CN100420670C - 右旋s-（2-氨基丙基）-甲基异硫脲盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，涉及旋光性物质的化学合成领域。本发明所提供的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，包括以下步骤：将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸，然后将所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐后与甲基硫脲反应，得到产品。本发明简便易行，拆分过程简单，拆分产物纯化容易，拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐产品。
Description
技术领域
本发明涉及具有旋旋旋光性化合物的合成方法，特别是涉及一种右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的合成方法。
背景技术
研究发现，S-(氨烃基)-异硫脲用小鼠证明具有不同程度的辐射防护作用，如表1(摘录自刘镇固(1959)筛选工作总结，放射医学研究所科技论文摘要集(二)1958-1973，161-170页)所示，其中S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲(式II)的防护作用明显，而右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲具有更强的防护效果。
S-(氨烃基)-异硫脲的同类物质，D.G.Doherty(D.G.Doherty Federationproc.16：157，1957)和R.Shapira(J.org.chem..28：1339，1963；R.shapira)先后报道右旋及左旋-S-(2-氨基丙基)异硫脲(式I)的合成和生物实验结果，右旋体(D-I)的电离辐射防护效果要比左旋体(L-I)高两倍。
报道中，Doherty合成右旋及左旋-S-(2-氨基丁基)异硫脲(式I)，是从酶解析DL-2-氨基丁酸开始，经LiAlH4还原成相应的D及L-2-氨基丁醇后，与氢溴酸反应生成溴氢酸2-氨基溴丁烷盐，再与硫脲缩合成D及L-S-(2-氨基丁基)-异硫脲(I)。该方法工艺较为复杂，其中在得到D-2-氨基丁醇时，分离纯化较为困难，需要接入已有的纯的左旋谷氨酸·左旋2-氨基丁醇盐作为晶种才能达到分离右旋体的目的。
式I 式II
表1氨烃基异硫脲对小鼠放射病的预防作用*
*照射前10-15分钟腹腔注射给药。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法。
本发明所提供的合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，包括以下步骤：将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸，然后将所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐，再与甲基硫脲反应，得到产品。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，所述将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸包括如下具体步骤：
1)2-溴丙胺溴氢盐加水溶解后，加乙醚、异丙醚或石油醚，在冰冷搅拌下滴入碱溶液，反应温度保持在0-10℃，加氯化钠后继续搅拌，分离醚层；
2)在所述醚层中加入右旋酒石酸水溶液，充分摇匀，析出得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐的白色针状结晶。
上述方法中，拆分得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐还包括一纯化步骤：
3)取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐加温溶解，冷却后结晶重新析出。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐的过程为：在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚，在冰冷搅拌下滴加碱溶液，加氯化钠后继续搅拌，再在醚层中加入卤化氢-醇溶液，得右旋2-溴丙胺卤氢酸盐，所述醚为乙醚、异丙醚和石油醚中的一种。
本方法中，所述碱溶液为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾的饱和水溶液；所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
上述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，所述右旋2-溴丙胺卤氢酸盐后与甲基硫脲的反应中，溶剂为甲醇，反应温度为90-110℃，反应时间为40-60分钟，反应过程中滴加乙酸乙酯，所得结晶为右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲卤氢酸盐。
上述所有方法中，还包括将得到的右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐重结晶的纯化过程。所述重结晶采用甲醇-乙酸乙酯。
本发明简便易行，拆分过程简单，拆分产物纯化容易，拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐产品。
具体实施方式
本发明利用2-溴丙胺溴氢酸盐为原料，通过游离胺与右旋酒石酸成盐，分离出右旋-2-溴丙胺后转化为右旋-2-溴丙胺盐酸盐，后者与甲基硫脲反应可以生成右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲(D-II)盐。反应流程如下所示：
在本发明中，先用右旋酒石酸进行拆分，得到拆分产物右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐。该盐带有结晶水，利用自身结晶水的溶解便可以进行纯化，不必要引入其它物质作为晶种，纯化容易。
拆分后得到的右旋-2-溴丙胺不稳定，容易聚合，必须做成盐，通过转化成右旋-2-溴丙胺盐酸盐再与甲基硫脲反应。
本发明实施例中，用到的2-溴丙胺溴氢酸盐、右旋酒石酸、甲基硫脲以及浓碱、醚类、丙酮、乙醇、卤化氢、NaCl等均来自试剂商店，选用分析纯试剂。
实施例1、
步骤一、制备右旋-2-溴丙胺右旋酒石酸盐
取2-溴丙胺溴氢酸盐32.5g(0.15mol)以尽少量水溶解，加乙醚130ml。在冰冷搅拌下将冷的浓碱(由9.5g KOH和10ml水做成的饱和溶液)滴入，反应温度保持在5℃左右，滴毕，加NaCl 10-12g，继续搅拌数分钟分离出乙醚层(游离的2-溴丙胺很不稳定，必须在低温下迅速将它转变成盐)，水层再以乙醚50ml在冰冷下搅拌提取分离，合并乙醚提取液加入右旋酒石酸的水溶液(将右旋酒石酸17g溶于25-30ml水制得)，充分摇匀，即有白色针状结晶析出，该白色结晶为带结晶水的右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐。
倾去乙醚，将该含水结晶在水浴(40-60℃)中加温使结晶水溶解，冷却后结晶重新析出，滤集后依次用冷水和丙酮洗，得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐19.5g，收率45.5％；熔点mp：104-106℃；旋光度：[d]12 D+33.33°(C＝3％H2O)。
步骤二、制备右旋-2-溴丙胺盐酸盐
取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐14.5g(0.05mol)，水20-30ml，乙醚125ml，在冰冷搅拌下滴加浓碱(由KOH6g和7ml水做成)得到右旋-2-溴丙胺，加毕再加NaCl 3g，以后照上法搅拌提取分离，最后在乙醚提取液中加入25％氯化氢-乙醇溶液6-7ml，摇匀，析出白色结晶右旋2-溴丙胺盐酸盐。滤集后依次用无水乙醚和丙酮各洗两次，得右旋2-溴丙胺盐酸盐4-5g(收率50％以上)。熔点mp：160℃开始收缩，174℃熔解；旋光度：[d]12 D+33°(C＝3％H2O)。
步骤三、制备右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲氯氢酸盐
取甲基异硫脲0.9g，右旋2-溴丙胺盐酸盐1.7g及甲醇2ml于反应瓶内，置油浴中100℃加热50分钟，稍冷后滴加乙酸乙酯，结晶用丙酮洗，得1.5g产物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲卤氢酸盐(产物熔点mp：180℃软化)。经甲醇-乙酸乙酯重结晶后，熔点mp：185℃开始软化至195℃以上熔解；旋光度：[d]12 D+10°(C＝3％H2O)
对本实施例得到的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲氯氢酸盐C5H15BrClN3S进行元素分析，结果S为11.89％，总卤素43.95％；该实测结果与计算值S12.12％，总卤素43.59％对比，可以计算出本发明产品纯度达到98.3～100.7％。
实施例2、
采用与实施例1相同的方法，其中使用石油醚作为萃取剂，碱为碳酸钾，步骤一反应温度在0℃，步骤二中使用HBr-乙醇溶液，步骤三缩合反应温度为110℃，反应时间为40分钟。最终得到产物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲溴氢酸盐熔点mp：185℃开始软化至195℃以上熔解；旋光度：[d]12 D+10°(C＝3％H2O)元素分析结果为S11.92％，总卤素43.85％。
实施例3、
采用与实施例1相同的方法，其中使用异丙醚作为萃取剂，碱为氢氧化钠，步骤一反应温度在10℃，步骤二中使用HCl-乙醇溶液，步骤三缩合反应温度为90℃，反应时间为60分钟。最终得到产物右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲氯氢酸盐熔点mp：185℃开始软化至195℃以上熔解；旋光度：[d]12 D+10°(C＝3％H2O)元素分析结果为S12.03％，总卤素43.50％。
本发明简便易行，拆分过程简单，拆分产物纯化容易，拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋-S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐产品。
Claims (10)
1. 一种右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的合成方法，包括以下步骤：将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸，然后将所得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐，再与甲基硫脲反应，得到产品。
2. 根据权利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于：所述将2-溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2-溴丙胺右旋酒石酸包括如下具体步骤：
1)2-溴丙胺溴氢盐加水溶解后，加乙醚、异丙醚或石油醚，在冰冷搅拌下滴入碱溶液，反应温度保持在0-10℃，加氯化钠后继续搅拌，分离醚层；
2)在所述醚层中加入右旋酒石酸水溶液，充分摇匀，析出得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐的白色针状结晶。
3. 根据权利要求2所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于，拆分得到右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐还包括一纯化步骤：
3)取右旋2-溴丙胺右旋酒石酸盐加温溶解，冷却后结晶重新析出。
4. 根据权利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于，所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐的过程为：在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚，在冰冷搅拌下滴加碱溶液，加氯化钠后继续搅拌，再在醚层中加入卤化氢-醇溶液，得右旋2-溴丙胺卤氢酸盐，所述醚为乙醚、异丙醚和石油醚中的一种。
5. 根据权利要求2所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于，所述右旋2-溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2-溴丙胺卤氢酸盐的过程为：在右旋2-溴丙胺右旋酒石酸中加水和醚，在冰冷搅拌下滴加碱溶液，加氯化钠后继续搅拌，再在醚层中加入卤化氢-醇溶液，得右旋2-溴丙胺卤氢酸盐，所述醚为乙醚、异丙醚和石油醚中的一种。
6. 根据权利要求2至5任一所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾的饱和水溶液。
7. 根据权利要求4或5所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于，所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
8. 根据权利要求1所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于：所述右旋2-溴丙胺卤氢酸盐与甲基硫脲的反应中，溶剂为甲醇，反应温度为90-110℃，反应时间为40-60分钟，反应过程中滴加乙酸乙酯，所得结晶为右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲卤氢酸盐。
9. 根据权利要求1或8所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于：还包括将得到的右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐重结晶的纯化过程。
10. 根据权利要求9所述合成右旋S-(2-氨基丙基)-甲基异硫脲盐的方法，其特征在于：所述重结晶采用甲醇-乙酸乙酯。
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