CN100420670C - 右旋s-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,涉及旋光性物质的化学合成领域。本发明所提供的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,包括以下步骤:将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸,然后将所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐后与甲基硫脲反应,得到产品。本发明简便易行,拆分过程简单,拆分产物纯化容易,拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐产品。
Description
技术领域
本发明涉及具有旋旋旋光性化合物的合成方法,特别是涉及一种右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的合成方法。
背景技术
研究发现,S-(氨烃基)-异硫脲用小鼠证明具有不同程度的辐射防护作用,如表1(摘录自刘镇固(1959)筛选工作总结,放射医学研究所科技论文摘要集(二)1958-1973,161-170页)所示,其中S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲(式II)的防护作用明显,而右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲具有更强的防护效果。
S-(氨烃基)-异硫脲的同类物质,D.G.Doherty(D.G.Doherty Federationproc.16:157,1957)和R.Shapira(J.org.chem..28:1339,1963;R.shapira)先后报道右旋及左旋-S-(2-氨基丙基)异硫脲(式I)的合成和生物实验结果,右旋体(D-I)的电离辐射防护效果要比左旋体(L-I)高两倍。
报道中,Doherty合成右旋及左旋-S-(2-氨基丁基)异硫脲(式I),是从酶解析DL-2-氨基丁酸开始,经LiAlH4还原成相应的D及L-2-氨基丁醇后,与氢溴酸反应生成溴氢酸2-氨基溴丁烷盐,再与硫脲缩合成D及L-S-(2-氨基丁基)-异硫脲(I)。该方法工艺较为复杂,其中在得到D-2-氨基丁醇时,分离纯化较为困难,需要接入已有的纯的左旋谷氨酸·左旋2-氨基丁醇盐作为晶种才能达到分离右旋体的目的。
式I 式II
表1氨烃基异硫脲对小鼠放射病的预防作用*
*照射前10-15分钟腹腔注射给药。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法。
本发明所提供的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,包括以下步骤:将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸,然后将所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐,再与甲基硫脲反应,得到产品。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,所述将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸包括如下具体步骤:
1)2-溴丙胺溴氢盐加水溶解后,加乙醚、异丙醚或石油醚,在冰冷搅拌下滴入碱溶液,反应温度保持在0-10℃,加氯化钠后继续搅拌,分离醚层;
2)在所述醚层中加入右旋酒石酸水溶液,充分摇匀,析出得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐的白色针状结晶。
上述方法中,拆分得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐还包括一纯化步骤:
3)取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐加温溶解,冷却后结晶重新析出。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐的过程为:在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚,在冰冷搅拌下滴加碱溶液,加氯化钠后继续搅拌,再在醚层中加入卤化氢-醇溶液,得右旋2-溴丙胺卤氢酸盐,所述醚为乙醚、异丙醚和石油醚中的一种。
本方法中,所述碱溶液为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾的饱和水溶液;所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,所述右旋2-溴丙胺卤氢酸盐后与甲基硫脲的反应中,溶剂为甲醇,反应温度为90-110℃,反应时间为40-60分钟,反应过程中滴加乙酸乙酯,所得结晶为右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲卤氢酸盐。
上述所有方法中,还包括将得到的右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐重结晶的纯化过程。所述重结晶采用甲醇-乙酸乙酯。
本发明简便易行,拆分过程简单,拆分产物纯化容易,拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐产品。
具体实施方式
本发明利用2-溴丙胺溴氢酸盐为原料,通过游离胺与右旋酒石酸成盐,分离出右旋-2-溴丙胺后转化为右旋-2-溴丙胺盐酸盐,后者与甲基硫脲反应可以生成右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲(D-II)盐。反应流程如下所示:
在本发明中,先用右旋酒石酸进行拆分,得到拆分产物右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐。该盐带有结晶水,利用自身结晶水的溶解便可以进行纯化,不必要引入其它物质作为晶种,纯化容易。
拆分后得到的右旋-2-溴丙胺不稳定,容易聚合,必须做成盐,通过转化成右旋-2-溴丙胺盐酸盐再与甲基硫脲反应。
本发明实施例中,用到的2-溴丙胺溴氢酸盐、右旋酒石酸、甲基硫脲以及浓碱、醚类、丙酮、乙醇、卤化氢、NaCl等均来自试剂商店,选用分析纯试剂。
实施例1、
步骤一、制备右旋-2-溴丙胺右旋酒石酸盐
取2-溴丙胺溴氢酸盐32.5g(0.15mol)以尽少量水溶解,加乙醚130ml。在冰冷搅拌下将冷的浓碱(由9.5g KOH和10ml水做成的饱和溶液)滴入,反应温度保持在5℃左右,滴毕,加NaCl 10-12g,继续搅拌数分钟分离出乙醚层(游离的2-溴丙胺很不稳定,必须在低温下迅速将它转变成盐),水层再以乙醚50ml在冰冷下搅拌提取分离,合并乙醚提取液加入右旋酒石酸的水溶液(将右旋酒石酸17g溶于25-30ml水制得),充分摇匀,即有白色针状结晶析出,该白色结晶为带结晶水的右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐。
倾去乙醚,将该含水结晶在水浴(40-60℃)中加温使结晶水溶解,冷却后结晶重新析出,滤集后依次用冷水和丙酮洗,得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐19.5g,收率45.5%;熔点mp:104-106℃;旋光度:[d]12 D+33.33°(C=3%H2O)。
步骤二、制备右旋-2-溴丙胺盐酸盐
取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐14.5g(0.05mol),水20-30ml,乙醚125ml,在冰冷搅拌下滴加浓碱(由KOH6g和7ml水做成)得到右旋-2-溴丙胺,加毕再加NaCl 3g,以后照上法搅拌提取分离,最后在乙醚提取液中加入25%氯化氢-乙醇溶液6-7ml,摇匀,析出白色结晶右旋2-溴丙胺盐酸盐。滤集后依次用无水乙醚和丙酮各洗两次,得右旋2-溴丙胺盐酸盐4-5g(收率50%以上)。熔点mp:160℃开始收缩,174℃熔解;旋光度:[d]12 D+33°(C=3%H2O)。
步骤三、制备右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲氯氢酸盐
取甲基异硫脲0.9g,右旋2-溴丙胺盐酸盐1.7g及甲醇2ml于反应瓶内,置油浴中100℃加热50分钟,稍冷后滴加乙酸乙酯,结晶用丙酮洗,得1.5g产物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲卤氢酸盐(产物熔点mp:180℃软化)。经甲醇-乙酸乙酯重结晶后,熔点mp:185℃开始软化至195℃以上熔解;旋光度:[d]12 D+10°(C=3%H2O)
对本实施例得到的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲氯氢酸盐C5H15BrClN3S进行元素分析,结果S为11.89%,总卤素43.95%;该实测结果与计算值S12.12%,总卤素43.59%对比,可以计算出本发明产品纯度达到98.3~100.7%。
实施例2、
采用与实施例1相同的方法,其中使用石油醚作为萃取剂,碱为碳酸钾,步骤一反应温度在0℃,步骤二中使用HBr-乙醇溶液,步骤三缩合反应温度为110℃,反应时间为40分钟。最终得到产物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲溴氢酸盐熔点mp:185℃开始软化至195℃以上熔解;旋光度:[d]12 D+10°(C=3%H2O)元素分析结果为S11.92%,总卤素43.85%。
实施例3、
采用与实施例1相同的方法,其中使用异丙醚作为萃取剂,碱为氢氧化钠,步骤一反应温度在10℃,步骤二中使用HCl-乙醇溶液,步骤三缩合反应温度为90℃,反应时间为60分钟。最终得到产物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲氯氢酸盐熔点mp:185℃开始软化至195℃以上熔解;旋光度:[d]12 D+10°(C=3%H2O)元素分析结果为S12.03%,总卤素43.50%。
本发明简便易行,拆分过程简单,拆分产物纯化容易,拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐产品。
Claims (10)
1. 一种右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的合成方法,包括以下步骤:将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸,然后将所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐,再与甲基硫脲反应,得到产品。
2. 根据权利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于:所述将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸包括如下具体步骤:
1)2-溴丙胺溴氢盐加水溶解后,加乙醚、异丙醚或石油醚,在冰冷搅拌下滴入碱溶液,反应温度保持在0-10℃,加氯化钠后继续搅拌,分离醚层;
2)在所述醚层中加入右旋酒石酸水溶液,充分摇匀,析出得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐的白色针状结晶。
3. 根据权利要求2所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于,拆分得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐还包括一纯化步骤:
3)取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐加温溶解,冷却后结晶重新析出。
4. 根据权利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于,所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐的过程为:在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚,在冰冷搅拌下滴加碱溶液,加氯化钠后继续搅拌,再在醚层中加入卤化氢-醇溶液,得右旋2-溴丙胺卤氢酸盐,所述醚为乙醚、异丙醚和石油醚中的一种。
5. 根据权利要求2所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于,所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐的过程为:在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚,在冰冷搅拌下滴加碱溶液,加氯化钠后继续搅拌,再在醚层中加入卤化氢-醇溶液,得右旋2-溴丙胺卤氢酸盐,所述醚为乙醚、异丙醚和石油醚中的一种。
6. 根据权利要求2至5任一所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于,所述碱溶液为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾的饱和水溶液。
7. 根据权利要求4或5所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于,所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
8. 根据权利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于:所述右旋2-溴丙胺卤氢酸盐与甲基硫脲的反应中,溶剂为甲醇,反应温度为90-110℃,反应时间为40-60分钟,反应过程中滴加乙酸乙酯,所得结晶为右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲卤氢酸盐。
9. 根据权利要求1或8所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于:还包括将得到的右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐重结晶的纯化过程。
10. 根据权利要求9所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法,其特征在于:所述重结晶采用甲醇-乙酸乙酯。
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