluna quiral Sumichiral OA6100 (4,6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4,6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4,6 X 150 mm) ou Chiralpak zwix (4,0 X 150 mm). Como a fase móvel, foi usado um cossolvente de 0 a 30% de metanol, 0 a 70% de acetonitrila e 0 a 70% de água destilada ou solução aquosa de sulfato de cobre 2 mM, a vazão de solvente foi de 1,0 mL/min, a quantidade de injeção de amostra foi de 10 μL e o comprimento de onda de detecção de UV foi de 200 nm a 280 nm. [Tabela 2]
[00102] Como mostrado na Tabela 2, no caso do glufosinato preparado nos Exemplos 1 a 4, o excesso enantiomérico de L-glufosinato foi significativamente em comparação com o glufosinato preparado no Exemplo Comparativo 1. Portanto, é possível preparar simplesmente L-glufosinato com alta pureza pelo método de preparação incluindo o composto intermediário da presente invenção. Exemplo de referência 1: Exame das condições de pH ao preparar o composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 a partir de um derivado de L- homosserina
[00103] O padrão obtido de acordo com o pH do composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6 foi confirmado. N- acetil-L-Homosserina, que é um composto à base de L- homosserina, foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo de Referência 1 (etapa 1-4) usando um material de partida, O-Acetil-L-homosserina, como um derivado de L-homosserina, desde que o pH durante a reação tenha sido alterado para 8,2, 9,2, 10,2, 12,7 e 13,4, respectivamente, e os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo.[Tabela 3] (O-Acetil-L-Homosserina, NAHS: N-Acetil-L-Homosserina)
[00104] Como mostrado na Tabela 3, quando o composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 é preparado a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 6, o rendimento de N- acetil-L-Homosserina aumentou conforme o pH aumentou, especialmente, quando o pH era 9 ou maior, N-acetil-L- Homosserina foi obtida com alto rendimento.
[00105] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do composto de lactona representado pela Fórmula Química 1 a partir do composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 foi confirmado. Uma N- acetil-L-Homosserina lactona, que é um composto representado pela Fórmula Química 1, foi obtida da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo de Referência 1 (etapa 1-5) usando N-acetil-L-Homosserina como o composto à base de L-homosserina, desde que o equivalente do ácido durante a reação e a temperatura da reação sejam alterados como mostrado nas Tabelas 4 a 6, respectivamente, e os resultados são mostrados nas Tabelas 4 a 6 abaixo.[Tabela 4]
(NAHS: N-Acetil-L-Homosserina, NAHSL: N-acetil-L- Homosserina lactona)
[00106] Como mostrado na Tabela 4, quando o composto representado pela Fórmula Química 1 foi preparado a partir do composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 usando ácido acético, o rendimento de N- acetil-L-Homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido acético aumentou, e em particular, quando o equivalente de ácido acético era de 2,6 ou mais, a N-acetil-L-homosserina lactona foi obtida com alto rendimento.
[00107] À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento da N-acetil-L-Homosserina lactona aumentou, em particular, quando a temperatura da reação foi de 40°C ou maior, a N-acetil-L-Homosserina lactona foi obtida com alto rendimento.[Tabela 5]
[00108] Como mostrado na Tabela 5, quando o composto de Fórmula Química 1 foi preparado a partir do composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 usando ácido clorídrico, o rendimento de N-acetil-L- homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido sulfúrico aumentou para 1,0, e ao aplicar 1,5 equivalentes ou mais de ácido clorídrico, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona diminuiu gradualmente.[Tabela 6]
[00109] Como mostrado na Tabela 6, quando o composto de Fórmula Química 1 foi preparado a partir do composto à base de L-homosserina representado pela Fórmula Química 7 usando ácido sulfúrico, o rendimento de N-acetil-L- Homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido sulfúrico aumentou para 1,0, e ao aplicar 1,5 equivalentes ou mais de ácido sulfúrico, o rendimento de N- acetil-L-homosserina lactona diminuiu gradualmente.
[00110] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do composto de Fórmula Química 1 foi confirmado. O primeiro composto intermediário, etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato ou metil-2-(acetamino)- 4-clorobutanoato, foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1 (etapas 1-1) usando N-acetil-L-homosserina lactona como o composto de Fórmula Química 1, desde que o equivalente de etanol ou metanol e a temperatura da reação durante a reação tenham sido alterados como mostrado nas Tabelas 7 e 8 abaixo, respectivamente, e os resultados também são mostrados nas Tabelas 7 e 8 abaixo. [Tabela 7] (NAHSL: N-acetil-L-Homosserina lactona, Cl-NAHS-OEt:Etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato)
[00111] Como mostrado na Tabela 7, quando um primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 foi preparado a partir do composto da Fórmula Química 1 usando etanol, o rendimento de etil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato aumentou conforme o equivalente de etanol aumentou, e em particular, quando o equivalente de etanol era de 3 a 10 equivalentes, etil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento.
[00112] À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento de etil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato aumentou e, em particular, quando a temperatura da reação foi de 40°C ou maior, etil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento.[Tabela 8]
(NAHSL: N-acetil-L-Homosserina lactona, Cl-NAHS-OMe: metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato)
[00113] Como mostrado na Tabela 8, quando um primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 foi preparado a partir do composto da Fórmula Química 1 usando metanol, o rendimento de metil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato aumentou conforme o equivalente de metanol aumentou, e em particular, quando o equivalente de etanol era de 3 a 10 equivalentes, metil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento.
[00114] À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento de metil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato aumentou e, em particular, quando a temperatura da reação foi de 40°C ou maior, metil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento.
[00115] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 foi confirmado. Um segundo composto intermediário foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo 1 (etapa 1-2), exceto pelo uso de N-acetil-L-homosserina como o primeiro composto intermediário, desde que o tipo e equivalente do composto à base de fósforo e a temperatura de reação durante a reação fossem alterados como mostrado na Tabela 9, respectivamente, e os resultados também são mostrados na Tabela 9.[Tabela 9]
(DMP: Dietil metil fosfonito, EMP: Etil metil fosfonito, BMP: Butil metil fosfonito, P-NAHS-Oet: Etil-2- (acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato)
[00116] Como mostrado na Tabela 9, um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 pode ser preparado a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 usando AMP (alquil metil fosfonito), como DMP ou EMP ou BMP como um composto à base de fósforo, e quando 1 equivalente ou mais de DMP ou AMP é usado, o rendimento aumenta ainda mais. À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento aumentou ainda mais e, em particular, no caso de 120°C ou mais, etil-2-(acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato foi obtido com alto rendimento.
[00117] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do segundo composto intermediário representado pela Fórmula 2 a partir do composto de Fórmula 1 foi confirmado. Um segundo composto intermediário foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo 2 (etapa 2-1), exceto pelo uso de N-acetil-L-homosserina lactona como o composto de Fórmula 1, desde que o tipo e equivalente do agente de halogenação e a temperatura de reação durante a reação fossem alterados como mostrado nas Tabelas 10 a 12, respectivamente, e os resultados também são mostrados nas Tabelas 10 a 12.[Tabela 10]
(TMSI: iodeto de trimetilsilila, TMSBr : brometo de trimetilsilila, TMSCl: cloreto de trimetilsilila, P-NAHS- Oet: Etil-2-(acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato)
[00118] Como mostrado nas Tabelas 10 a 12, um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula Química 1 usando haleto de trimetilsilila, tal como TMSI, TMSBr ou TMSCl, ou NaI como um agente de halogenação. Quando 0,5 eq ou mais de haleto de trimetilsilila foi usado, o rendimento foi aumentado ainda mais. À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento aumentou ainda mais e, em particular, no caso de 100°C ou mais, etil-2- (acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato foi obtido com alto rendimento.
[00119] Entre os haletos de trimetilsilila, TMSI é o mais reativo, e a reatividade tende a ser ligeiramente inferior na ordem de TMSBr e TMSCl, mas etil-2-(acetamino)- 4-(etoximetilfosfinil)butanoato pode ser obtido de todos eles.
[00120] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 foi confirmado. L-glufosinato foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo 1 (etapas 1-3) usando etil-2-(acetamino)-4- (etoximetilfosfinil)butanoato como o segundo composto intermediário, desde que o ácido usado, a temperatura de reação e o tempo de reação fossem alterados conforme mostrado na Tabela 13 abaixo, respectivamente, e os resultados são mostrados na Tabela 13.ÍTabela 13]
[00121] Como mostrado na Tabela 13, o L-glufosinato pode ser preparado a partir do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 usando ácido clorídrico 6N como um ácido a 120°C, e quando o tempo de reação foi aumentado, o rendimento tendeu a aumentar ainda mais. Além disso, foi confirmado que quando a reação foi realizada por 15 horas ou mais, o rendimento aumentou ainda mais com o aumento da temperatura da reação.
Claims (17)
1. Método para preparar L-glufosinato a partir de um composto derivado de L-homosserina, o método caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa (etapa a) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1, e uma etapa (etapa b) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 3 a partir do composto de Fórmula Química 2, em que a etapa a compreende uma etapa (etapa a-1) de preparação do composto de Fórmula Química 2 pela reação do composto de Fórmula Química 1 com um agente de halogenação, pelo menos um R2-OH, e um composto da seguinte Fórmula Química 5:
em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd, independentemente um do outro, são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, R5 é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de hidrogênio, halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (-CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono, e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
2. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R1 é acetila ou succinila.
3. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R2 é qualquer um selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila e naftila.
4. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R3 e R4, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.
5. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula Química 1 é preparado a partir de um líquido de fermentação contendo o precursor do composto de Fórmula Química 1.
6. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de halogenação inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em HCl, HBr, HI, fosgênio, SOCl2, cloreto de oxalila, haleto de trimetilsilila, iodeto de sódio (NaI), trietilsilano((CH2CH3)3SiH)+cloreto de paládio (PdCl2)+iodeto de metila (CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 e BBr3.
7. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R2-OH inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol.
8. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um teor de R2-OH é de 1 a 60 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
9. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um teor do agente de halogenação é de 0,1 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
10. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa c é realizada a uma temperatura de 20 a 100°C durante um tempo de reação de 0,1 a 30 horas.
11. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula Química 5 inclui qualquer um selecionado do grupo que consiste em dietilmetilfosfinato (DMP), etilmetilfosfinato (EMP) e butilmetilfosfinato (BMP).
12. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor do composto de Fórmula Química 5 é de 0,5 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
13. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa a- 1 é realizada a uma temperatura de 80 a 180°C durante 0,1 a 20 horas.
14. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa b é realizada hidrolisando o composto de Fórmula Química 2 sob um catalisador ácido.
15. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o catalisador ácido inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em ácido acético, HCl, H2SO4 e KF-Al2O3.
16. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa b é realizada a uma temperatura de 20 a 150°C durante 0,1 a 30 horas.
17. Método para preparar L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o L- glufosinato inclui pelo menos um selecionado de cloridrato de L-glufosinato, sulfato de L-glufosinato, carbonato de L- glufosinato, sal de sódio de L-glufosinato e sal de amônio de L-glufosinato.
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| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
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